un objeto lubrico compatible con la sangre y su composicion y

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 056 999
kInt. Cl. : A61L 33/00
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
k
A61L 29/00
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 89106582.3
kFecha de presentación : 13.04.89
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 338 418
kFecha de publicación de la solicitud: 25.10.89
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Un artı́culo y una composición lúbricos, compatibles con la sangre, y método para ellos.
k
73 Titular/es: Becton Dickinson and Company
k
72 Inventor/es: Solomon, Donald D.;
k
74 Agente: Elzaburu Márquez, Fernando
30 Prioridad: 18.04.88 US 182694
One Becton Drive
Franklin Lakes New Jersey 07417-1880, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.10.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.10.94
Aviso:
k
k
Taller, Robert A. y
Williamitis, Victor A.
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
2 056 999
DESCRIPCION
Antecedentes de la invención
5
1. Campo de aplicación de la invención
Esta invención se refiere a artı́culos médicos y más particularmente se refiere a una composición lúbrica
y antitrombógena y a un método para su aplicación a un artı́culo médico.
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2. Antecedentes de la invención
Durante muchos años se han realizado extensas investigaciones para encontrar materiales que sean
biológica y quı́micamente estables en fluidos corporales. Este área de investigación ha adquirido una importancia creciente con el desarrollo de diversos objetos y artı́culos que se pueden poner en contacto con
la sangre, como órganos artificiales, injertos vasculares, sondas, cánulas, catéteres y artı́culos similares.
Los plásticos sintéticos han empezado a destacar como materiales preferidos para tales artı́culos. Sin
embargo, tales materiales tienen el inconveniente principal de ser trombógenos. Incluso plásticos como
poli(tetrafluoroetileno) y cauchos de silicona, que son más compatibles con la sangre que la mayorı́a de
los plásticos, presentan también caracterı́sticas trombógenas.
A menudo, el uso de tales artı́culos, como por ejemplo, sondas, cánulas, catéteres y similares, incluye
punción y paso del artı́culo a través de la piel. La fricción entre la piel del paciente y la superficie plástica
del artı́culo puede causar malestar sustancial al paciente. Además, los catéteres se usan a menudo junto
con un dispositivo introductor, que contiene normalmente una válvula de paso único de caucho blando,
a través del cual debe pasar el catéter. Cuando una superficie de un artı́culo debe deslizarse sobre otra
superficie, puede desarrollar fricción que puede dañar al artı́culo. En particular, se pueden dañar globos
frágiles de los catéteres por fricción durante el paso a través de la válvula del dispositivo introductor. Por
tanto, antitrombogenicidad y lubricidad son propiedades muy deseables en superficies de artı́culos que se
ponen en contacto con la sangre.
Las superficies se pueden hacer lúbricas por aplicación simple de cualquier lubricante común. Se
admite generalmente que los aceites de silicona están entre los mejores lubricantes disponibles. Se sabe
que la aplicación de un lubricante de silicona origina una reducción significativa en la resistencia superficial cuando se inserta el catéter, facilita la colocación del catéter y reduce la fuerza requerida para la
retracción del catéter.
Convencionalmente se ha contrarrestado la trombogenicidad por el uso de anticoagulantes como heparina. Se ha indicado una diversidad de procedimientos de heparinización. Por ejemplo, Solomon et al., en
la Patente de Estados Unidos número 4.521.564, describen un método para unir covalentemente heparina
a un sustrato de poliuretano. Eriksson et al., en la Patente de Estados Unidos número 4.118.485, revisten
una superficie plástica con un complejo de heparina y una sal de una alquilamina o una sal de una amina
cuaternaria y posteriormente estabilizan la heparina por reticulación con un dialdehı́do.
Williams et al., en la Patente de Estados Unidos número 4.613.517, revelan un procedimiento para
unir iónicamente heparina a una superficie polı́mera, que incluye las etapas de tratar la superficie con
un plasma, absorber un agente tensioactivo sobre la superficie tratada con el plasma, hacer reaccionar el
agente tensioactivo con heparina y reticular la heparina con glutaraldehı́do.
Se han descrito sustratos que se hacen compatibles con la sangre revistiéndolos con una capa de silicona. Durst et al., en Am. J. of Roent., Radium Ther. and Nuclear Med., 120, 904 (1974), indican
que, in vitro, hilos guı́a de acero inoxidable siliconizado, hilos guı́a revestidos de poli(tetrafluoroetileno)
y catéteres de polietileno eran hipotrombógenos comparados con sustratos no tratados, pero, in vivo, en
perros, no se observó efecto antitrombógeno excepto con sustratos revestidos de heparina.
McGary et al., en la Patente de Estados Unidos número 4.678.660, describen sumergir un sustrato de
poliuretano en una solución de un complejo de heparina y cloruro de tridodecil-metil-amonio (TDMAC)
en poliuretano para formar sobre el sustrato una capa del complejo en poliuretano. Se reivindica que el
producto patentado que tiene heparina distribuida por toda la capa de poliuretano tiene una velocidad de
lixiviación menor, comparado con heparina unida iónicamente al TDMAC sobre la superficie del sustrato
de poliuretano.
La Patente de Estados Unidos número 4.529.614, concedida a Burns, describe revestimientos de un
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anticoagulante y de una silicona copolı́mera soluble en agua aplicados a superficies plásticas. Los revestimientos hacen hidrófobas a las superficies y se disuelven en la sangre comunicando propiedades
anticoagulantes a una muestra a ser analizada.
5
Por tanto, aunque la técnica anterior ha admitido durante muchos años la deseabilidad de hacer antitrombógenas o lúbricas a superficies de sustratos, no se conoce que se hayan conseguido simultaneámente
ambos efectos. La presente invención está orientada a esta necesidad.
Sumario de la invención
10
Un aspecto de la invención es una composición que no es lixiviable en un vehı́culo acuoso tal como
la sangre, para revestir una superficie polı́mera y que comprende una mezcla de un complejo de amonio
cuaternario de heparina y 2 a 75% en peso de una silicona lubricante, teniendo el citado complejo la
fórmula
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R2 +
|
R1 – N – R4
|
R3
H−
en la que R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo
de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono y H− es un ion negativo
de heparina, siendo la citada silicona insoluble en agua y no curable, y teniendo una viscosidad de 20 a
1.000.000 mm2 ·s−1 (centistokes).
En composiciones particularmente preferidas, el complejo tiene tres grupo alquilo de cadena larga
en el nitrógeno y el lubricante es un poli(dimetilsiloxano) de 1.000 a 60.000 mm2 ·s−1 (centistokes) de
viscosidad.
Otro aspecto de la invención es un dispositivo médico destinado a ponerse en contacto con la sangre.
El dispositivo incluye un artı́culo médico, preferentemente un artı́culo médico conformado que tiene sobre su superficie un revestimiento de la composición de la invención. Artı́culos médicos preferidos son
polı́meros, más preferentemente de poliolefinas o poliuretanos. El artı́culo más preferido de la invención
es un catéter o introductor de catéter que tiene sobre su superficie un revestimiento de la composición.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para revestir la superficie del artı́culo con
la composición para que la superficie sea antitrombógena y lúbrica. En el método preferido, el artı́culo
se reviste sumergiéndolo en una solución de la composición en un disolvente.
Por tanto, la invención resuelve simultaneámente dos problemas que la técnica anterior habı́a considerado sólo individualmente. Por ejemplo, como consecuencia de la silicona lubricante, se pueden insertar
fácilmente en el cuerpo catéteres generales intravasculares revestidos con la composición de la invención y,
una vez insertados, como consecuencia de la heparina, pueden presentar hemocompatibilidad mejorada.
Si se usa como revestimiento sobre catéteres intravasculares de globo, la composición, además de las
ventajas anteriores, proporciona una inserción más fácil del segmento del globo del catéter, por lo que
disminuye la posibilidad de daño al globo durante la inserción. Además, se pueden insertar catéteres de
gran calibre y/o de lumen múltiple revestidos con la composición de la invención a través de una válvula
introductora de caucho con daño mı́nimo al globo y separación abrasiva reducida del revestimiento de
heparina.
Una ventaja particular de revestir un artı́culo médico con la composición de la invención es que la
mezcla de heparina y silicona proporciona lubricidad debido a la silicona sin comprometer la actividad
antitrombógena de la heparina. La insolubilidad de la silicona en agua haceresistente a la lixiviación por
la sangre a la composición de modo que se conserva la antitrombogenicidad durante perı́odos de hasta
siete dı́as, e incluso mayores, durante procedimientos médicos como cateterización de larga duración.
Descripción detallada de la invención
60
Aunque esta invención se cumple por realizaciones de muchas formas diferentes, aqui se describirán
en detalle realizaciones preferidas de la invención, con la interpretación de que la presente descripción ha
de ser considerada como ejemplo de los principios de la invención y no se pretende limitar la invención a
3
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las realizaciones descritas. Se debe medir el alcance de la invención por las reivindicaciones adjuntas y
sus equivalentes.
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En un aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo médico que tiene una superficie
que es antitrombógena y lúbrica. El dispositivo incluye un artı́culo médico conformado y una composición resistente a la lixiviación sobre su superficie, y, en otro aspecto de la invención, se proporciona
una composición antitrombógena y lúbrica. También en otro aspecto de la invención, se proporciona un
método para hacer antitrombógena y lúbrica a una superficie de un sustrato.
La invención se describirá desde el punto de vista de un tubo, como un catéter; sin embargo, debe
ser evidente a un experto ordinario en la técnica que el sustrato puede ser igualmente cualquiera de una
diversidad de otros artı́culos médicos conformados. Ejemplos, pero no limitativos, de artı́culos adecuados
son catéteres periféricos y centrales de todos los tipos, incluidos los tipos de gran calibre y de lumen
múltiple, introductores y válvulas de retención para los mismos, vainas, hilos guı́a y estiletes. La invención contempla también aplicar la composición a la superficie exterior o interior de un artı́culo.
El tubo lubricado y antitrombógeno de la invención se hace preferentemente de un material polı́mero,
aunque un experto en la técnica debe comprender que se pueden usar otros materiales, como vidrio, metal
o material cerámico. Polı́meros adecuados son, por ejemplo, poliolefinas, como polietileno o polipropileno, resinas de polivinilo como poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo), poli(fluoruro de vinilo) y
copolı́meros de los mismos, polı́meros fluorados como poli(tetrafluoroetileno) (PTFE), polı́mero fluorado
de etileno-propileno (FEP) y poli(trifluorocloroetileno), poliuretanos, poliamidas, elastómeros de silicona,
poliestirenos, copolı́meros de estireno-butadieno, poliésteres y copolı́meros de poliestireno-poliolefinas modificados por polisiloxano, y polı́meros entrecruzados interpenetrantes termoplásticos. Además, el tubo
puede tener sobre su superficie un revestimiento adicional, como de un hidrogel, y la composición de la
invención se puede aplicar sobre el revestimiento de hidrogel.
La composición de la invención incluye un agente antitrombógeno y un lubricante. El agente antitrombógenco forma un complejo con una sal de alquilamonio de estructura general I:
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40
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60
R2
|
R1 - + N - R4
|
R3
X−
(I)
en la que R1 se puede seleccionar del grupo consistente en un grupo alquilo de 7 a 18 átomos de carbono
y R2 , R3 y R4 se pueden seleccionar independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono y X− puede ser
un ion haluro, como cloruro o bromuro.
La sal preferida para formar un complejo con heparina es una sal de amonio cuaternario de fórmula
I en la que R1 , R2 , R3 y R4 pueden ser independientemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono y X puede ser
un ion negativo monovalente, como ion haluro. Por ejemplo, se puede usar cloruro de benzalconio, sal
cuaternaria disponible comercialmente, en la que R1 es C8 H17 , R2 es C6 H5 CH2 y R3 y R4 son metilo. En
sales cuaternarias particularmente preferidas para formar complejos con heparina, R1 , R2 y R3 pueden
ser independientemente grupos alquilo de cadena lineal de 8 a 18 átomos de carbono y R4 puede ser
un grupo alquilo inferior de 1-4 átomos de carbono. En la sal más preferida, R1 , R2 y R3 son grupos
dodecilo, R4 es metilo y X es cloruro. Esta sal cuaternaria se designa comúnmente como TDMAC. Por
tanto, el complejo más preferido tiene la fórmula I en la que X− es un anión de heparina. Tales complejos
de heparina son bien conocidos en la técnica y se describen en McGary et al. y en Erikson et al., supra.
El complejo descrito previamente y la silicona se mezclan para formar la composición de la invención.
Si el complejo tiene suficiente solubilidad en silicona, la mezcla se puede hacer disolviendo simplemente
el complejo en la silicona a la concentración deseada. Preferentemente, el complejo y la silicona se pueden mezclar disolviéndolos simplemente en un disolvente o sistema disolvente apropiados. El uso de
un disolvente es particularmente ventajoso cuando se incluye en la composición un aceite de silicona de
gran viscosidad. Ejemplos de disolventes adecuados son tolueno, éter de petróleo, cloruro de metileno o
cualquiera de los hidrocarburos fluorados designados convencionalmente como FreonR . En algunos casos,
puede ser deseable usar en el sistema disolvente un disolvente más polar, como etanol o isopropanol,
para ayudar a la disolución del complejo. La concentración del complejo en el sistema disolvente no es
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crı́tica, y puede ser ventajosamente de 0,1 a 5% en peso. Se pueden usar concentraciones mayores pero
generalmente no proporcionan ventaja alguna. La concentración preferida es 1-2%. La determinación de
un disolvente adecuado y la concentración del complejo están también dentro de la competencia de un
experto ordinario en la técnica.
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A la solución del complejo en el disolvente se añade un aceite lubricante. Se puede usar cualquier
aceite lubricante insoluble en agua, como, por ejemplo, aceite blanco refinado. Los lubricantes preferidos
son siliconas estables, no curables, de gran pureza, de grado médico, como los poli(di-alquilsilosanos) de
fórmula II:
!
R1
CH3
CH3
(II)
CH3 - Si - O — Si - O — Si - CH3
n CH3
CH3
R2
En la fórmula II, R1 y R2 pueden ser independientemente un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de
carbono o pueden formar, unidos entre sı́, un anillo de 4 a 8 átomos de carbono. El número de unidades
repetitivas, n, es suficiente para proporcionar una viscosidad de 20 a 1.000.000 mm2 ·s−1 (centistokes).
En poli(dialquilsiloxanos) de fórmula II particularmente preferidos, R1 es metilo y la viscosidad es de
1.000 a 60.000 mm2 ·s−1 (centistokes). Las siliconas más preferidas son poli(dimetilsiloxanos) que tienen
una viscosidad de 5.000 a 20.000 mm2 ·s−1 (centistokes), como por ejemplo el producto comercialmente
disponible DC-360R, que se puede conseguir de Dow Corning, Midland, MI.
La cantidad de silicona a añadir a la solución del complejo en el disolvente puede variar en un intervalo
amplio. Se ha encontrado que una composición que tiene tan poco como 2% en peso de la silicona, basado
en el complejo, produce una mejorı́a significativa de la lubricidad cuando se aplica al sustrato, como se
describirá más adelante. Por otro lado, tanto como 75% en peso de silicona puede ser inconveniente para
ciertas composiciones y sustratos. Un intervalo preferido de concentración de silicona puede ser 20-50%
en peso del complejo.
La aplicación de la composición del complejo y silicona al sustrato se puede realizar por cualquier
técnica convencional. Por ejemplo, se puede frotar o rociar sobre el sustrato la composición, preferentemente en el disolvente. El método preferido de aplicación es sumergir simplemente el sustrato en el
disolvente que contiene la composición. Si el sustrato es un tubo, como un catéter, y se desea asegurar
que la composición reviste la pared del lumen, puede ser ventajoso introducir la composición en el lumen
aplicando una presión reducida.
La inmersión del sustrato en la solución de la composición en el disolvente se puede realizar a cualquier
temperatura hasta el punto de ebullición del disolvente y se puede prolongar durante cualquier perı́odo
de tiempo conveniente. El tiempo y temperatura de contacto no son crı́ticos, pero preferentemente son
aproximadamente de 1 segundo a 1 hora y temperatura ambiente.
Después de retirar el sustrato de la solución, se puede separar el disolvente por evaporación. Si se
desea, se puede acelerar la velocidad de evaporación aplicando una presión reducida o calentando suavemente. El revestimiento de la composición aplicado sobre el sustrato puede ser de cualquier espesor
conveniente, y en la práctica, el espesor será determinado por factores tales como la viscosidad de la
silicona, la temperatura de la aplicación y la velocidad de retirar el sustrato. Para la mayorı́a de los
sustratos, la pelı́cula se aplica preferentemente tan delgada como sea práctico puesto que no se gana
ventaja significativa con pelı́culas más gruesas.
En otra realización de la invención, se puede tratar el sustrato con un plasma antes de aplicar la
composición. Esta realización de la invención es particularmente ventajosa para sustratos de energı́a
superficial muy baja, tales como los polı́meros fluorados, por ejemplo, PTFE y FEP. Las condiciones
adecuadas de tratamiento de superficies fluoradas con plasma se describen en la Solicitud pendiente de
cesión común, número de serie 081.200, presentada el 3 de Agosto de 1987.
Cuando un sustrato se reviste con la composición de la invención, la superficie del sustrato se hace
antitrombógeca y lúbrica, como se comprueba por métodos convencionales descritos en los Ejemplos.
Como aproximación parecida a la piel humana, se puede usar una membrana de caucho natural de 1,6
mm de espesor para estudios que simulen la fricción o resistencia que se desarrolla cuando un catéter,
introductor, estilete o hilo guı́a se insertan o se retiran a través de la piel de un paciente.
Se puede determinar la antitrombogenicidad de los sustratos revestidos con la composición de la invención midiendo tiempos de coagulación por los ensayos normalizados del tiempo de tromboplastina
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5
10
parcial (PTT) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) (B. A. Brown, Hematology Principles and Procedures, tercera edición, Lea and Febigr Co., 1980). Estos ensayos son procedimientos
cualitativos para determinar la eficacia del complejo TDMAC-heparina como materia prima o como revestimiento. Como medida de la actividad anticoagulante total, el APTT puede detectar la presencia de
anticoagulantes por dar tiempos de coagulación prolongados. Los sustratos no revestidos de control dan
generalmente tiempos de coagulación de entre 25 y 40 segundos. Los tubos heparinizados de la invención
dan tiempos de coagulación superiores a 1.800 segundos.
La estabilidad de los revestimientos sobre los sustratos se puede determinar realizando estudios de la
velocidad de lixiviación usando solución salina normal como lixiviante, como se describe en el Ejemplo
V.
15
La formación de trombos in vivo sobre catéteres revestidos con la composición de la invención se puede
determinar por el método de Solomon et al., J. of Biomedical Materials Research, 21,43 (1987), como se
describe en el Ejemplo VI.
20
Esta invención será descrita adicionalmente por los siguientes Ejemplos, que sólo son ilustrativos y no
se deben considerar como limitativos. En los Ejemplos, los porcentajes del complejo se dan como porcentajes en peso basados en el disolvente, y los porcentajes de silicona son porcentajes en peso basados
en el peso del complejo.
Ejemplo I
25
30
Se añadieron diversos porcentajes en peso de aceite de silicona de 12.500 mm2 ·s−1 (centistokes) a una
solución al 1,25% del complejo heparina-TDMAC (McGary et al. supra) en FreonR TF/éter de petróleo
90:10 (v/v). Se introdujeron las soluciones aplicando un ligero vacı́o en los lúmenes de catéteres de
poliuretano termoplástico (TPU) de 0,04 y 0,8 mm de diámetro interior y 23 mm de diámetro exterior.
Se separaron las soluciones y se secaron los lúmenes a 60◦C durante 24 horas. Se insertaron hilos estilete
dentro de los lúmenes de los catéteres y después se retiraron a una velocidad constante de 50 mm/min.
Se midieron las fuerzas requeridas para retirarlos usando un Instrumento Instron de Ensayo Universal.
Los resultados de este experimento están tabulados en la siguiente Tabla I.
TABLA I
Fuerzaa necesaria para retirar el hilo estilete
35
Control
Sólo silicona
Sólo silicona envejeci90 dı́as
Sólo complejo
Complejo y
silicona
al 2%
Complejo y
silicona
al 10%
Complejo y
silicona
al 30%
0,35
0,31
0,39
0,37
5,20
5,30
7,00
7,90
9,10
8,50
11,80
11,50
11,00
7,50
7,50
7,75
0,30
1,50
0,75
1,10
0,90
1,00
0,20
0,12
0,15
0,13
0,32
0,33
0,36
7,17
9,51
0,92
0,21
40
45
4,85
5,25
6,30
8,30
4,90
6,70
50
6,05b
0,31
0,34
0,36
0,32
0,39
0,35
0,28
0,36
0,13
0,34
0,32
55
(a) todos los valores están en newtons
(b) media
60
Se ve que un revestimiento sólo de silicona reduce mucho la fuerza necesaria para retirar el hilo estilete
(columna 2) y que este efecto permanece sustancialmente inalterado después de 90 dı́as (columna 3). Las
fuerzas necesarias para retirar el hilo estilete son algo mayores cuando el catéter se reviste sólo con el
6
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complejo (columna 4), y aún mayores cuando se reviste con silicona al 2% (columna 5). Sin embargo, las
columnas 6 y 7 muestran que se consigue una lubricación muy efectiva cuando se usan concentraciones
mayores de silicona, comprobándose que el complejo no interfiere la lubricación por silicona.
5
10
Ejemplo II
Se prepararon soluciones que contenı́an 12,5 g del complejo TDMAC-heparina y aceite de silicona
DC 360R de 12.500 mm2 ·s−1 de viscosidad en 1 litro de FreonR TF/éter de petróleo 90:10 (v/v). Se
revistieron secciones de 15 cm de catéteres de TPU con la composición de la invención sumergiéndolas
brevemente en la solución, retirándolas rápidamente en menos de 1 segundo y secándolas a 60◦C durante
24 horas. Se hicieron avanzar las secciones de los catéteres a una velocidad constante de 50 mm/min a
través de la válvula de retención de caucho de un introductor de catéteres y se midieron las fuerzas de
resistencia en un Instrumento Instron de Ensayo Universal. Los resultados de este experimento se indican
en la Tabla II.
15
20
25
30
35
40
45
TABLA II
Revestimiento de los cateteresa
Sólo com- Sólo si- Complejo y Complejo y Complejo y Complejo y Complejo y Complejo y
plejo de licona de
silicona
silicona
silicona
silicona
silicona
silicona
controlb controlc
al 2,98%
al 7,50%
al 14,88%
al 24,76%
al 44,64%
al 75,0%
561
600
408
484
513d
332
168
154
257
158
214
280
316
403
288
417
341
277
248
306
301
306
288
224
209
311
214
286
249
243
189
178
187
199
127
122
189
114
112
133
148
111
142
97
103
120
a) todos los valores de la fuerza de resistencia se dan en gramos
b) revestido a partir de una solución al 1,25% del complejo en 1 litro de FreonR TF-éter de petróleo
90:10
c) revestido a partir de una solución al 2% de silicona en FreonR TF
d) media
Se ve en la Tabla II que un porcentaje de aceite de silicona en la composición tan pequeño como 2,98%
reduce la fuerza de resistencia desde una media de 513 gramos a 341 gramos y que, cuando el porcentaje
de silicona sube a 75% en peso del complejo, la fuerza de resistencia se reduce a 120 gramos o el 20%
de la fuerza de resistencia en el complejo de control. Como se observó en el Ejemplo I, la presencia del
complejo no intefiere la propiedad lubricante de la silicona.
Ejemplo III
50
55
Se revistieron piezas de tubos de catéteres de TPU de 15 cm de longitud con complejo TDMACheparina y con complejo benzalconio-heparina por el procedimiento del Ejemplo II usando los disolventes
y siliconas indicados en la Tabla III. Se determinaron los coeficientes de fricción de estos tubos por un
Accesorio para el Ensayo de la Resistencia de Fricción del Instrumento Instron de Ensayo Universal. Los
resultados de este experimento están tabulados en la Tabla III.
(Ver Tabla en la página siguiente)
60
7
2 056 999
TABLA III
Fricción de los tubos
TDMAC-heparina
5
Ensayo
n◦
Control
a
1,32
1,46
1,45
1,00
1,31
1,73
1,57
1,58
1,73
1,89
1,68
1,69
Benzalconio-heparina
TDMAC-heparina; silicona (2%)
b
c
1.000d
12.500d
1,43
1,46
1,79
1,43
1,53
2,32
2,42
2,06
1,96
1,84
1,86
2,07
0,96
0,48
0,69
0,86
0,75
0,68
0,56
0,70
0,59
0,63
10
15
1
2
3
4
5
6
7
20
25
30
a) tolueno-éter de petróleo
b) FreonR TF-éter de petróleo
c) isopropanol
d) viscosidad en mm2 ·s−1 (centistokes)
Se ve en la Tabla III que un revestimiento de complejo de heparina incrementa la fricción con respecto
al valor del control, pero que un revestimiento de la composición que tiene el complejo mezclado con
silicona reduce la fricción.
Ejemplo IV
35
Se revistieron piezas de tubos de catéteres de TPU de 15 cm de longitud con el complejo TDMACheparina (30 µg/cm2 ) mezclado con silicona de 12.500 mm2 ·s−1 (centistokes) de viscosidad, sumergiéndolas en soluciones de FreonR TF y secándolas a 60◦ C durante 24 horas. Se aplicó a una membrana
de caucho natural un peso de 78 gramos y se arrastró la membrana sobre los catéteres. Se determinaron
los coeficientes de fricción con el Instrumento Instron de Ensayo Universal.
40
Se determinaron por el método APTT los tiempos de coagulación de estas secciones de catéteres
revestidas. Los resultados de este experimento se indican en la Tabla IV.
TABLA IV
45
Silicona
(%)
Coeficiente
de fricción
APTT
(s)
50
0
2
5
10
20
30
50
100
1,35
0,63
0,25
0,28
0,16
0,19
0,13
0,077
1.800
1.800
1.800
1.800
1.800
1.800
1.800
33
55
60
La Tabla IV muestra que el coeficiente de fricción disminuye cuando aumenta el porcentaje de silicona,
pero no se observa disminución en el tiempo de coagulación hasta un porcentaje de silicona de 50%, lo
8
2 056 999
cual muestra que el efecto anticoagulante de la heparina no está comprometido por la silicona.
Ejemplo V
5
Estudio de la velocidad de lixiviación
15
Se revistieron secciones de catéteres de TPU de 15 cm de longitud con el complejo TDMAC-heparina
que contenı́a heparina tritiada, con y sin aceite de silicona mezclado, sumergiéndolas en soluciones al 2,0
ó 1,25 por ciento en peso del complejo TDMAC en los disolventes indicados en las Tablas V y VI. Se
secaron las secciones a 60◦ C durante 24 horas y se determinó la cantidad de heparina sobre las superficies
de los catéteres (por recuento de centelleos y comparación con una curva patrón) y se expresó como µg
de heparina/cm2 . Las secciones revestidas se lixiviaron dinámicamente en 1 l de solución salina normal
usando una agitadora incubadora a 37◦ C y 150 rpm durante siete dı́as. Se cambió diariamente la solución
salina, y las muestras se separaron cada 24 horas y se ensayó la heparina remanente. Se determinaron
también los tiempos PTT y APTT.
20
Los resultados de este experimento se dan en las Tablas V (tiempos APTT) y VI (estudio de la
velocidad de lixiviación). Todos los tiempos PTT de todas las secciones de los catéteres fueron superiores
a 1.800 segundos. Los tiempos APTT están tabulados en la Tabla V y la heparina remanente se indica
en la Tabla VI.
10
TABLA V
Tiempos APTT (en segundos)∗
25
Complejo Complejo Complejo Complejo al 1,25%b Complejo al 1,25%b Complejo al 1,25%b
Dı́as al 2%a al 1,25%a al 1,25%b
silicona al 2%
silicona al 10%
silicona al 10%
30
0
1
1.800
1.800
1.800
1.800
2
1.800(1)
360(2)
1.800
1.800(1)
120(2)
1.800
1.800(6)
1.800(3)
50,5(3)
1.800(6)
1.800
1.800(2)
240(1)
1.800(2)
90,0(1)
1.800
1.800(5)
720,0(1)
1.800(1)
75,0(3)
35
3
6
40
7
370,0
45
1.800
1.800
1.800
51,1
1.800
980,0
1.800(2)
720,0(1)
96,7
1.800
-
1.800
160,3
1.800
560,0
1.800(1)
255,0(2)
340,3
a) en tolueno-éter de petróleo
b) en FreonR -éter de petróleo
∗) Los numeros entre paréntesis indican el número de muestras ensayadas para obtener resultados.
Los resultados no indicados son a partir de un tamaño de muestra de tres. Cuando se usó más de una
muestra, el tiempo de coagulación dado en la Tabla es el valor medio.
50
(Ver Tabla VI en la página siguiente)
55
60
9
2 056 999
TABLA VI
Estudio de la velocidad de lixiviación
Heparina remanente (µg/cm2 )
5
Complejo Complejo Complejo Complejo al 1,25%b Complejo al 1,25%b Complejo al 1,25%b
Dı́as al 2%a al 1,25%a al 1,25%a
silicona al 2%
silicona al 10%
silicona al 30%
10
15
20
25
0
1
2
3
6
7
33,64
16,25
12,98
5,50
5,63
4,45
14,46
5,09
7,20
8,29
1,77
2,85
16,68
8,07
6,22
5,09
3,77
3,05
13,54
3,09
5,92
4,58
2,67
17,31
6,26
7,34
5,85
3,72
2,69
11,55
8,72
7,10
3,52
4,33
a) en tolueno-éter de petróleo
b) en FreonR -éter de petróleo
Los resultados del Ejemplo V muestran que, incluso cuando la heparina remanente en las secciones de
los catéteres se ha reducido tanto como a 2-3 µg/cm2 por una lixiviación salina de siete dı́as, los tiempos
PTT y APTT son todavı́a superiores a 1.800 segundos.
Ejemplo VI
30
35
Se revistieron catéteres de TPU (de calibre 16) con la composición de heparina-silicona de la invención
y se estudiaron por el método in vivo de evaluación de la trombogenicidad de los catéteres de Solomon et
al. (supra). Catéteres de TPU no revestidos y catéteres de poli(cloruro de vinilo) (PVC, de calibre 16)
sirvieron como controles en este experimento. Los recuentos se representaron gráficamente en función del
tiempo y se determinaron las pendientes de las curvas.
TABLA VII
Material del catéter
Pendiente
PVC
TPU
TPU heparinizado
0,118 ± 0,077
0,077 ± 0,042
0,012 ± 0,010
40
45
La disminución significativa del número de recuentos (plaquetas depositadas) con el tiempo es
fácilmente evidente por la menor pendiente de la curva con el TPU heparinizado de la invención.
50
55
Por tanto, de acuerdo con la invención, las superficies de artı́culos médicos destinados a ponerse en
contacto con la sangre y para el movimiento que genera fricción a través de otra superficie de la piel de
un paciente pueden ser revestidas con una composición de un anticoagulante, preferentemente heparina,
y silicona. La heparina proporciona compatibilidad con la sangre y la silicona proporciona lubricidad sin
comprometer en modo alguno la actividad anticoagulante de la heparina. Como la silicona es insoluble
en agua, la composición es resistente a ser lixiviada por la sangre y permanece sobre la superficie del
dispositivo durante perı́odos de tiempo prolongados. Esto es una ventaja particular para procedimientos
médicos, tales como cateterizaciones de larga duración, y proporciona seguridad y bienestar al paciente.
60
10
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REIVINDICACIONES
5
10
15
20
1. Un procedimiento para preparar una composición que no es lixiviable por un vehı́culo acuoso, tal
como la sangre, para revestir una superficie polı́mera, que comprende mezclar un complejo de amonio
cuaternario de heparina y 2 a 75% en peso de una silicona lubricante, teniendo el citado complejo la
fórmula
R2 +
|
R1 - N - R4
|
R3
H−
en la que R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo
de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono y H− es un ion negativo
de heparina, siendo la citada silicona insoluble en agua y no curable y teniendo una viscosidad de 20 a
1.000.000 mm2 ·s−1 (centistokes).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la citada silicona es un poli(dialquilsiloxano).
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 , R2 y R3 son independientemente grupos
alquilo seleccionados del grupo que tiene de 8 a 18 átomos de carbono.
25
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la citada
mezcla se realiza disolviendo los citados complejos y silicona en un disolvente para proporcionar una
solución.
30
5. Un dispositivo médico destinado a ponerse en contacto con una corriente de sangre, que comprende
un artı́culo que tiene una superficie polı́mera revestida con una composición que no es lixiviable por un
vehı́culo acuoso tal como la sangre y que comprende una mezcla de un complejo de amonio cuaternario
de heparina y 2 a 75% en peso de una silicona lubricante, teniendo el citado complejo la fórmula
35
R2 +
|
R1 - N - R4
|
R3
H−
40
en la que R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo
de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono y H− es un ion negativo
de heparina, siendo la citada silicona insoluble en agua y no curable y teniendo una viscosidad de 20 a
1.000.000 mm2 ·s−1 (centistokes).
45
6. Un dispositivo médico destinado a ponerse en contacto con una corriente de sangre, que comprende
un artı́culo conformado que tiene una superficie polı́mera revestida con una composición que no es lixiviable por un vehı́culo acuoso tal como la sangre y que comprende una mezcla de un complejo de amonio
cuaternario de heparina y 20 a 50% en peso de un poli(dimetilsiloxano) lubricante, teniendo el citado
complejo la fórmula
50
55
60
R2 +
|
R1 - N - R4
|
R3
H−
en la que R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo
de cadena lineal de 8 a 18 átomos de carbono, R4 se selecciona del grupo consistente en un grupo
alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono y H− es un ion negativo de heparina, siendo el citado
poli(dimetilsiloxano) insoluble en agua y no curable y teniendo una viscosidad de 1.000 a 60.000 mm2 ·s−1
(centistokes).
11
2 056 999
7. Un método para hacer a una superficie polı́mera de un artı́culo médico tanto antitrombógena como
lúbrica, que comprende preparar una composición que no es lixiviable por un vehı́culo acuoso tal como
la sangre mezclando un complejo de amonio cuaternario de heparina y una silicona lubricante, teniendo
el citado complejo la fórmula
5
10
15
20
R2 +
|
R1 - N - R4
|
R3
H−
en la que R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en un grupo alquilo
de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aralquilo de 7 a 18 átomos de carbono, y H− es un ion negativo
de heparina, siendo la citada silicona insoluble en agua y no curable y teniendo una viscosidad de 20 a
1.000.000 mm2 ·s−1 (centistokes), y aplicar la citada composición a la citada superficie del citado artı́culo
médico.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la citada mezcla se realiza disolviendo el
citado complejo y la citada silicona en un disolvente para proporcionar una solución.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la citada aplicación se realiza sumergiendo
el citado artı́culo en la citada solución, retirando el citado artı́culo de la citada solución y evaporando el
citado disolvente de la superficie del citado artı́culo.
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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