Clase Gen Desarrollo I
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Gené%ca del Desarrollo Mariana Delfino Oficina 47 Mariana Delfino UCR Nadia Rosenthal, 2009 Biología del Desarrollo 4 6 -­‐3 B O S R CU -­‐2014! II Estudia procesos mediante los cuales se generan organismos y se les da su forma Eventos regulados por programa interno... ...influenciados por interacción con ambiente La biología del desarrollo moderna estudia: el control gené%co del crecimiento, la diferenciación celular, la morfogénesis y las células madre Mariana Delfino UCR Organismo Órgano Tejido Células Organelas Moléculas Átomos Fisiología celular... ¡en el contexto tridimensional apropiado! Mariana Delfino UCR El Plan Corporal “Bauplan” Aunque existan principios generales para el desarrollo, ¡existen variaciones! (y son informa%vas) Briony Marshall Los organismos modelo: -­‐ seleccionados por sus ventajas -­‐ extrapolamos para entender desarrollo humano Mariana Delfino UCR Variedad de modelos... Ciencia básica -­‐-­‐-­‐ a ciencia aplicada Mariana Delfino UCR Karl Von Baer (Rusia) padre de la embriología Leyes de Von Baer de la Embriología, 1828 1. Los caracteres generales del grupo al que pertenece un embrión aparecen durante el desarrollo antes que los específicos. 2. Las relaciones estructurales específicas se forman después de las generales. 3. El embrión no pasa por estadios pertenecientes a otras formas específicas sino que se separa de ellas. 4. El embrión de una forma animal nunca se asemeja al adulto de otra forma animal sino a su embrión. Delfino 1859: Teoría de la evolución por selección natural -­‐ DMariana arwin UCR Equivalencia gené%ca ¿Todas las celulas de un organismo contienen la misma información (DNA)? Célula diferenciada es capaz de generar un organismo 1953 1958 Sir John Gurdon John%B.%Gurdon%y%Shinya%Yamanaka% Mariana Delfino UCR Equivalencia gené%ca Ojo de salamandra: -­‐ extracción de la re.na neural promueve regeneración desde RPE. -­‐ extracción de la lente: nueva lente a par.r del iris (regeneración de Wolff) Núcleos del iris dorsal comienzan a sinte.zar muchos ribosomas, replican el ADN y hay mitosis. Las células se des-­‐diferencian descartando los melanosomas, que son ingeridos por macrófagos. Las células desdiferenciadas prolifera.vas sinte.zan productos de la lente: las proteínas del cristalino. Ejemplo de metaplasia o transdiferenciación Godwin et al. Mariana Delfino UCR Las células somá%cas %enen todas la misma información gené%ca: equivalencia gené;ca Las diferencias ocurren por expresión génica diferencial: los genes son ac%vados por proteínas reguladoras de genes o factores de transcripción ¡Los genes del desarrollo están altamente regulados para asegurar que se ac%ven en el si%o y momento apropiados! Mariana Delfino UCR Conceptos clave: Ac%vidad o habilidad regulatoria de las células Des%no prospec%vo o potencial. El des%no potencial siempre es más amplio de que su des%no celular: “cell fate” El estudio de estos conceptos está en la base de la biologia del desarrollo: Cómo la célula adquiere su des%no celular, su potencial y cómo éste se regula. Mariana Delfino UCR Inicios del s. XX: GenéJca y embriología son campos separados Reintegración en 1930’s: Salome Gluecksohn-­‐Welsch y Conrad Waddington buscan mutaciones Gluecksohn-­‐Welsch: Brachyury en ratón (desarrollo posterior y de notocorda afectado) Waddington: alas malformadas en Drosophila ...”estudio de acción de genes en desarrollo” ...Inicio de la genéJca del desarrollo paisaje epigené%co Mariana Delfino UCR La biología del desarrollo y la genéJca 1800’s: Embriología descrip%va 1900’s: se redescubren las leyes de Mendel Evidencia de los “factores mendelianos”: 1900’s : Drosophila, Thomas Hunt Morgan descubre herencia ligada a cromosomas 1930’s: gené%ca del desarrollo 1960’s: genes codifican proteínas que regulan genes 1970’s: células madre del cordón umbilical 1980’s: Genes Hox y eSCs 1997: oveja Dolly (primer mamífero clonado) 2006: reprogramación celular, iPSCs La Gené%ca se unió a la Biología Molecular Delfino Surgieron modelos de desarrollo en términos de circuitos génicos Mariana UCR ¿Cómo controlan los genes el desarrollo? Las interacciones entre células determinan el desarrollo Ningún proceso del desarrollo puede explicarse solamente como la función de un gen. Durante el desarrollo ocurren cuatro procesos: -­‐ emergen patrones (se define el plan corporal) -­‐ ocurren cambios de forma -­‐ diferenciación celular -­‐ crecimiento ¿Cómo ocurren? Mariana Delfino UCR Al mismo %empo que se establecen los ejes corporales, las células se distribuyen por capas germinales Las capas germinales: cambio de forma y diferenciación *Cresta Neural: esqueleto! Mariana Delfino UCR El comportamiento celular es la conexión entre los genes y los procesos de desarrollo Las proteínas tejido-­‐específicas son las que hacen a las células dis%ntas entre sí Los genes del desarrollo están altamente regulados.. ¿Por qué? Mariana Delfino UCR El desarrollo es progresivo R. Kelsh 2006 El des;no celular se determina en momentos dis%ntos para diferentes células Mariana Delfino UCR Mariana Delfino UCR Biología del desarrollo = redes génicas + morfogénesis morfogénesis: adquisición de la forma En “From egg to embryo” Jonathan Slack escribe: “an explana%on of shape changes during development also requires a substan%al physical and mechanical descrip%on” (Slack, 1991). Mariana Delfino UCR Biología del desarrollo = redes génicas + morfogénesis morfogénesis: adquisición de la forma M. Delfino-­‐Machín Mariana Delfino Delfino-­‐Machín, et al. 2012 UCR Procesos de desarrollo embrionario 1. Crecimiento-división celular (replicación ADN) 2. Diferenciación celular- expresión génica diferencial ! ! ! ! ! ! ! ! (regulación de la transcripción) ¿Cómo se organiza la información residente en el ADN en diferentes niveles para generar los programas de expresión génica que subyacen la generación de la diversidad celular? Niveles de complejidad creciente Mariana Delfino UCR Los genes del desarrollo con%enen regiones controladoras con módulos cis reguladores Cada módulo con%ene varios si%os de unión para factores de transcripción La combinación de factores unidos determina si el gen está ac%vo o no ca. 4-­‐8 A los factores se unen proteínas co-­‐ac;vadoras y co-­‐represoras Mariana Delfino UCR Las regiones reguladoras o “módulos” funcionan independientemente: un gen puede responder a varios módulos ¡Los genes pueden expresarse en dis%ntos momentos y lugares, en respuesta a señales varias! (posi.ve and nega.ve feedback loops) Redes de expresión incluyen bucles de retroalimentación posi%va y nega%va Mariana Delfino UCR Expresión diferencial de genes Consenso en 1960’s basado en evidencia de equivalencia genómica: las células se diferencian por expresión diferencial de genes. Los postulados de la expresión diferencial de genes son: 1) Cada núcleo con;ene el genoma completo que se establece en el huevo fer.lizado. Molecularmente, el ADN de todas las células diferenciadas es idén.co. 2) Los genes no usados en las células diferenciadas no se destruyen ni mutan, pero man.enen su potencial para ser expresados. 3) Solo una proporción pequeña del genoma es expresada en cada célula, y la porción de ARN sinte.zado en cada célula es específico para ese .po celular. Mariana Delfino UCR GenéJca del desarollo: resumen -­‐ La expresión diferencial de genes crea %pos celulares dis%ntos -­‐ Los genes suelen estar reprimidos: para ac%var un gen debe inhibirse su represor Mariana Delfino UCR -­‐ Las ARN polimerasas se unen a regiones promotoras con ayuda de los factores de transcripción. FT pueden promover o inhibir la transcripción. -­‐ Los genes expresados en %pos celulares específicos con%enen secuencias enhancer o potenciadoras que controlan la ac%vidad de éstos genes -­‐ Los enhancers actúan en combinación Mariana Delfino UCR Modularidad de los Enhancers -­‐ Secuencias enhancer son las mismas: difieren las combinaciones de FT que se unen -­‐ Un enhancer puede unirse a varios FT: es la combinación de FT que permite la ac%vación -­‐ El mismo FT puede ac%var diferentes promotores en combinación con otros FT! -­‐ Un gen puede tener varios enhancers: ac%vación en dis%ntos tejidos Mariana Delfino UCR Modularidad de los Enhancers (y acJvidad combinada de FT): Pax6 ac%vando genes de cristalina y somasto;na gracias a dis%ntos enhancers y FT Mariana Delfino UCR “Puede que la audacia sea un don, pero quizás más precioso es el coraje que viene de cul%var el hábito de reusar que sea el miedo el que dicte nuestras acciones” Aung San Suu Kyi, Nobel de la Paz 1991 Prisionera polí%ca (15 años) en Birmania Mariana Delfino UCR
