Ficha, Informe y Evaluación (Doc. PDF=361 Kb)

Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
MEDICAMENTOS
INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
INFORME
Nº: 21
Principio activo: ELETRIPTÁN
Especialidades: RELPAX, RELERT®
Fecha de la última revisión: Mayo 2003
Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
•
Relpax, Relert®
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
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Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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Unidad de Farmacología Clínica
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FICHA INFORMATIVA
FICHA Nº: 21
ELETRIPTÁN (DCI); Relpax®, Relert®
Última Actualización: Abril 2003
EFICACIA
El porcentaje de pacientes que respondieron, con una reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a
leve o no dolor (variable: “respuesta analgésica a las 2 horas”), con eletriptán comparado con placebo a las dosis
de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40 mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5,
respectivamente. Y para la variable “respuesta analgésica sostenida durante 24 horas” (respuesta analgésica a
las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia del dolor a moderado o
severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o una segunda dosis de la mediación de estudio)
comparado con placebo fue 39 vs. 19; 46 vs. 18 y 53 vs. 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80 mg,
respectivamente.
En los estudios de comparación directa con otros fármacos, para la variable “respuesta analgésica a las 2 horas”,
eletriptán 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%). En otro de estos estudios,
eletriptán 40 y 80 mg fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y 67% vs. 50% y 53%,
respectivamente).
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Los eventos adversos generales que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas
torácicos (dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos, opresión en la garganta.
COSTE / EFICACIA
El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con eletriptán (40-80 mg) es de 7,98 – 15,97 euros/día.
Se ha estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4
horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 4722,
5701 y 10510 euros para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una cohorte de 100
pacientes británicos.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.
APORTACIONES PRINCIPALES
En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes
de respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable “respuesta analgésica” a las 2 horas) como en su
mantenimiento (variable “respuesta analgésica sostenida durante 24 horas”). Una vez que se publiquen ensayos
clínicos comparativos de eletriptán con otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si eletriptán
representa o no un avance terapéutico significativo y dentro de su grupo.
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética
Pauta terapéutica e indicaciones
Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT
(conocidos como triptanos) y posee alta afinidad por los
receptores 5-HT1B, 1D y 1F. La acción fundamental consiste en
un efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo afectando
a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y la arteria
basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es,
junto con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio
inervado por el trigémino la responsable de su efecto terapéutico
fundamental, la responsable de la mejoría del ataque agudo de
migraña.
Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques
de migraña con o sin aura.
Dosis inicial 40 mg. Si hay respuesta inicial pero la cefalea
reaparece en menos de 24 h siguientes, administrar otros 40 mg
dejando un intervalo entre dosis de al menos 2 h. Si no se
obtiene respuesta inicial en 2 h con la primera dosis, no se
deberá tomar una segunda dosis para el mismo ataque. En
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se recomienda
una dosis inicial de 20 mg y una dosis máxima diaria de 40 mg.
No se recomienda su uso en insuficiencia renal grave. No se
requieren ajustes de dosis insuficiencia hepática leve o
moderada. Debido a que no se ha estudiado en insuficiencia
hepática grave, no se recomienda el uso en este caso. Tampoco
se recomienda su utilización en pacientes ancianos (>65 años)
(Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc., 2002b).
Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera
gastrointestinal tras su administración oral (Pfizer Laboratories
Limited, 2002). Su biodisponibilidad absoluta vía oral es
aproximadamente de un 50%, el Tmáx de 1-1,5 horas, su
farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20
y 80 mg) (Milton y col., 2002. J.Clin Pharmacol., 42, 528-539) y la
comida rica en grasas favorece su absorción. Se une en un 85%
a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5 L/kg. El
metabolismo hepático es el responsable del 90% del
aclaramiento total de eletriptan, vía citocromo P-450 (CYP3A4)
(Drugdex drug evaluation. Eletriptán., 2002), siendo las
concentraciones plasmáticas del metabolito activo un 10-20% del
fármaco total, por lo que no parece contribuir a la acción
terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002). El
aclaramiento renal tras su administración vía oral es de
aproximadamente 3,9 L/h y se excreta un 9% de forma
inalterada. La vida media de eliminación es de 4 a 5 horas.
Los ensayos clínicos realizados muestran que los pacientes que
no responden al tratamiento de un ataque pueden aún responder
al tratamiento de un ataque posterior. Los pacientes que no
obtengan eficacia satisfactoria con 40 mg, (con buena tolerancia
y sin respuesta al tratamiento en 2 ataques de 3), podrán ser
tratados con 80 mg en ataques de migraña posteriores, sin poder
administrarse una segunda dosis de 80 mg en las siguientes 24
h. Dosis máxima: 80 mg/día (Ficha técnica: Eletriptán. Pfizer Inc.,
2002b).
Está contraindicado la administración conjunta de fármacos
derivados de ergotamina y otros agonistas 5HT1 con eletriptán en
las 24 h siguientes a su administración. Asimismo, deberán
transcurrir al menos 24 h tras la administración de un fármaco
que contenga ergotamina antes de poder administrar eletriptán.
No se recomienda el uso de eletriptán junto con eritromicina,
ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4, como mínimo en las
primeras 72 horas (Ficha técnica. FDA).
Eficacia
El porcentaje de pacientes que respondieron a la variable
“respuesta analgésica a las 2 horas” con eletriptán comparado
con placebo a las dosis de 20 mg fue 45 vs. 22,1; a la dosis de 40
mg 59,2 vs. 24,5 y con la dosis de 80 mg 62,5 vs. 24,5,
respectivamente. Y para la variable “respuesta analgésica
sostenidadurante 24 horas” comparado con placebo fue 39 vs.
19; 46 vs. 18 y 53 vs 18 para las dosis de eletriptán 20, 40 y 80
mg, respectivamente (Smith y col., 2001. Cochrane. Database.
Syst. Rev., CD003224).
Coste del tratamiento
El coste del tratamiento de un ataque agudo de migraña con
eletriptán es de (40-80 mg) 7,98 – 15,97 euros/día. Se ha
estimado que la mediana de pérdida de trabajo en pacientes
tratados con eletriptán, 40 y 80 mg, fue de 4 horas, mientras que
para el grupo placebo fue de 9 horas. Dichas pérdidas suponen
un coste asociado de 4722, 5701 y 10510 euros para los grupos
eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en una
cohorte de 100 pacientes estudiada en Inglaterra (Wells y
Steiner, 2000. Pharmacoeconomics, 18:557-566).
En los estudios de comparación directa entre eletriptán y
sumatriptán, para la variable “respuesta analgésica a las 2
horas”, eletriptán 80 mg fue significativamente superior a
sumatriptán 100 mg (77% vs. 55%) (Goadsby y col., 2000.
Neurology, 54:156-163). En otro estudio, eletriptán 40 y 80 mg
fue significativamente superior a sumatriptán 50 y 100 mg (64% y
67% vs. 50% y 53%, respectivamente) (Sandrini y col., 2002.
Neurology, 54:156-163).
Un estudio de modelización, remitido por el promotor, realizado a
partir de los datos de eficacia de un metaanálisis de ensayos
clínicos de distintos triptanes y con los costes del mercado
español, sugiere una disminución del coste total por ataque
tratado con éxito con eletriptán.
Seguridad
En general, eletriptán se tolera bien, siendo la mayoría de las
reacciones adversas leves y transitorias. La incidencia de
eventos adversos no se ve influida por factores como la edad,
sexo o raza de los pacientes. En estudios clínicos aleatorizados
en los que se utilizaron dosis de 20, 40 y 80 mg, se ha puesto de
manifiesto que la incidencia de reacciones adversas es dosis
dependiente. Las reacciones adversas más frecuentes son
astenia, náusea, mareos y somnolencia.
Lugar en la terapéutica
En base a los datos publicados hasta la fecha, eletriptán
comparado con sumatriptán logra mejores porcentajes de
respuesta, tanto en el inicio de la respuesta (variable “respuesta
analgésica” a las 2 horas) como a su mantenimiento (variable
“respuesta analgésica sostenida durante 24 horas”). Una vez que
se publiquen ensayos clínicos comparativos de eletriptán con
otros triptanos se podrá establecer con mayor precisión si
eletriptán representa o no un avance terapéutico significativo y
dentro de su grupo.
Los eventos adversos generales que aparecen con una
frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: astenia, síntomas torácicos
(dolor, opresión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y
escalofríos, opresión en la garganta (Ficha técnica: Eletriptán.
Pfizer Inc., 2002b).
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INFORME Y EVALUACIÓN
Informe Nº: 21
Fármaco: ELETRIPTÁN
Denominación química: 3-[[(R)-1-metil-2-pirrolidinil]metil]-5-[2-(fenilsulfonil)etil]indol
Composición cuantitativa: C 69.08% H 6.85% N 7.32% O 8.36% S 8.38%
Fórmula empírica: C22H26N2O2S
Peso molecular: 382,50
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Especialidades comercializadas en España que contienen ELETRIPTAN:
Clase
Código
Nombre
ESPEC.
955724
RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS
ESPEC.
960633
RELERT 20 MG 4 COMPRIMIDOS
ESPEC.
965483
RELERT 40 MG 2 COMPRIMIDOS
ESPEC.
965491
RELERT 40 MG 4 COMPRIMIDOS
ESPEC.
987214
RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS
ESPEC.
954867
RELPAX 20 MG 4 COMPRIMIDOS
ESPEC.
954875
RELPAX 40 MG 2 COMPRIMIDOS
ESPEC.
954883
RELPAX 40 MG 4 COMPRIMIDOS
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
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Indicaciones autorizadas en España:
Migraña: Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin
aura.
(Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico:
N02CC:
ANTIMIGRAÑOSOS:
AGONISTAS
SELECTIVOS
RECEPTORES 5-HT1
Coste de las especialidades de Eletriptán comercializadas en España:
Especialidad
Laboratorio
PVP (IVA incl.):
Fecha de alta
RELERT 20 MG 2 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
10,15 EUR
01/07/2001
RELERT 20 MG 4 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
19,96 EUR
01/07/2001
RELERT 40 MG 2 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
16,24 EUR
01/07/2001
RELERT 40 MG 4 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
31,93 EUR
01/07/2001
RELPAX 20 MG 2 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
10,15 EUR
01/07/2001
RELPAX 20 MG 4 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
19,96 EUR
01/07/2001
RELPAX 40 MG 2 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
16,24 EUR
01/07/2001
RELPAX 40 MG 4 COMPRIMIDOS
456: PFIZER
31,93 EUR
01/07/2001
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
5
DE
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INDICE
INDICE.........................................................................................................................................6
A) INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................8
1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico ...............................................................8
2.- Farmacocinética ..........................................................................................................11
2.1.- Absorción ..........................................................................................................................................11
2.2.- Distribución .......................................................................................................................................11
2.3.- Metabolismo y excreción...................................................................................................................12
2.4.- Eliminación .......................................................................................................................................12
2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................................................12
B) EFICACIA .............................................................................................................................13
1.- Diseño de los estudios.................................................................................................13
2.- Características de la población de estudio..................................................................18
3.- Resultados: eficacia frente a placebo..........................................................................20
Respuesta analgésica..................................................................................................................................21
Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................21
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................21
4.- Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán ............................................................24
Respuesta analgésica..................................................................................................................................24
Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................29
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................32
5.- Eficacia frente a otro fco: cafeína + ergotamina..........................................................34
Respuesta analgésica..................................................................................................................................34
Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................34
6.- Eficacia frente a otros triptanos distintos a sumatriptán..............................................34
Respuesta analgésica..................................................................................................................................34
Respuesta libre de dolor.............................................................................................................................38
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas.......................................................................................38
C) SEGURIDAD ........................................................................................................................39
1.- Descripción ..................................................................................................................39
Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad.................................................................................................39
Teratogénesis .............................................................................................................................................40
Eventos adversos .......................................................................................................................................40
Intoxicación ...............................................................................................................................................45
2.- Contraindicaciones y precauciones.............................................................................46
Contraindicaciones ....................................................................................................................................46
Precauciones ..............................................................................................................................................46
3.- Interacciones ...............................................................................................................47
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Fármacos derivados de ergotamina............................................................................................................47
Inhibidores CYP3A4..................................................................................................................................48
Inhibidores de la MAO ..............................................................................................................................48
Propranolol, verapamilo y fluconazol ........................................................................................................48
Otros agonistas 5HT1 ................................................................................................................................48
D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ........................................................................49
Adultos, oral: .............................................................................................................................................49
Dosis en situaciones especiales:.................................................................................................................49
E) FARMACOECONOMÍA........................................................................................................51
1.- Estudios de Farmacoeconomía...................................................................................51
2.- Precios comparativos ..................................................................................................51
F) CONCLUSIONES .................................................................................................................52
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.........................................................................................52
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A) Introducción
1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico
La migraña es una alteración neurovascular incapacitante, crónica, que se
caracteriza por crisis agudas de cefaleas, y en el que una serie de eventos neurales
conllevan una dilatación de los vasos, que como consecuencia, provocan dolor y
una activación nerviosa. Estos cambios están desencadenados por la liberación de
serotonina (5-HT) (Goadsby y col., 2002).
Existen tres tipos principales de receptores de 5-HT: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3
(se han identificado hasta 7 clases distintas). A su vez los receptores 5-HT1 se
subdividen en los subtipos A, B, C, D y E.
•
Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en el SNC,
neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los efectos neuronales
son inhibitorios.
•
Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, músculo liso y
plaquetas. Los efectos neuronales y sobre el músculo liso son
excitatorios.
•
Los receptores 5-HT3 se encuentran en el sistema periférico,
especialmente en las neuronas aferentes nociceptivas, y en las
neuronas entéricas. Los efectos son excitatorios.
Eletriptán es un agonista selectivo de los receptores 5HT (conocidos como
triptanos), posee alta afinidad por los receptores 5-HT1B, 1D y 1F, modesta sobre
los receptores 5-HT1A, 1E, 2B y T7, y nula afinidad sobre los receptores 5-HT2A,
2C, 3, 4, 5A y 6. Eletriptán no posee afinidad ni actividad farmacológica sobre los
receptores alfa1, alfa2 o beta adrenérgicos; dopaminérgicos D1 o D2; muscarínicos
u opioides (Pfizer Inc., 2002a).
La acción fundamental consiste en un efecto vasoconstrictor del territorio
arterial carotídeo afectando a la arteria cerebral media, el árbol arterial meníngeo y
la arteria basilar. Esta acción sobre el tono vascular craneal parece que es, junto
con una acción antiinflamatoria perivascular del territorio inervado por el trigémino la
responsable de su efecto terapéutico fundamental: la mejoría del ataque agudo de
migraña. La acción vasoconstrictora craneal depende fundamentalmente de la
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activación de receptores 5-HT1B, en tanto que en la inhibición de la inflamación
perivascular participan los receptores 5-HT1D y 5-HT1F (Gawel y Grujich, 2001).
Eletriptán es químicamente similar al zolmitriptán y al rizatriptán. El perfil
farmacológico in vitro del eletriptán, como otros triptanos, muestra alta afinidad por
los receptores recombinantes humanos 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Parece ser que
el eletriptán posee cinco veces más afinidad por el receptor 5-HT1D que el
sumatriptán (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002). Los estudios in vitro han demostrado
que tanto eletriptán como sumatriptán son igual de efectivos en la respuesta
contráctil que ejercen sobre la arteria media meníngea humanas aisladas y sobre la
venas safenas. Sin embargo, eletriptán es menos potente que sumatriptán en la
evocación de las respuestas contráctiles en la arteria coronaria aislada de humanos
(Gawel y Grujich, 2001).
En general los triptanos son efectivos en el tratamiento agudo de las crisis de
migraña, disminuyendo el dolor, las náuseas y los vómitos. Comparados con los
alcaloides derivados de la ergotamina, el efecto farmacológico de los triptanos
parece estar limitado a los receptores de la familia 5HT1. Los triptanos son mucho
más selectivos que los alcaloides derivados de la ergotamina ya que interaccionan
potencialmente con los receptores 5HT1D y 5HT1B y tienen una afinidad baja o nula
con otros subtipos de receptores 5HT. Las dosis efectivas clínicas de triptanos y
alcaloides ergóticos no se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores
5HTA y 5HT1E, pero se correlacionan bien con sus afinidades con los receptores
5HT1B y 5HT1D. Los datos que se tienen actualmente son consistentes con la
hipótesis de que los 5HT1B y/o 5HT1D son los receptores que parecen estar
relacionados con el mecanismo de acción de los fármacos antimigrañosos
(Goadsby y col., 2002; Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001).
Existen dos hipótesis que han sido propuestas para explicar la eficacia de los
agonistas de los receptores 5HT1B/1D en el tratamiento de la migraña. Una
hipótesis sugiere que el estímulo de estos receptores causa vasoconstricción de los
vasos intracraneales incluidas las anastomosis arteriovenosas. De acuerdo con los
modelos fisiopatológicos de la migraña, durante una crisis aguda, aproximadamente
el 80% de la sangre arterial carotídea se desvía a través de anastomosis carotídeas
arterio-venosas, localizadas principalmente en la piel craneal, y disminuyendo
transitoriamente la perfusión cerebral total, produciendo isquemia e hipoxia cerebral.
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Basado en este modelo, un antimigrañoso efectivo cerraría estas anastomosis y
restablecería
el
flujo
sanguíneo
al
cerebro.
De
hecho,
ergotamina,
dihidroergotamina y sumatriptán comparten la habilidad de producir este efecto
vascular (Sanders-Bush E. y Mayer S.E., 2001).
Una hipótesis alternativa está relacionada con la observación de que tanto los
receptores 5HT1B como los 5HT1D sirven como autorreceptores presinápticos,
modulando la liberación de neurotransmisores en las terminaciones neuronales. Los
agonistas 5HT1 bloquearían la liberación de neuropéptidos proinflamatorios a nivel
de
las
terminaciones
nerviosas
en
el
espacio
perivascular.
Ergotamina,
dihidroergotamina y sumatriptán se han mostrado capaces de bloquear el desarrollo
de extravasación neurogénica del plasma en la duramadre tras la despolarización
de los axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la estimulación del
nervio trigémino. La habilidad de los agonistas 5HT1 de inhibir la liberación de los
neurotransmisores endógenos en el espacio perivascular podría estar relacionado
con su eficacia en el tratamiento del ataque agudo de migraña (Sanders-Bush E. y
Mayer S.E., 2001).
Eletriptán se caracteriza por una alta afinidad por los receptores 5HT1B y
5HT1D, y ha demostrado una rápida asociación y una lenta disociación del receptor
5HT1D in vitro. Igualmente, ha demostrado mayor selectividad por los vasos
craneales que por los cardíacos en modelos animales y en tejido humano aislado
(Stark y col., 2002).
Eletriptán también posee una alta afinidad por el receptor 5HT1F que puede
contribuir a su actividad antimigrañosa. Estudios en animales con eletriptán han
demostrado una gran selectividad por la carótida, en contraposición con el
sumatriptán que poseía selectividad por los lechos vasculares coronarios y
femorales. Además el eletriptán ha demostrado inhibir la inflamación neurogénica en
la duramadre de animales. Tanto la habilidad de producir vasocontracción de los
vasos sanguíneos intracraneales y su acción inhibidora de la inflamación
neurogénica puede contribuir a su acción antimigrañosa en humanos (Pfizer
Laboratories Limited, 2002).
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2.- Farmacocinética
2.1.- Absorción
Eletriptán se absorbe rápidamente a través de la barrera gastrointestinal tras
su administración oral (Pfizer Laboratories Limited, 2002). Su biodisponibilidad
absoluta vía oral es aproximadamente de un 50% (Milton y col., 2002). Ésta
representa la biodisponibilidad en sujetos sanos y en paciente con migraña durante
periodos libre de migraña. La biodisponibilidad es mayor que la del sumatriptán vía
oral y similar a la del rizatriptán y zolmitriptán, y menor que la del naratriptán (Pfizer
Inc., 2002b). El Tmáx se encuentra entre 1 y 1,5 horas tras su administración oral y
ha demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis utilizadas (20 y
80 mg) (Milton y col., 2002).
La absorción del eletriptán se reduce ligeramente, tanto en la cantidad como
en la velocidad de absorción (AUC un 30%, Tmáx se incrementa a 2,8 horas)
durante los periodos de ataque agudo de migraña, al igual que ocurre con otros
agonistas de los receptores 5HT1, comparado con los periodos libre de migraña.
Esta diferencia se ha atribuido a fenómenos de estasis gástrico (Drugdex (R)
Editorial Staff, 2002).
La comida favorece la absorción de eletriptán. Tras la administración de una
comida rica en grasa, tanto el AUC como la Cmáx se incrementaron en un 20-30%
(Pfizer Laboratories Limited, 2002).
Tras la administración de dosis repetidas (20 mg TID) durante 5-7 días, la
farmacocinética del eletriptán se mantiene lineal y su acumulación es predecible. En
administración múltiple de dosis altas (40 mg TID y 80 mg BID), la acumulación del
fármaco durante 7 días fue un 40% superior a lo que cabría esperar (Pfizer
Laboratories Limited, 2002).
2.2.- Distribución
Eletriptán se une un 85% a proteínas y posee un volumen de distribución de 2-2,5
L/kg, tras la administración del fármaco vía i.v. en pacientes migrañosos durante el
periodo libre de migraña (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).
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2.3.- Metabolismo y excreción
El metabolismo hepático es el responsable del 90% del aclaramiento total de
eletriptán. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está mediado por el
citocromo P-450 a través del CYP3A4 (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).
Se han identificado dos metabolitos importantes en la circulación sistémica. El
metabolito formado por N-desoxidación que no ha mostrado actividad en modelos
animales. Sin embargo, el metabolito formado por N-desmetilación sí ha mostrado
ser activo en modelos animales. Las concentraciones plasmáticas de este
metabolito activo representan solo un 10-20% del fármaco total, por lo que no
parece contribuir a la acción terapéutica del eletriptán (Pfizer Laboratories Limited,
2002).
2.4.- Eliminación
El aclaramiento total de eletriptán tras una administración i.v. es de 36 L/h
(6,5 ml/min/kg), en sujetos sanos y en pacientes con migraña durante períodos sin
dolor. El aclaramiento renal tras su administración vía oral es de aproximadamente
3,9 L/h, se excreta un 9% de forma inalterada. El aclaramiento no renal representa
un 90% del aclaramiento total, indicando que el eletriptán se elimina principalmente
por metabolismo (Pfizer Laboratories Limited, 2002)(Milton y col., 2002). La vida
media de eliminación es de 4 a 5 horas, independientemente de la vía utilizada (oral
ó i.v.) (Drugdex (R) Editorial Staff, 2002).
2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
Sexo
Un metaanálisis realizado de los estudios farmacocinéticos con eletriptán
demostró que el sexo no tiene ninguna influencia en las concentraciones
plasmáticas de eletriptán (Pfizer Laboratories Limited, 2002).
Insuficiencia hepática
Una insuficiencia hepática grado A/B Child-Pugh provoca un incremento del 34% en
la vida media y AUC y un pequeño incremento en Cmáx (18%). No se dispone de
datos que indiquen que estos cambios son clínicamente relevantes. (Pfizer Inc.,
2002a; Pfizer Laboratories Limited, 2002).
Insuficiencia renal
12
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La insuficiencia renal leve (Clcr 61-89 ml/min), moderada (Clcr 31-60 ml/min) o
grave (Clcr <30 ml/min) no provoca alteración significativa alguna de Cmáx, AUC,
vida media o unión a proteínas plasmáticas. En pacientes con insuficiencia renal,
eletriptán incrementa la presión sanguínea en un mayor grado que en sujetos sanos
(Pfizer Laboratories Limited, 2002).
Población geriátrica
La farmacocinética de eletriptán no se modifica en función de la edad. Existe una
pequeña reducción en el aclaramiento (16%) asociado con una disminución
estadísticamente significativa de la vida media (de 4,4 a 5,7 horas) entre pacientes
ancianos (65-93 años) y sujetos adultos jóvenes (18-45 años) (Pfizer Laboratories
Limited, 2002).
Población adolescente
La farmacocinética de eletriptán en pacientes adolescentes jóvenes (40-80 mg) es
similar a la vista en sujetos sanos adultos (Pfizer Laboratories Limited, 2002).
Población pediátrica
El aclaramiento de eletripán no se modifica en niños (7-11 años) comparados con
adolescentes. Si bien el volumen de distribución es menor en niños, con el
consiguiente incremento en los niveles plasmáticos (Pfizer Laboratories Limited,
2002).
B) Eficacia
1.- Diseño de los estudios
En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos de eletriptán incluidos en esta
revisión, y sus principales características se han recogido en la tabla 2.
La intensidad del dolor se ha clasificado por los investigadores utilizando una
escala de cuatro puntos: 0 = no dolor, 1 = dolor leve, 2 = dolor moderado y 3 = dolor
severo. Las definiciones de las variables utilizadas son comunes a todos los
estudios analizados y se detallan a continuación:
Respuesta analgésica a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas):
reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a leve o no dolor.
13
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Respuesta libre de dolor a un tiempo determinado (0,5, 1, 2 ó 4 horas):
reducción del dolor de cabeza de moderado o severo a no dolor.
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas: respuesta analgésica a
las 2 horas mantenida durante las 24 horas siguientes al tratamiento (sin recurrencia
del dolor a moderado o severo) y sin la necesidad de utilizar mediación de rescate o
una segunda dosis de la mediación de estudio.
Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión
Nombre de
Referencia
Estudio
A
(Diener y col., 2002)
B
C
D
E
F
Comparación
Eletriptán vs.
ergotamina +
cafeína vs.
placebo
(Goadsby y col., 2000)
Eletriptán vs.
sumatriptán vs.
placebo
(Sandrini y col., 2002)
Eletriptán vs.
sumatriptán vs.
placebo
Información no publicada, Eletriptán vs.
citada por (Smith y col., sumatriptán vs.
2001)
placebo
(Stark y col., 2002)
Eletriptán vs.
placebo
Información no publicada, Eletriptán vs.
citada por (Smith y col., placebo
2001)
14
Tipo de estudio
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Ensayo clínico
aleatorizado doble ciego
controlado con placebo
Tipo de
publicación
Artículo
Artículo
Artículo
Metaanálisis
Artículo
Metaanálisis
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Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios
Estudio
Pacientes
A (Diener y col., Migraña con o sin
2002)
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-65 años
B (Goadsby y col., Migraña con o sin
2000)
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-71 años
Grupos de
tratamiento
(nº pacientes)
Eletriptán:
80 mg (214)
40 mg (210)
Ergotamina 2 mg +
cafeína 200 mg (203)
Placebo (106)
Eletriptán:
80 mg (118)
40 mg (117)
20 mg (129)
Sumatriptán 100 mg
(115)
Placebo (142)
Procedimiento del estudio
Variables estudiadas
Estudio de un único ataque de migraña (de
intensidad moderada como mínimo). Seguimiento
para evaluación: 7-14 días post-tratamiento.
Período de lavado: 48 h para triptanos o
ergotamina y 6 h para analgésicos o antieméticos.
Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o
experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h
post-tratamiento, se puede administrar una
segunda dosis del estudio. Se puede utilizar
medicación de rescate (distinta de der. ergóticos o
sumatriptán) transcurridas 2 h tras administración
de la 2ª dosis.
Estudio de un único ataque de migraña (de
intensidad moderada como mínimo). Seguimiento
para evaluación: 7 días post-tratamiento.
Periodo de lavado: mismas características que el
estudio A.
Medicación de rescate: según las necesidades
analgésicos o antieméticos 2h tras administración
de la medicación de estudio. No se pueden utilizar
sumatriptán o der. ergóticos hasta 24h postadministración. Si no responde a las 2h o
experimenta recurrencia entre las 2 y las 24h posttratamiento, se puede administrar una segunda
dosis del estudio.
1aria: respuesta analgésica a las 2h.
2aria: respuesta analgésica tras 1h;
respuesta libre de dolor; presencia de:
náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia;
daño funcional; tiempo en recaer;
utilización de medicación de rescate;
tasa de respuesta sostenida de dolor;
tasa de respuesta sostenida libre de
dolor y aceptación del tratamiento.
15
1aria: respuesta analgésica a las 2 h.
2aria: respuesta analgésica a 0,5, 1 y
4h; respuesta libre de dolor; presencia
de: náusea, vómitos, fotofobia y
fonofobia; daño funcional; impresión
global a las 24 h (Global Impression of
Efficacy); recurrencia; tiempo en
recaer; tiempo en utilización de
medicación de rescate y aceptación
del tratamiento.
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Estudio
Pacientes
C (Sandrini y col., Migraña con o sin
2002)
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-76 años
D (Smith y col., Migraña con o sin
2001)
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-65 años
E (Stark y col., Migraña con o sin
2002)
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-68 años
Grupos de
tratamiento
(nº pacientes)
Eletriptán:
80 mg (164)
40 mg (175)
Sumatriptán:
100 mg (170)
50 mg (181)
Placebo (84)
Eletriptán:
80 mg (138)
40 mg (124)
Sumatriptán:
50 mg (113)
25 mg (99)
Placebo (42)
Eletriptán:
80 mg (462)
40 mg (453)
Placebo (238)
Procedimiento del estudio
Estudio de tres ataques consecutivos de migraña
(de intensidad moderada como mínimo).
Seguimiento para evaluación: 7 días posttratamiento.
Periodo de lavado: mismas características que el
estudio A.
Medicación de rescate: mismas características que
el estudio A.
Variables estudiadas
1aria: respuesta analgésica tras 1h del
1er ataque.
2aria: medida a las 0,5, 1, 2, 4 y 24 de
severidad del dolor; respuesta libre de
dolor; respuesta funcional; presencia
de fotofobia, fonofobia o náuseas;
consistencia de la respuesta;
administración de 2ª dosis de
mediación; utilización de mediación de
rescate y aceptación del tratamiento.
1aria: respuesta analgésica tras 1 y
Estudio de hasta tres ataques consecutivos de
migraña (de intensidad moderada como mínimo). 2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio
sostenido durante 24h.
Periodo de lavado: mismas características que el
estudio A.
2arias: respuesta analgésica a las
Medicación de rescate: si no responde a las 2 h o 0,5h; respuesta libre de dolor a las 0,5
experimenta recurrencia entre las 2 y las 24 h
y 1h; presencia de fotofobia, fonofobia
post-tratamiento, se puede administrar una
y náuseas; respuesta funcional;
segunda dosis del estudio.
utilización de medicación de rescate y
calidad de vida (SF36).
1aria: respuesta analgésica a las 2h
Estudio de hasta tres ataques consecutivos de
migraña (de intensidad moderada como mínimo). del 1er ataque.
2arias: respuesta analgésica a las 0,5
Seguimiento para evaluación: 1-7 días posttratamiento del 1er ataque de migraña y tras el 3er y 1h del 1er ataque; daño funcional;
ataque a los 7-14 días para evaluación final o a las presencia de: fotofobia, fonofobia y
náuseas; recurrencia; utilización de 2ª
16 semanas tras la evaluación basal.
Periodo de lavado: mismas características que A. dosis de estudio; utilización de
Medicación de rescate: mismas características que medicación de rescate; eficacia en los
3 ataques; aceptación del tratamiento.
el estudio A.
16
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Estudio
F (Smith
2001)
y
Pacientes
col., Migraña con o sin
aura
diagnosticada
según los criterios
de la IHS.
Hombres y
mujeres no
gestantes. Edad:
18-78 años
(Smith y col., 2001) Migraña con o sin
aura
diagnosticado
según los criterios
de la IHS
(moderada o
severa). Hombres
y mujeres no
gestantes.
IHS: International Headache Society.
Grupos de
tratamiento
(nº pacientes)
Eletriptán:
80 mg (208)
40 mg (167)
20 mg (142)
Placebo (71)
Eletriptán
80 mg
40 mg
20 mg
Placebo
Procedimiento del estudio
Variables estudiadas
Estudio de hasta tres ataques consecutivos de
migraña (de intensidad moderada como mínimo).
Periodo de lavado: mismas características que el
estudio A.
Medicación de rescate: si no responde a las 4 h o
experimenta recurrencia entre las 4 y las 24 h
post-tratamiento, se puede administrar una
segunda dosis del estudio.
1aria: respuesta analgésica tras 1 y
2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio
sostenido durante 24h.
2arias: respuesta analgésica a las 0,5
y 4h; respuesta libre de dolor a las
0,5, 1 y 4h.
Estudio de un único ataque de migraña (de
intensidad moderada como mínimo)
Los estudios incluidos en el metaanálisis deben
contener un grupo placebo y como mínimo un
grupo en el que eletriptán se administraba en dosis
única en un único ataque de migraña.
Medicación de rescate: permitida 2h (como
mínimo) después de administrar el fco estudio.
Estudios incluidos: A, B, C, D, E y F
1aria: respuesta analgésica tras 1 y
2h; respuesta libre de dolor a 2h; alivio
sostenido durante 24h; efectos
adversos.
2arias: respuesta analgésica a las 0,5
y 4h; respuesta libre de dolor a las
0,5, 1 y 4h.
17
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2.- Características de la población de estudio
Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son
bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue:
!
Edad 18-65 años
!
Hombres o mujeres
!
Migraña con o sin aura (definido por la International Headache Society
IHS) diagnosticado como mínimo hace 1 año y antes de los 40 años de
edad de intensidad moderada o severa usando una escala estandarizada
de cuatro puntos.
!
Frecuencia de ataque migrañoso como mínimo 1 cada 6 semanas pero no
más de 6 al mes
Los criterios de exclusión principales son:
!
Dolores de cabeza no migrañosos frecuentes (> 6 / mes)
!
Migraña atípica que no responda a tratamiento médico
!
Migraña con aura prolongada
!
Migraña hemipléjica “familiar”
!
Infarto migrañoso
!
Enfermedad arterial coronaria
!
Migraña basilar
!
Arritmias cardiacas
!
Insuficiencia cardiaca
!
Hipertensión arterial no controlada
!
Enfermedad vascular periférica o Síndrome de Raynaud
!
Enfermedad sistémica activa clínicamente significativa (renal, hepática,
gastrointestinal, neurológica, endocrino, metabólico o psiquiátrico)
!
Absorción GI limitada
!
Alergias a fármacos graves
!
Abuso de alcohol u otras sustancias
!
Utilización excesiva y regular de analgésicos o ergotamina
!
Mujeres embarazadas, lactantes o en riesgo de quedar embarazada
La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3
y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación.
18
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Tabla 3: Características de las poblaciones de los estudios
Estudio
Grupo
Placebo
Cafergot
Eletriptán 40 mg
Eletriptán 80 mg
Placebo
Sumatriptán 100 mg
B (Goadsby
Eletriptán 20 mg
y col., 2000)
Eletriptán 40 mg
Eletriptán 80 mg
Placebo
Sumatriptán 50 mg
C (Sandrini
Sumatriptán 100 mg
y col., 2002)
Eletriptán 40 mg
Eletriptán 80 mg
Placebo
E (Stark y
Eletriptán 40 mg
col., 2002)
Eletriptán 80 mg
A (Diener y
col., 2002)
Edad
media
(años)
42
40
40
40
41
40
40
41
40
37,5
37,4
38,2
38
39,9
42
42
42
% hombres
14
14
14
10
20
16
18
15
19
11
10
13
12
13
19
17
15
Tipo de migraña (%)
Con y sin
Con aura
Sin aura
aura
13
59
27
18
52
30
13
65
21
10
61
29
11
70
18
11
73
16
13
69
19
12
66
22
13
65
22
12
63
25
10
71
18
15
64
22
14
57
30
10
68
23
7
64
29
9
67
24
8
64
28
19
Dolor de
cabeza
severo (%)
48
46
46
46
46
43
43
47
43
Tto previo con
sumatriptán
(%)
58
59
52
57
61
54
49
67
55
42
39
41
69
71
72
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3.- Resultados: eficacia frente a placebo
Actualmente, existe un debate sobre cuál es la mejor medida para la
valoración de fármacos antimigrañosos y qué variable es la más representativa de la
eficacia.
Oldman y colaboradores (Oldman y col., 2002) han publicado un metaanálisis
en el que se compara la eficacia analgésica de distintos tratamientos farmacológicos
(entre los que se incluyen los triptanos) para el ataque agudo de migraña en
pacientes con dolor migrañoso de intensidad moderada a severa. Las variables
utilizadas por los autores para poder valorar la eficacia del tratamiento, fueron por
una parte una serie de medidas a corto plazo y por otra el número de pacientes con
respuesta analgésica a las 2 horas y que se mantuvieron libre de dolor durante las
siguientes 22 horas. Según otros autores (Ferrari, 1999) la aproximación más útil
sería el número de pacientes libres de dolor a las 2 horas y que permanecen libre
de dolor durante 24 horas sin ayuda de otros analgésicos adicionales. Sin embargo,
esta variable no aparece en ningún EC. La guía para los ensayos clínicos
controlados en migraña (Tfelt-Hansen y col., 2000) cita como variables apropiadas
para la evaluación de la eficacia de fármacos antimigrañosos la respuesta
analgésica sostenida y la respuesta libre de dolor sostenida. Esta guía afirma que la
respuesta libre de dolor sostenida es la respuesta ideal de un fármaco para el
tratamiento del ataque agudo de migraña y que debería ser el objetivo final en el
desarrollo de estos fármacos. Estudios y metaanálisis recientes (Ferrari y col., 2001;
Gruffyd-Jones y col., 2001; Oldman y col., 2001) utilizan ambas variables como
medidas de eficacia.
La variable principal de medida de eficacia de los EC publicados fue
respuesta analgésica a 1 hora o a las 2 horas de administrar el fármaco. Se han
extraído del metaanálisis publicado por Smith y col. (Smith y col., 2001), los
resultados de las variables: respuesta analgésica, respuesta libre de dolor y
respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán vs. placebo, el cual
incluye los resultados individuales de todos los EC realizados hasta el momento con
eletriptán (A, B, C, D, E y F) y cuyos resultados fueron facilitados a los autores de
20
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dicho estudio por Pfizer ®, algunos de los cuales no han sido publicados por el
momento.
Respuesta analgésica
En la tabla 4 se muestran los resultados de respuesta analgésica a distintos
tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán (20, 40 y 80
mg) frente a placebo. Tal y como refleja el NNT (número de pacientes necesario a
tratar para lograr una respuesta en un paciente) cuanto mayor es la dosis y mayor
es el periodo de tiempo transcurrido tras la administración del fármaco menor NNT y
por lo tanto mayor eficacia (Smith y col., 2001).
Respuesta libre de dolor
En la tabla 5 se muestran los resultados de respuesta libre de dolor a
distintos tiempos (0,5, 1, 2 y 4 horas) con distintas concentraciones de eletriptán
(20, 40 y 80 mg) frente a placebo. Al igual que ocurre con la variable “respuesta
analgésica” la respuesta es dosis y tiempo dependiente (Smith y col., 2001).
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas
En la tabla 6 se detallan los resultados de la variable respuesta analgésica
sostenida durante 24 horas de eletriptán frente a placebo. Siendo de nuevo la
eficacia dosis dependiente (Smith y col., 2001).
21
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Tabla 4: Nº de pacientes que responden al dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).
Dosis (mg)
Eletriptán
20
40
80
Tiempo (h)
Tto
Control
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
Nº estudios
0,5
17 / 349
17 / 353
1,01 (0,52-1,95)
-
2
1
78 / 349
40 / 353
1,98 (1,39-2,82)
12 (7,2-40)
2
2
157 / 349
78 / 353
2,04 (1,62-2,56)
4,4 (3,4-6,2)
2
4
224 / 349
106 / 353
2,13 (1,79-2,55)
2,9 (2,4-3,7))
2
0,5
74 / 1050
30 / 694
1,65 (1.08-2.52)
37 (21-179)
5
1
378 / 1224
105 / 779
2,33 (1,91-2,84)
5,6 (4,8-7,2)
6
2
724 / 1224
191 / 779
2,38 (2,09-2,72)
2,9 (2,6-3,3)
6
4
251 / 360
106 / 353
2,33 (1,96-2,78)
2,5 (2,2-3,0)
2
0,5
100 / 1051
30 / 694
2,26 (1,51-3,38)
22 (14-51)
5
1
408 / 1221
105 / 779
2,48 (2,03-3,02)
5,0 (4,3-6,1)
6
2
763 / 1221
191/ 779
2,50 (2,19-2,85)
2,6 (2,4-3,0)
6
4
261 / 365
106 / 353
2,39 (2,01-2,84)
2,4 (2,1-2,9)
2
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
22
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Tabla 5: Nº de pacientes con respuesta libre de dolor a distintos tiempos de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).
Dosis (mg)
Eletriptán
20
40
80
Tiempo (h)
Tto
Control
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
Nº estudios
0,5
-
-
2,02 (0,19-22,1)
-
2
1
12 / 349
5 / 353
2,43 (0,87-6,82)
-
2
2
52 / 349
17 / 353
3,09 (1,82-5,24)
9,9 (6,9-18)
2
4
117 / 349
45 / 353
2,63 (1,93-3,58)
4,8 (3,7-6,8)
2
0,5
-
-
1,63 (0,38-7,05)
-
5
1
71 / 1224
9 / 779
5,00 (2,54-9,85)
22 (16-32)
6
2
365 / 1224
38 / 779
5,96 (4,30-8,27)
4,0 (3,6;4,5)
6
4
151 / 360
45 / 353
3,30 (2,45-4,45)
3,4 (2,8-4,3)
2
0,5
-
-
4,50 (1,20-16,91)
70 (47-143)
5
1
138 / 1221
9 / 779
9,67 (5,00-18,71)
10 (8,3-12)
6
2
386 / 1221
38 / 779
6,40 (4,62-8,85)
3,7 (3,4-4,2)
6
4
165 / 365
45 / 353
3,55 (2,64-4,77)
3,1 (2,6-3,8)
2
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
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Tabla 6: Nº de pacientes con respuesta analgésica sostenida durante 24
horas de eletriptán vs. placebo (Smith y col., 2001).
Dosis (mg)
Eletriptán
Tto
Control
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
Nº
estudios
20
53 / 136
26 / 134
2,01 (1,34-3,01)
5,1 (3,3-11,1)
1
40
526 / 1157
117 / 662
2,55 (2,14-3,05)
3,6 (3,1-4,2)
5
80
618 / 1160
117 / 662
3,01 (2,53-3,58)
2,8 (2,5-3,2)
5
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a
tratar con eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del
95%
4.- Eficacia frente a otros fármacos: Sumatriptán
Respuesta analgésica
Los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán vs.
sumatriptán son los realizados por Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col.,
2000). Los(Sandrini y col., 2002) resultados de la variable “respuesta analgésica” se
detallan en la tabla 7.
En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue
significativamente superior a sumatriptán 100 mg a las dosis de 40 y 80 mg 1 hora
post administración del fármaco y a la dosis de 80 mg 2 horas post administración.
En el otro estudio eletriptán 80 mg 1 hora post administración fue
significativamente superior a sumatriptán 50 mg y eletriptán 40 y 80 mg 2 horas post
administración superior a sumatriptán 50 y 100 mg (Sandrini y col., 2002).
En el metaanálisis realizado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002) los
resultados de eficacia se obtuvieron de EC en los que tanto los criterios de
diagnóstico como el grado de dolor al inicio del tratamiento fueron similares en todos
ellos. Además la definición de las variables fueron también similares y todos los EC
utilizaron placebo como comparación. Todo esto permitió a los autores calcular una
serie de variables de eficacia para distintos tratamientos farmacológicos entre lo que
se encuentran sumatriptán y otros triptanos. Según los autores la eficacia relativa de
24
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estos fármacos obtenida a través de la comparación indirecta se sustenta tanto por
la relación dosis dependiente observada en el estudio como por la similitud de los
resultados obtenidos por comparación directa en otros EC con tamaños maestrales
grandes (parte de estos estudios han sido incluidos en dicho metaanálisis). En la
tabla 9 se detallan los resultados de respuesta analgésica de sumatriptán (6 mg sc;
50 y 100 mg vo) y eletriptán (40 y 80 mg) frente a placebo. Se observa, de nuevo
que la eficacia para sumatriptán administrado vía oral es también dosis y tiempo
dependiente al igual que ocurre con eletriptán, y que sumatriptán administrado vía
parenteral es el tratamiento más eficaz y posee el inicio de acción más corto. Los
límites del IC 95% del NNT de eletriptán 80 mg a las 2 horas no se superpone con el
del sumatriptán 100 y 50 mg vo al igual que ocurre con los límites de eletriptán 40
mg vs. sumatriptán 50 mg, de lo que se deduce que existen diferencias clínicas
importantes entre ambos tratamientos farmacológicos, a favor de eletriptán.
25
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Tabla 7: Respuesta analgésica de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes)
Estudio
B (Goadsby y col.,
2000)
C (Sandrini y col.,
2002)
T (h)
Placebo
0,5
Sumatriptán (mg)
50
Eletriptán (mg)
100
20
40
80
6% (8/136)
10% (12/126)
6% (9/143)
5% (4/25)
12% (17/137)
1
12%
20%
24%1
38%1,3
41%1,3
2
24%
55%
54%1
65%1
77%1,3
1
12%
24% (43/177)1
27% (44/165)1
30% (52/172)1
37% (58/157)1,2
2
31% (25/80)
50% (88/176)1
53% (85/160)1
64%
(108/169)1,2,3
67%
(107/160)1,2,3
1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg
Tabla 8: Respuesta libre de dolor de eletriptán vs. sumatriptán. Resultados expresados en porcentaje (nº pacientes).
Estudio
T (h)
Placebo
B (Goadsby y col.,
2000)
1
C (Sandrini y col.,
2002)
Sumatriptán (mg)
50
Eletriptán (mg)
100
20
40
80
2%
6%
2%
8%
17%
2
6%
23%
19%
29%1
37%1,3
1
1%
5%
7%
6%
13%1,2
2
4%
19%1
18%1
31%1,2,3
37%1,2,3
1 p<0,05 vs., placebo; 2 p<0,05 vs. sumatriptán 50 mg; 3 p<0,05 vs., sumatriptán 100 mg
27
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Tabla 9: Respuesta analgésica de eletriptán y sumatriptán expresado en nº paciente, extraído del metaanálisis publicado por
Oldman y col. (Oldman y col., 2002).
Fármaco y dosis
Sumatriptán 6 mg sc
Sumatriptán 50 mg vo
Sumatriptán 100 mg vo
Eletriptán 40 mg
Eletriptán 80 mg
T (h)
Nº
estudios
Tto (nº ptes)
Placebo (nº ptes)
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
1
12
1278/1815
216/1001
3,2 (2,8-3,6)
2,1 (1,9-2,2)
2
8
379/477
131/461
2,8 (2,4-3,3)
2,0 (1,8-2,2)
1
4
268/934
77/398
1,4 (1,1-1,8)
11 (7,1-22)
2
6
532/1042
137/510
1,9 (1,6-2,2)
4,1 (3,4-5,2)
1
7
501/1628
119/678
1,6 (1,3-1,9)
7,6 (5,9-10)
2
13
1346/2311
336/1211
2,0(1,8-2,2)
3,3 (3,0-3,7)
1
6
378/1224
105/779
2,3 (1,9-2,8)
5,8 (4,8-7,2)
2
6
724/1224
191/779
2,4 (2,1-2,7)
2,9 (2,6-3,3)
1
6
408/1221
105/779
2,5 (2,0-3,0)
5,0 (4,3-6,1)
2
6
763/1221
191/779
2,5 (2,2-2,9)
2,6 (2,4-3,0)
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
28
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Respuesta libre de dolor
De nuevo los dos únicos EC disponibles en los que se comparan eletriptán
vs. sumatriptán son los estudios de Goadsby y col. y Sandrini y col. (Goadsby y col.,
2000; Sandrini y col., 2002) cuyos resultados de la variable respuesta libre de dolor
se detallan en la tabla 8.
En el estudio de Goadsby y col. (Goadsby y col., 2000) eletriptán fue superior
a sumatriptán 100 mg a las dosis de 80 mg 2 hora post administración del fármaco.
En el EC de Sandrini y col. la dosis de eletriptán 80 mg 1 hora post administración
fue significativamente superior a sumatriptán 50 mg; y las dosis de 40 y 80 mg 2
horas post administración de eletriptán fueron superiores a ambas dosis de
sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002).
En el metaanálisis de Oldman y col. (tabla 10), eletriptán (40 y 80 mg) fue
superior a sumatriptán 50 mg vo, 2 horas post-administración del fármaco (tal y
como refleja el hecho de que los IC 95% del NNT de eletriptán no se solapan con
los de sumatriptán). Siendo de nuevo sumatriptán administrado sc el más eficaz en
cuanto a la respuesta libre de dolor a las 2 horas (Oldman y col., 2002).
29
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Tabla 10: Respuesta libre de dolor a las 2 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos, expresado en nº pacientes,
extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).
Dosis y vía
Nº
estudios
Tto (nº ptes)
Placebo (nº ptes)
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
6 mg, sc
6
206/345
41/338
4,4 (3,2-6,0)
2,1 (1,9-2,4)
50 mg, vo
4
131/711
21/372
3,3 (2,1-5,2)
7,8 (6,1-11)
100 mg, vo
8
415/1461
53/744
3,6 (2,8-5,5)
4,7 (4,1-5,5)
40 mg, vo
6
335/1224
38/779
5,6 (4,0-7,7)
4,5 (3,9-5,1)
80 mg, vo
6
386/1221
38/779
6,4 (4,6-8,9)
3,7 (3,4-4,2)
Naratriptán
2,5 mg, vo
1
44/213
9/107
2,5 (1,3-4,8)
8,2 (5,1-21)
Rizatriptán
5 mg, vo
4
284/933
65/713
3,4 (2,6-4,4)
4,7 (4,0-5,7)
10 mg, vo
7
720/1783
83/987
4,8 (3,8-5,9)
3,1 (2,9-3,5)
2,5 mg, vo
2
109/438
17/213
3,1 (1,9-5,1)
5,9 (4,5-8,7)
5 mg, vo
4
298/943
17/285
5,1 (3,3-8,1)
3,9 (3,4-4,6)
Fármaco
Sumatriptán
Eletriptán
Zolmitriptán
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
31
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Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas
Mientras que en el EC de Goadsby y col. no existen diferencias entre los
distintos grupos (eletriptán vs. sumatriptán) en la tasa de recurrencias y en la
utilización de medicación de rescate (Goadsby y col., 2000), en el EC de Sandrini y
col. ambas dosis de eletriptán ensayadas (40 y 80 mg) fueron estadísticamente
superiores a sumatriptán (50 y 100 mg) (Sandrini y col., 2002).
En el metaanálisis publicado por Oldman y col. (tabla 11), eletriptán también
fue superior a sumatriptán vo (los IC95% del NNT de eletriptán 80 mg no se solapan
con los de sumatriptán 100 mg vo) e igual frente a sumatriptán administrado vía sc
(Oldman y col., 2002).
32
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Tabla 11: Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas de eletriptán, sumatriptán y otros triptanos expresado en nº
pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).
Dosis y vía
Nº
estudios
Tto (nº ptes)
Placebo (nº ptes)
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
Ergotamina +
cafeína
2 mg + 200 mg, vo
1
60/203
15/105
2,1 (1,2-3,5)
6,6 (4,1-16)
Sumatriptán
6 mg, sc
2
70/144
28/160
2,7 (1,9-3,9)
3,2 (2,4-4,8)
50 mg, vo
2
157/362
47/177
1,7 (1,3-2,2)
6,0 (4,0-12)
100 mg, vo
4
472/1190
109/442
1,6 (1,3-1,9)
6,7 (5,0-9,9)
40 mg, vo
5
526/1157
117/662
2,6 (2,1-3,0)
3,6 (3,1-4,2)
80 mg, vo
5
618/1160
117/662
3,0 (2,5-3,6)
2,8 (2,5-3,2)
5 mg, vo
3
280/803
148/647
1,5 (1,3-1,8)
8,3 (6,0-14)
10 mg, vo
3
420/1030
148/647
1,7 (1,5-2,0)
5,6 (4,5-7,4)
5 mg
1
180/498
14/56
1,5 (0,91-2,3)
-
Fármaco y dosis
Eletriptán
Rizatriptán
Zolmitriptán
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
33
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5.- Eficacia frente a otro fco: cafeína + ergotamina
Respuesta analgésica
En el estudio de Diener y col., 142 de 209 pacientes (68%) en el grupo
eletriptán 80 mg, 111 de 209 pacientes (54%) en el grupo eletriptán 40 mg y 65 de
197 pacientes (33%) a los que se les administró una combinación de cafeína +
ergotamina obtuvieron respuesta analgésica a las dos horas de la administración del
fármaco (p<0,01 para todas las combinaciones de eletriptán vs. cafeína +
ergotamina) (Diener y col., 2002).
Respuesta libre de dolor
Al igual que ocurre con la variable respuesta analgésica a las dos horas,
también una mayor proporción de pacientes en el grupo eletriptán obtuvieron
respuesta libre de dolor a las dos horas (eletriptán 80 mg: 79/209, 38%; eletriptán
40mg: 58/206, 28%) comparado con el grupo al que se les administró cafeína +
ergotamina (5/102; 5%) (p<0,001 para todas las comparaciones de eletriptán vs.
cafeína + ergotamina) (Diener y col., 2002).
6.- Eficacia frente a otros triptanos distintos a sumatriptán
Hasta el momento no existe ningún ensayo clínico publicado en el que se
haya realizado una comparación directa de eletriptán vs. otros triptanos. Así pues,
los resultados de las distintas variables que se detallan a continuación se han
extraído del metaanálisis publicado por Oldman y colaboradores (Oldman y col.,
2002). Existen dos comunicaciones tipo póster en los que se compara eletriptán 40
y 80 mg vs. zolmitriptán 2,5 mg (Steiner y col., 2002) y eletriptán 40 mg vs.
naratriptán 2,5 mg (Garcia-Ramos y col., 2002).
Respuesta analgésica
34
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Los NNTs para la respuesta analgésica a las 2 horas entre los distintos
triptanos comparados con placebo (tabla 12) varían entre 2,6 (2,4-3,0), para la dosis
de eletriptán 80 mg, y 5,4 (3,8-9,2), para la dosis de naratriptán 2,5 mg. En el casos
de las dosis altas, la diferencia entre los distintos triptanos es baja (rango de NNTs:
de 2,6 (2,4-3,0) a 3,3 (2,4-3,0)) al igual que ocurre con las dosis bajas (rango de
NNTs: de 2,9 (2,6-3,3) a 4,1 (3,4-5,2)). Naratriptán (disponible únicamente a la dosis
de 2,5 mg) fue menos eficaz que todas las dosis altas de triptanos y que la dosis
menor de eletriptán (Oldman y col., 2002).
Para la variable respuesta analgésica 1 hora post-administración del fármaco,
comparado con placebo, los NNTs varían entre 4,9 (4,2-6,0) para rizatriptán 10 mg y
8,5 (4,2-38) para naratriptán 2,5 mg. Los NNTs para las dosis altas de los triptanos
el rango se sitúa entre 4,9 (4,2-6,0) y 5,9 (4,4-8,8), y para las dosis bajas entre 5,8
(4,8-7,2) y 7,3 (4,7-16) (Oldman y col., 2002).
Los resultados de las dos comunicaciones tipo póster sugieren que, para la
variable respuesta analgésica 2 hora post-administración del fármaco, en el estudio
de Steiner y col. un mayor porcentaje de pacientes respondían con eletriptán 80 mg
vs. zolmitriptán 2,5 mg (74 vs. 60%, respectivamente, p<0,0001) mientras que
eletriptán 40 mg obtuvo porcentajes similares a zolmitriptán 2,5 mg (64 vs. 60%,
respectivamente) (Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col.
eletriptán 40 mg obtuvo mejores porcentajes de respuesta que naratriptán 2,5 mg
(56 vs. 42%, respectivamente, p<0,01) (Garcia-Ramos y col., 2002).
35
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Tabla 12: Respuesta analgésica de eletriptán y otros triptanos expresado en nº paciente, extraído del metaanálisis publicado
por Oldman y col. (Oldman y col., 2002).
Fármaco y dosis
Naratriptán 2,5 mg
Rizatriptán 5 mg
Rizatriptán 10 mg
Zolmitriptán 2,5 mg
Zolmitriptán 5 mg
Eletriptán 40 mg
Eletriptán 80 mg
T (h)
Nº
estudios
Tto (nº ptes)
Placebo (nº ptes)
RR (IC 95%)
NNT (IC 95%)
1
1
59/213
17/107
1,7 (1,1-2,8)
8,5 (4,8-38)
2
2
154/340
61/229
1,7 (1,3-2,2)
5,4 (3,8-9,2)
1
4
349/933
167/713
1,6 (1,4-1,9)
7,2 (5,4-10)
2
4
548/933
234/713
1,8 (1,6-2,0)
3,9 (3,3-4,7)
1
7
761/1783
221/987
1,9 (1,6-2,1)
4,9 (4,2-6,0)
2
7
1216/1783
303/987
2,2 (2,0-2,4)
2,7 (2,4-2,9)
1
2
173/438
55/213
1,5 (1,2-2,0)
7,3 (4,7-16)
2
2
279/438
74/213
1,8 (1,5-2,2)
3,5 (2,7-4,7)
1
4
355/943
59/285
1,9 (1,5-2,5)
5,9 (4,4-8,8)
2
4
583/943
85/285
2,1 (1,7-2,5)
3,1 (2,6-3,9)
1
6
378/1224
105/779
2,3 (1,9-2,8)
5,8 (4,8-7,2)
2
6
724/1224
191/779
2,4 (2,1-2,7)
2,9 (2,6-3,3)
1
6
408/1221
105/779
2,5 (2,0-3,0)
5,0 (4,3-6,1)
2
6
763/1221
191/779
2,5 (2,2-2,9)
2,6 (2,4-3,0)
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con eletriptán para logra una respuesta;
IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
37
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Respuesta libre de dolor
Para la variable respuesta libre de dolor a las 2 horas (Oldman y col., 2002),
los NNTs de los distintos triptanos, varían entre 3,1 (2,9; 3,5) para rizatriptán 10 mg
y 8,2 (5,1; 23) para naratriptán (tabla 10). Al igual que ocurre con la variable
“respuesta analgésica”, apenas existe diferencia entre los distintos triptanos cuando
se comparan entre sí y de forma individual, las dosis altas (eletriptán 80 mg,
rizatriptán 10 mg y zolmitriptán 5 mg), como las dosis bajas (eletriptán 40 mg,
rizatriptán 5 mg y zolmitriptán 2,5 mg).
Los resultados de las comunicaciones tipo póster sugieren al igual que ocurre
con la variable respuesta analgésica que, en el estudio de Steiner y col. eletriptán
80 mg obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (44 vs.
26%, respectivamente, p<0,0001), no así con la dosis de eletriptán 40 mg (32 vs.
26%) (Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col. eletriptán 40 mg
también obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (35 vs.
18%, respectivamente, p<0,0005) (Garcia-Ramos y col., 2002).
Respuesta analgésica sostenida durante 24 horas
La respuesta analgésica sostenida durante 24 horas definida como respuesta
analgésica a las 2 horas sin que se produzca ninguna recurrencia durante las
siguientes 24 horas, varía para el grupo tratamiento entre 30-53% y para el grupo
placebo entre 14-27% (tabla 11). De los resultados disponibles, zolmitriptán a la
dosis de 5 mg, es el único que respecto a placebo no obtuvo diferencias
estadísticamente significativas.
Entre los distintos triptanos los NNTs varían entre 2,8 (2,5-3,2) y 8,3 (6,0-14),
siendo en esta variable la intervención más efectiva eletriptán 80 mg y la que menos
rizatriptán 5 mg. Además, se observa una relación dosis dependiente, tanto para
eletriptán (40 mg vs. 80 mg; p=0,004) como para rizatriptán (10 mg vs. 5 mg;
p=0,035) (Oldman y col., 2002).
Los resultados de las comunicaciones tipo póster sugieren que, en el estudio
de Steiner y col. eletriptán 40 y 80 mg obtiene mejores porcentajes de respuesta
que zolmitriptán 2,5 mg (44 y 47 vs. 35%, p<0,01 y p<0,0001, respectivamente)
38
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(Steiner y col., 2002). En el estudio de Garcia-Ramos y col. eletriptán 40 mg
también obtiene mejores porcentajes de respuesta que zolmitriptán 2,5 mg (38 vs.
27%, respectivamente, p<0,05) (Garcia-Ramos y col., 2002).
C) Seguridad
1.- Descripción
Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad
En los ensayos in vitro efectuados (en bacterias y en células de mamíferos),
eletriptán no mostró poder mutagénico ni clastogénico.
Los estudios de carcinogenicidad se llevaron a cabo en ratones y ratas
durante 104 semanas administrándoles eletriptán junto con la dieta. En ratas, la
incidencia de adenomas de células intersticiales se incrementó a la dosis más alta
(75 mg/kg/día). La estimación de la exposición (AUC) a eletriptán a esa dosis
equivale aproximádamente a 6 veces a la que se alcanza en humanos cuando se
administra la dosis máxima diaria recomendada (DMDR) de 80 mg y la dosis de 15
mg/kg/día equivale a 2 veces la que se alcanza al administrar la DMDR. En ratones,
la incidencia de adenomas hepatocelulares se incrementó cuando se administró la
dosis máxima (400 mg/kg/día, equivalente a 18 veces la que se alcanza
administrando la DMDR), siendo la dosis que no produjo daño hepático la de 90
mg/kg/día (equivalente a 7 veces la concentración que se alcanza en humanos
cuando se administra la DMDR) (Pfizer Inc., 2002a).
Se realizaron estudios sobre la fertilidad en ratas y sobre el desarrollo
embrionario, sugiriendo una inhibición parcial de la ovulación causada por eletriptán.
No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en los machos y ningún otro sobre la
fertilidad de las hembras a las dosis estudiadas (50, 100 y 200 mg/kg/día,
equivalente a una exposición a eletriptán, basado en el AUC, de 4, 8 y 16 veces la
alcanzada al administrar la DMDR en machos y 7, 14 y 28 veces la alcanzada en
hembras) (Pfizer Inc., 2002a).
39
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Teratogénesis
Categoría C de la FDA (Cuando los estudios realizados en animales han
mostrado efectos adversos en el feto (teratógenos, embriocidas u otros) y no existen
estudios comparativos en mujeres, o cuando no existen estudios disponibles ni en
mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el
riesgo para el feto.). En los estudios de toxicidad en ratas y conejos, la
administración oral de eletriptán se asoció una disminución del peso fetal (a las
dosis estudiadas, equivale a 6-12 veces las alcanzadas en humanos cuando se
administra la DMDR) e incremento de la incidencia de anormalidades estructurales
de los fetos (equivalente bien, a 12 veces la DMDR en ratas, bien a la misma que
cuando se administra la DMDR en conejos).
Cuando se administró eletriptán a ratas preñadas durante el periodo de
organogénesis a dosis de 10, 30 ó 100 mg/kg/día, el peso fetal disminuyó y la
incidencia de alteraciones vertebrales y esternales se incrementó a la dosis de 100
mg/kg/día (aprox. 12 veces la DMDR). La dosis de 100 mg/kg/día también fue tóxica
para la rata preñada, ya que disminuyó la ganancia de peso durante la gestación. A
la dosis de 30 mg/kg/día, las ratas no desarrollaron toxicidad durante la
organogénesis (equivalente a 4 veces la DMDR).
También disminuyó el peso fetal cuando se administró eletriptán 50 mg/kg/día
(equivalente a 12 veces la DMDR; dosis ensayadas: 5, 10 y 50 mg/kg/día) a conejos
blancos de Nueva Zelanda durante la organogénesis. La inicencia de vértabras
fusionadas y desviación de vena cava se incrementó en todos los grupos. No se
desarrolló toxicidad materna en ningún grupo y no se pudo calcular la dosis a la que
no se desarrolla toxicidad en el conejo, siendo la dosis de 5 mg/kg/día equivalente a
la DMDR (Pfizer Inc., 2002a).
No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas, por lo
que, eletriptán debería usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial
justifica los riesgos.
Eventos adversos
En la tabla 13 se resumen la incidencia de los eventos adversos más
frecuentes aparecidos en el grupo experimental (con una incidencia superior al 2%)
40
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(Pfizer Inc., 2002a). En general, eletriptán se tolera bien, siendo la mayoría de las
reacciones adversas leves y transitorias. La incidencia de eventos adversos no se
ve influida por factores como la edad, sexo o raza de los pacientes y las frecuencias
de éstas son las mismas en presencia de fármacos administrados de forma
concomitante para la profilaxis de la migraña (por ejemplo, inhibidores de la
recaptación de serotonina, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio,
antidepresivo
tricíclicos),
tratamiento
de
sustitución
con
estrógenos
o
anticonceptivos orales.
Tabla 13: Incidencia de eventos adversos en ensayos clínicos controlados con
placebo.
Tipo de evento
adverso
Placebo
(n=988)
Eletriptán 20 mg
(n=431)
Eletriptán 40 mg
(n=1774)
Eletriptán 80 mg
(n=1932)
Parestesia
2%
3%
3%
4%
Sensación de
calor
2%
2%
2%
2%
Pecho – dolor /
presión
1%
1%
2%
4%
Abdominal – dolor
/ molestia / dolor
de estómago
1%
1%
2%
2%
Boca seca
2%
2%
3%
4%
Dispepsia
1%
1%
2%
2%
Disfagia
0,2%
1%
2%
2%
Nausea
5%
4%
5%
8%
Mareo
3%
3%
6%
7%
Somnolencia
4%
3%
6%
7%
Dolor de cabeza
3%
4%
3%
4%
Sensaciones
atípicas
Dolor y
sensación de
presión
Digestivo
Neurológico
Otros
41
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Tipo de evento
adverso
Placebo
(n=988)
Eletriptán 20 mg
(n=431)
Eletriptán 40 mg
(n=1774)
Eletriptán 80 mg
(n=1932)
3%
4%
5%
10%
Astenia
En la tabla 15 se resumen los principales eventos adversos, expresados
como riesgo relativo (RR) y NNH (number-needed-to-harm), para cada dosis de
eletriptán estudiada. Los principales eventos adversos se han clasificado como
efectos adversos (EA) serios, leves e individuales. Los EA serios se han definido
como el número de pacientes en cada grupo de tratamiento en los que se informó
de cualquier efecto adverso que provocó muerte o enfermedad grave, o cualquier
efecto adverso lo suficientemente severo para provocar el abandono del ensayo.
Los EA leves se definieron como el número de pacientes en los que se produjo
cualquier efecto adverso. También se estudiaron EA individuales como náuseas,
vómitos, astenia, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, boca seca o miastenia (en
la tabla resumen se muestran solo los EA individuales para los que existía
diferencias significativas entre el grupo experimental y el control) (Smith y col.,
2001).
En la tabla 14 se han extraído los resultados de eventos adversos de dos
comunicaciones tipo póster en los que se compara eletriptán 40 mg vs. naratriptán
2,5 mg (Garcia-Ramos y col., 2002) y eletriptán 40 y 80 mg vs. zolmitriptán 2,5 mg
(Steiner y col., 2002).
Tabla 14: Eventos adversos relacionados con la medicación con una incidencia >3%
Estudio
Zolmitriptán
2,5 mg
Eletriptán 40
mg
(n=192)
3,6
4,2
5,7
1,6
5,2
Eletriptán 80
mg
(n=144)
0
4,2
1,4
(n=405)
2,5
4,2
1,5
(n=392)
3,1
4,1
1,5
(n=396)
8,1
4,0
4,3
1,4
0,2
2,3
3,3
Placebo
GarciaRamos
y col.
Astenia
Náusea
Mareos
Vómitos
Somnolencia
Steiner
y col.
Astenia
Náusea
Mareos
Síntomas
torácicos
(n=92)
1,1
5,4
3,3
4,3
2,2
Naratriptán
2,5 mg
(n=199)
1,0
3,5
2,0
2,0
4,0
42
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Tabla 15: Eventos adversos de eletriptán, expresados en nº de pacientes, extraído del metaanálisis publicado por Smith y
col. (Smith y col., 2001).
Dosis eletriptán
20 mg
40 mg
80 mg
Evento adverso
Nº Estudios
Tratamiento
Control
RR (IC 95%)
NNH (IC 95%)
Grave
2
3 / 278
3 / 205
0,70 (0,19-2,63)
-
Menor
2
67 / 278
30 / 205
1,57 (1,08-2,28)
11 (6,2-39)
Grave
7
18 / 1120
5 / 356
0,64 (0,26-1,56)
-
Menor
7
372 /1120
67 / 356
1,51 (1,20-1,90)
7,0 (5,2-11)
Mareo
7
58 / 1120
5 / 356
2,54 (1,14-5,67)
27 (18-50)
Grave
6
26 / 976
5 / 326
1,08 (0,49-2,42)
-
Menor
6
453 / 976
62 / 326
2,04 (1,63-2,56)
3,7 (3,1-4,5)
Mareo
6
68 / 976
5 / 326
3,14 (1,38-7,14)
18 (13-50)
Astenia
6
102 / 976
7 / 326
3,28 (1,69-6,35)
RR: Riesgo relativo de respuesta de tratamiento vs. Control; NNT: Nº de pacientes a tratar con
eletriptán para logra una respuesta; IC (95%): Intervalo de confianza del 95%
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En estudios clínicos aleatorizados en los que se utilizaron dosis de 20, 40 y
80 mg, se ha puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas es
dosis dependiente. Las reacciones adversas más frecuentes son astenia, náusea,
mareos y somnolencia. Las reacciones adversas observadas con eletriptán que se
consideran relacionadas con el tratamiento o provocadas por éste, con una
incidencia superior a la obtenida con placebo son las siguientes (Pfizer Inc., 2002b)
- Generales: Frecuentes (>1/100, <1/10): Astenia, síntomas torácicos (dolor,
opresión, presión), cefalea, dolor abdominal, dolor de espalda y escalofríos,
opresión en la garganta. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Malestar, edema facial.
Raras (>1/10000, <1/1000): Shock.
- Cardiovascular: Frecuentes (>1/100, <1/10): Sensación de calor o rubor,
palpitaciones, taquicardia. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Trastorno vascular
periférica. Raras (>1/10000, <1/1000): Bradicardia.
- Digestivo: Frecuentes (>1/100, <1/10): Náuseas, sequedad de boca,
dispepsia. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Diarrea, anorexia y glositis. Raras
(>1/10000, <1/1000): Estreñimiento, esofagitis, edema en la lengua y eructos.
- Hematológico y linfático: Raras (>1/10000, <1/1000): Linfadenopatía.
- Metabólico y nutricional: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Sed, edema y
edema periférico. Raras (>1/10000, <1/1000): Bilirrubinemia e incremento de la
AST.
- Músculo esquelético: Frecuentes (>1/100, <1/10): Miastenia, mialgia. Poco
frecuentes (>1/1000, <1/100): Artralgia, artrosis y dolor de huesos. Raras (>1/10000,
<1/1000): Artritis y miopatía.
- Nervioso: Frecuentes (>1/100, <1/10): Somnolencia, mareo, hormigueo o
sensación anormal, sensación de opresión o rigidez, hipoestesia y vértigo. Poco
frecuentes (>1/1000, <1/100): Temblor, hiperestesia, pensamiento anormal,
agitación, insomnio, confusión, ataxia, despersonalización, euforia, hipocinesia,
alteraciones del habla, depresión y estupor. Raras (>1/10000, <1/1000): Labilidad
emocional y espasmos musculares.
- Respiratorio: Frecuentes (>1/100, <1/10): Faringitis. Poco frecuentes
(>1/1000, <1/100): Disnea, rinitis, alteración respiratoria y bostezo. Raras
(>1/10000, <1/1000): Asma, infección del tracto respiratorio y alteración de la voz.
44
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- Piel y anejos: Frecuentes (>1/100, <1/10): Sudoración. Poco frecuentes
(>1/1000, <1/100): Erupción y prurito. Raras (>1/10000, <1/1000): Alteraciones de la
piel y urticaria.
- Sentidos especiales: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Visión anormal,
dolor de oídos, dolor de ojos, fotofobia, alteración del gusto, tinnitus y alteración del
lagrimeo. Raras (>1/10000, <1/1000): Conjuntivitis.
- Urogenital: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100): Frecuencia urinaria,
alteración del tracto urinario y poliuria. Raras (>1/10000, <1/1000): Dolor de mamas
y menorragia.
Algunos de los síntomas comunicados como reacciones adversas pueden ser
síntomas asociados al ataque de migraña. Las reacciones adversas habituales
observadas con eletriptán son típicas de reacciones adversas registradas con el
grupo de los agonistas del receptor 5-HT1.
Intoxicación
Algunos pacientes han recibido dosis únicas de 120 mg sin efectos adversos
significativos. Sin embargo, teniendo en cuenta la farmacología de este grupo
terapéutico, podría aparecer hipertensión u otros síntomas cardiovasculares más
graves tras una sobredosis.
En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de apoyo estándar
requeridas. La semivida de eliminación de eletriptán es de aproximadamente 4 h, y
por tanto, la monitorización de los pacientes y la administración de un tratamiento de
apoyo general después de una sobredosis con eletriptán debe continuar durante al
menos 20 h o mientras persistan los signos y síntomas.
No existe un antídoto específico para eletriptán. Se desconoce el efecto que
tienen la hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre las concentraciones plasmáticas
de eletriptán (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
45
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2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
Contraindicado en caso de (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b):
-
Hipersensibilidad a bromhidrato de eletriptán o a cualquiera de los
excipientes.
-
Insuficiencia hepática o renal grave.
-
Hipertensión grave o moderadamente grave, o hipertensión leve no
tratada.
-
Enfermedad
coronaria
confirmada:
incluyendo
cardiopatía
isquémica (angina de pecho, infarto de miocardio previo o isquemia
silente confirmada), síntomas objetivos o subjetivos de cardiopatía
isquémica o angina de Prinzmetal.
-
Arritmias significativas o insuficiencia cardiaca.
-
Enfermedad vascular periférica.
-
Accidente
cerebrovascular
o
ataque
isquémico
transitorio:
antecedentes.
Precauciones
-
Migraña hemipléjica, oftalmopléjica o basilar.
-
Cefaleas "atípicas: cefaleas que pueden estar relacionadas con
una patología posiblemente grave (accidente cerebrovascular,
rotura
de
aneurisma)
en
los
que
la
vasoconstricción
cerebrovascular puede ser perjudicial.
-
Enfermedad cardiaca no diagnosticada o riesgo de enfermedad
coronaria (EC) (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial,
diabéticos, fumadores o sometidos a un tratamiento de sustitución
de
la
nicotina,
postmenopáusicas
varones
y
mayores
pacientes
con
de
40
años,
antecedentes
mujeres
familiares
importantes de EC): no administrar sin una evaluación previa.
Puede que los exámenes cardiacos no identifiquen a todos los
pacientes que padecen una enfermedad cardiaca y, en casos muy
46
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raros, han tenido lugar alteraciones cardiacas graves en pacientes
sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han
administrado agonistas del receptor 5-HT1 (Ficha técnica: Relpax
(R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Hipertensión: Se han observado incrementos ligeros y transitorios
de la tensión arterial con dosis de eletriptán de 60 mg o superiores
pero sin asociación con secuelas clínicas. El efecto fue mucho más
pronunciado en sujetos con insuficiencia renal y en ancianos (Ficha
técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La
migraña o el tratamiento con eletriptán puede producir somnolencia
o mareo en algunos pacientes. Deberá advertirse a los pacientes
que evalúen su capacidad para realizar tareas complejas, como
conducir, durante el ataque de migraña y tras la administración de
eletriptán (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
Advertencias especiales de uso (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b):
-
Sólo debe utilizarse cuando se establezca un diagnóstico claro de
migraña.
-
La administración de eletriptán puede asociarse a síntomas
transitorios incluyendo dolor y opresión torácicos que pueden ser
intensos y extenderse a la garganta. Si tales síntomas se
consideraran indicativos de cardiopatía isquémica, no deberá
administrarse ninguna dosis adicional y se deberá realizar una
evaluación adecuada.
3.- Interacciones
Fármacos derivados de ergotamina
Los fármacos derivados de ergotamina pueden ocasionar reacciones
vasoespásticas prolongadas. En ensayos clínicos con cafeína/ergotamina por vía
oral administrado 1 y 2 h después de eletriptán, se observaron pequeños
47
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incrementos en la tensión arterial, acumulables en el tiempo y predecibles según la
farmacología de ambos fármacos. Por consiguiente, no se recomienda la
administración conjunta en las 24 h siguientes a la administración de eletriptán.
Asimismo, deberán transcurrir al menos 24 h de la administración de un fármaco
que contenga ergotamina antes de poder administrar eletriptán (Ficha técnica:
Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
Inhibidores CYP3A4
Eletriptán se metaboliza primariamente por el CYP3A4. En estudios con
eritromicina (1000 mg) y ketoconazol (400 mg) y otros inhibidores de CYP3A4
(ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, josamicina e inhibidores de la
proteasa (ritonavir, indinavir y nelfinavir)) se observaron aumentos significativos en
la Cmax (2 y 2,7 veces) y en el AUC (3,6 y 5,9 veces) respectivamente. Este
aumento de la exposición se asoció con un incremento en la t1/2 de eletriptán desde
4,6-7,1 h para eritromicina y de 4,8-8,3 h para ketoconazol. Por tanto, no se
recomienda el uso de eletriptán junto con estos medicamentos, como mínimo en las
primeras 72 horas (Pfizer Inc., 2002a).
Inhibidores de la MAO
Eletriptán no es un sustrato de la MAO, por lo que no se espera ningún tipo
de interacción entre eletriptán y los IMAO (Pfizer Inc., 2002a).
Propranolol, verapamilo y fluconazol
En estudios clínicos con estos fármacos la Cmax de eletriptán se incrementó
1,1 veces, 2,2 veces y 1,4 veces respectivamente. El aumento del AUC de eletriptán
fue de 1,3, 2,7 y 2,0 veces respectivamente. Estos efectos no se consideran
clínicamente significativos puesto que no hubo un aumento de la tensión arterial ni
de los efectos adversos en comparación con la administración de eletriptán sólo
(Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
Otros agonistas 5HT1
No se recomienda el uso concomitante de otros agonistas 5HT1 dentro de las
24 horas siguientes (Pfizer Inc., 2002a).
48
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D) Pauta terapéutica e indicaciones
Adultos, oral:
Dosis inicial 40 mg. Si hay respuesta inicial pero la cefalea reaparece en
menos de 24 h siguientes, administrar otros 40 mg dejando un intervalo entre dosis
de al menos 2 h. Si no se obtiene respuesta inicial en 2 h con la primera dosis, no
se deberá tomar una segunda dosis para el mismo ataque. Los ensayos clínicos
realizados muestran que los pacientes que no responden al tratamiento de un
ataque pueden aún responder al tratamiento de un ataque posterior. Los pacientes
que no obtengan eficacia satisfactoria con 40 mg, (con buena tolerancia y sin
respuesta al tratamiento en 2 ataques de 3), podrán ser tratados con 80 mg en
ataques de migraña posteriores, sin poder administrarse una segunda dosis de 80
mg en las siguientes 24 h. Dosis máxima: 80 mg/día (Ficha técnica: Relpax (R).
Pfizer Inc., 2002b).
Dosis en situaciones especiales:
-
Alteración renal – Puesto que los efectos de eletriptán sobre la tensión
arterial se incrementan en caso de insuficiencia renal, se recomienda una
dosis inicial de 20 mg en pacientes con insuficiencia renal leve o
moderada y una dosis máxima diaria de 40 mg. No se recomienda el uso
en insuficiencia renal grave (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Alteración hepática – No se requieren ajustes de dosis insuficiencia
hepática leve o moderada. Debido a que no se ha estudiado en
insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso en este caso (Ficha
técnica: Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Ancianos – La eficacia y seguridad de eletriptán en pacientes mayores de
65 años no ha sido sistemáticamente evaluada dado el escaso número de
estos pacientes incluidos en los ensayos clínicos (Ficha técnica: Relpax
(R). Pfizer Inc., 2002b). Eletriptán se ha administrado solo a 50 pacientes
mayores de 65 años. En estos pacientes la presión sanguínea se
incrementó en mayor medida que en los pacientes jóvenes. En ensayos
clínicos (n=50), no parece que exista diferencias, en cuanto a la eficacia o
la incidencia de efectos adversos, entre pacientes con edad mayor de 65
años y pacientes con edad menor de 65 años (Pfizer Inc., 2002a). Existe
49
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una pequeña reducción sin significación estadística (16%) en el
aclaramiento asociada con un incremento estadísticamente significativo
de la semivida (de 4,4 h a 5,7 aproximadamente) entre los ancianos (6593 años) y los adultos más jóvenes. Uso no recomendado (Ficha técnica:
Relpax (R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Niños y adolescentes – La eficacia de eletriptán no ha sido establecida en
adolescentes (12-17 años), tampoco se ha evaluado la seguridad y
eficacia en niños hasta 11 años. El volumen de distribución de eletriptán
es inferior en niños, dando lugar a niveles plasmáticos más altos de lo que
cabría esperar tras la administración de la misma dosis en adultos. Uso
no recomendado en este grupo de edad (Ficha técnica: Relpax (R). Pfizer
Inc., 2002b).
-
Madres embarazadas – Los estudios en animales no muestran efectos
perjudiciales directos o indirectos relativos al embarazo, desarrollo
embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. No se dispone de datos
clínicos sobre eletriptán en el embarazo humano. El uso de este
medicamento durante el embarazo sólo se recomienda en caso de
ausencia de alternativas terapéuticas más seguras (Ficha técnica: Relpax
(R). Pfizer Inc., 2002b).
-
Madres lactantes – Eletriptán se excreta en la leche materna. En un
estudio de 8 mujeres que recibieron una dosis única de 80 mg, la cantidad
media total de eletriptán en la leche materna a lo largo de 24 h fue del
0,02% de la dosis. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se
considere la administración de eletriptán a mujeres en periodo de
lactancia. La exposición del niño puede minimizarse evitando la lactancia
durante las 24 h posteriores al tratamiento (Ficha técnica: Relpax (R).
Pfizer Inc., 2002b).
Normas para la correcta administración: administrar tan pronto como sea
posible tras el inicio de la cefalea migrañosa, aunque también son eficaces si se
toman con posterioridad durante un ataque de migraña. Sólo debe administrarse
durante la fase de cefalea de la migraña ya que no ha mostrado eficacia durante la
fase de aura. No utilizar de manera preventiva. Ingerir enteros con un poco de agua.
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E) Farmacoeconomía
1.- Estudios de Farmacoeconomía
En el estudio de Wells y Steiner, se estudió la eficacia de eletriptán vs.
placebo en la reducción de la pérdida de trabajo producido durante un único
ataque de migraña. La evaluación de dicha pérdida de trabajo se realizó a
través de un cuestionario cumplimentado durante las siguientes 24 horas tras
la última dosis administrada tras el ataque de migraña. La mediana de
pérdida de trabajo en el grupo de pacientes tratados con eletriptán, 40 y 80
mg, fue de 4 horas, mientras que para el grupo placebo fue de 9 horas
(p<0,001). Dichas pérdidas suponen un coste asociado de 3373, 4072 y 7507
libras para los grupos eletriptán 40 mg, 80 mg y placebo, respectivamente, en
una cohorte de 100 pacientes (Wells y Steiner, 2000).
En un estudio de modelización, remitido por el promotor (Pfizer S.A., 2003),
realizado a partir de los datos de eficacia de un metaanálisis (Ferrari y col.,
2002) de EC de triptanos y con los precios del mercado español, el análisis
coste/efectividad sugiere un menor coste total por ataque de migraña tratado
con éxito (es decir, para lograr un ataque tratado con éxito e incluye el coste
de la medicación de rescate y el tratamiento de la recurrencia a las 24 horas)
comparado con los triptanos existentes en el mercado español: 26,54 € con
eletriptán 40 mg frente a 29,69 € con rizatriptán 10 mg, 30,61 € con
sumatriptán 100 mg, 32,41 € con naratriptán 2,5 mg, 36,06 € con rizatriptán
2,5 mg ó 45,95 € con Almotriptán 12,5 mg.
No
hay
disponible
información
sobre
estudios
farmacoeconómicos
prospectivos en los que se compare eletriptán con otros agonistas 5HT1.
2.- Precios comparativos
En la tabla 15 se indica el coste diario de un tratamiento con eletriptán
comparado con el de otros agonistas 5HT1 orales disponibles en el mercado
español.
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Tabla 15. Coste diario de un tratamiento para el tratamiento agudo de la migraña
calculado con las dosis iniciales establecidas para algunos de los fármacos más
utilizados en nuestro país.
Fármaco
Eletriptán
Especialidad
(Laboratorio)
Pfizer ®
Dosis
diaria total
40 – 80 mg
Coste (Euros)
tratamiento/día
Envase. Precio (Euros).
Compr. 20 mg (env. 2)
Compr. 20 mg (env. 4)
Compr. 40 mg (env. 2)
Compr. 40 mg (env. 4)
– 10,15
– 19,96
– 16,24
– 31,93
7,98 – 15,97
8,86 – 35,44
12,5 – 50
mg
Compr. 12,5 mg (env. 4)
Compr. 12,5 mg (env. 6)
– 35,44
– 53,17
Naratriptán
Almirall ®
Prodesfarma
Uriach ®
Glaxo Smithkline ®
2,5 – 5 mg
Merck Sharp Dohme ®
10 – 20 mg
– 34,72
– 16,24
– 47,92
5,79 – 11,57
Rizatriptán
Compr. 2,5 mg (env. 6)
Compr. o liotabs 10 mg (env. 2)
Compr. o liotabs 10 mg (env. 6)
Compr. 50 mg (env. 4)
– 26,90
6,73 – 40,35
Compr. 2,5 mg (env. 3)
Compr. 2,5 mg (env. 6)
Compr. disp. 2,5 mg (env. 6)
– 20,26
– 40,08
– 40,08
6,68 – 13,36
Almotriptán
Alter ®
Sumatriptán Abbott Laboratorios ®
Zolmitriptán
Glaxo Smithkline ®
Ferrer Internacional ®
Astrazeneca
Farmaceutica Spain ®
50 – 300
mg
2,5 – 5 mg
7,98 – 15,96
Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002.
De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí
reseñados. Existen otras preparaciones de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios
(PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios
Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf
F) Conclusiones
En base a los datos disponibles hasta la fecha, eletriptán 40 mg, comparado
con sumatriptán 50 y 100 mg, y naratriptán 2,5 mg, logra mejores porcentajes, en lo
que se refiere al inicio de la respuesta (variable “respuesta analgésica” a las 2
horas) como a su mantenimiento (variable “respuesta analgésica sostenida durante
24 horas”). La dosis de eletriptán 80 mg también fue significativamente más eficaz
que la dosis de zolmitriptán 2,5 mg para estas variables, sin embargo, el porcentaje
de casos de astenia se incrementó del 2,5% al 8,1% en el grupo tratado con
eletriptán. No se han realizado ensayos clínicos que comparen directamente
eletriptán con distintas dosis / triptanes presentes en el mercado español.
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