vci-3_Dr Madrid

“Factores Genéticos de
Susceptibilidad a Desarrollar
Cáncer Cervicouterino”
Dr. Vicente Madrid Marina
Investigador en Ciencias
Biomédicas “F”
INSP
CISEI
 En México es el 2º cáncer más
frecuente en mujeres.
 Cada año se presentan 10,186 casos y
5,061 muertes por CaCU.
Factores determinantes del desarrollo
de Cáncer Cervicouterino
Factores ambientales
:
Sociales
Respuesta del sistema de salud
Cobertura de programa de tamizaje
Barreras culturales
Niveles de pobreza
Infraestructura de saneamiento
Epidemiológicos:
Niveles hormonales
Tabaquismo
Desnutrición
Multiparidad
Infecciones asociadas
Múltiples parejas sexuales
Mujer infectada
con VPH
Factores genéticos
VPH
•Alto Riesgo
•E6, E7
•Variantes
VPH-Huésped
VPH: PERSISTENCIA
TRANSFORMACIÓN
Huésped
•Inmunogenética
•Inmunosupresión
IL-10, TGF-b1
PERSISTENCIA
INMUNOSUPRESIÓN
Cáncer Cervicouterino
Torres-Poveda, K. 2008
Relación entre infección de HPV en
cérvix y Cáncer
Respuesta Inmune Alterada
92%
CD28-CD80
T
CD4+
D
Th1 IL-2
CD40L
T
CD8+
Th1
INF-g
Th1
IL-12
GANGLIO LINFÁTICO
V. Madrid, 2008
PROLIFERACIÓN DE CMSP DE
PACIENTES CON LIE O CaCU.
CMSP= Células mononucleares de sangre periférica,
LIE= Lesión intraepitelial escamosa en cervix, de bajo grado y alto grado,
CaCU= Cáncer cérvico-uterino de tipo epidermoide.
Díaz-Benítez, C. et al. 2009
PRESENCIA DE LINFOCITOS T EN
ESTROMA DE BIOPSIAS DE CÉRVIX
LEIBG
LEIAG
CaCU
CD3
CD4
CD8
Díaz-Benítez, C. et al. 2009
Moléculas de Activación de Linfocitos T
Célula Presentadora de antígenos
MHC II
PÉPTIDO
ANTIGÉNICO
CD4
CD3
e
g
a
TcR
z
P P
p56lck
z
CD8
b
d
e
P
P
p59fyn
LINFOCITO
T
Expresión de la cadena z del
receptor de linfocitos T
120%
80%
p < 0.001
B
PACIENTES CON CACU
100%
60%
80%
NS
% Positive
samples
60%
40%
40%
20%
20%
0%
Healthy
SIL
CC
CC
PBL
T IL
TIL
Díaz-Benítez, C. et al. 2009
Alteración en la activación de linfocitos
T normales por suero en pacientes NIC II
• Shondel SM, Helm CW, Gercel-Taylor C,
Taylor DD. Differential expression of T-cell
CD3-zeta chains in patients with cervical
dysplasia before and after treatment. Int.
J. Gynecol. Cancer. 2007;17(6):1278-82.
The study demonstrates that in vivo suppression of
zeta chains in patients with CIN II can be the result
of a circulating factor.
CONCLUSIONES
 Los linfocitos T periféricos de pacientes con cáncer cérvicouterino presentan una capacidad de proliferación disminuida.
 Los linfocitos T infiltrantes del cáncer cervicouterino no
proliferan en presencia de mitógenos.
 Existe mayor expresión del RNAm de citocinas Th2 en linfocitos
T periféricos de pacientes con cáncer cérvico-uterino.
 Los linfocitos T periféricos e infiltrantes del cáncer cérvicouterino expresan bajos niveles de CD3-z y CD25.
 TGFb-1 e IL-10 inhiben la proliferación de linfocitos T normales y
disminuyen la expresión de la cadena CD3-z .
 Hay mayor proporción de linfocitos T periféricos CD4+ que de
CD8+ (relación 2:1) en donadoras sanas y pacientes con LIE o CaCu.
Sin embargo, en linfocitos T infiltrantes de pacientes con CaCu la
relación es invertida (CD8+>CD4+).
Díaz-Benítez, C. et al. 2009
Demostramos la alteración
molecular que impide a la
respuesta Inmune celular
eliminar
las
células
transformadas por el VPH.
Hay algún daño genético?
Hay Genes Involucrados en el Desarrollo de
Cáncer?
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD
A DESARROLLAR CaCU
 Factor de Necrosis Tumoral (TNF-a).
 Matrix metalloproteinasa MMP-1.
 Receptor TNF Superfamilia miembro 6, (FAS o
CD95), regiones promotoras.
 p53 codón 72, p21 codón 31.
 Interferon regulatory factor-1 (IRF-1) intrón 6.
 Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Clase I relacionado con gen A (MICA).
 La presencia del receptor KIR3DS1 activado
resulta en un incremento del riesgo a CaCU.
V. Madrid-Marina, A new approach for gynecological cancer research, 2010
K. Torres-Poveda, in Intraepithelial Neoplasia, chapter 13; 2012.
FRECUENCIA MAYOR DE HLA DQW3 EN
MUJERES MEXICANAS CON VPH/CaCU
• HLA-DQW3 en 25.53 % de controles, 57.89 %
en NIC-2, 63.16 % en NIC-3 y 72.22% en CaCU.
• HLA-DQW3 más VPH-16 positivo: RP de 2.13
(IC 95% 1.6-4.98) para CaCU.
• HLA-DQW3 más VPH-18: RP de 1.32 (IC 95%
0.47-3.72).
• HLA-DRB1*15 (OR de 3.9; IC 95%,1.6-10.2) para
CaCU VPH-16.
• HLA DQB1*0602 (OR de 4.1; IC 95%, 1.4-12.7)
para CaCU VPH-16.
V. Madrid-Marina, A new approach for gynecological cancer research, 2010
K. Torres-Poveda, in Intraepithelial Neoplasia, chapter 13; 2012.
Localización física de potenciales
Genes candidatos para Cáncer Cervicouterino
AKNA
VPH
?
Juega AKNA un papel fisiopatológico en el desarrollo del cáncer cervicouterino?
Siddiqa, A., Sims, J., Guzman-Rojas, L., Rangel, R., Gurer, C., Madrid-Marina, V., & Martínez Valdez, H.
Regulation of CD40 & CD40 Ligand by the A/T Hook Transcription Factor AKNA. NATURE 410, 383-387, 2001
AKNA
aumenta
la expresión
deHLA-I,
CD80,
AKNA
aumenta
la expresión
de CD80, CD86,
HLA-II
CD86, HLA-I, HLA-II en células Linfoides
Molécula
Control (GFP)
AKNA
CD80
80.3 %
95.0%
CD86
77.7 %
86.6 %
HLA-A,B, C
76.7 %
95.5 %
HLA – DR
81.9 %
95.5%
Madrid-Marina V., Martínez-Valdés H.. y cols,
Datos no publicados
Genoma Humano
Polimorfismo de un solo nucleótido: SNP
/A
Diferencias en expresión génica
Procesos bioquímicos que confieren susceptibilidad o resistencia a
enfermedades
Mutación no Sinónima
Polimorfismo de un solo nucleótido en Akna
Arginina
Glutamina
80
Mujeres que portan 2 copias del alelo
Q tiene mayor riesgo de
desarrollar CaCU que las
portadoras de 2 copias del alelo R
60
CxCA
CIN
40
20
0
RR
RQ
QQ
CxCA
15.52
29.63
75
CIN
27.59
11.11
16.67
Perales G. y Burguete-García A. et al. 2010
Genes de Susceptibilidad a cáncer
cervicouterino en México
En Proceso de Patente
AKNA
CD28-CD80
T
CD4+
IL-2
CD40L
D
T
CD8+
INF-g
IL-12
GANGLIO LINFÁTICO
V. Madrid, 2008
DETECCIÓN DE LA PROTEÍNA IL-10
POR INMUNOHISTOQUÍMICA EN CANCER
CERVICOUTERINO
Proteína soluble IL-10 producida
por líneas celulares epiteliales
transformadas con HPV
400
Conccentracion pg/ml
350
CaCU
NIC II
300
250
200
HPV-
150
C33A
CASKI
HELA
100
50
0
C33A
C33A CASKI
CaSki HELA
Hela
Alcocer-González J.M., Berumen, J., Tamez-Guerra, R., Gariglio P, Hernández-Pando R., Bermudez-Morales, VH, J. Moreno &
Madrid-Marina, V. 2006. In Vivo Expression of Immunosuppressive Cytokines in Human Papillomavirus-Transformed Cancer
Cells. Viral Immunology. 19(3):481-491.
EXPRESIÓN DE LA IL-10 (Th2)
EN DIFERENTES ESTADIOS DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
Porcentaje de Pacientes que expresan IL-10
PORCENTAJE DE EXPRESIÓN DE IL-10
Porcentaje de
Expresión de IL-2 (Th1)
90
80
90 %
62.5 %
70
60
42.5 %
50
40
30
20
10
0%
0
NORMAL
BAJO
GRADO
ALTO
GRADO
CaCu
EVOLUCIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO
Correlación entre infección por VPH en
cérvix, IL-10 y Cáncer Cervicouterino
92
%
IL-10
???
IL-10
CD28-CD80
T
CD4+
IL-2
CD40L
D
T
CD8+
INF-g
IL-12
GANGLIO LINFÁTICO
V. Madrid, 2008
AP1
La proteína TIIF
E2 de VPH
laCAJA TATA
SP1 induce
GRE
AMPc
GC
expresión
de IL-10
TIIF
YY1
YY1
3´
5´
1
CAJAS
PU
CAJA TATA
GRE
CAJA
PU
CAJA
PU
E2 DE HPV
HPV-E2
ACCACGTAGGGT
2675 pb
CMV
pCMV16E2
HPV 16 E2
E2 + IL-10
+ + +
rE2 de HPV 31
Poli dI-dC
Células C33
COMPLEJO
DNA/PROTEÍNA
RT-PCR IL-10
PM C+ C- C33 2g 3g
Conclusión: La proteína E2 de VPH
se une al elemento regulador de E2
e induce la expresión de IL-10
DNA LIBRE
Bermúdez-Morales V, 2011
IL-10 RNAm
(5´-GGGGCGG-3´)
RAZONAMIENTO
REGIÓN ACTIVADORA
AP1
PROMOTOR
DE IL-10
5´
AMPc
HPV
E6/E7
GC
TIIF
TIIF
YY1
SP1
REGIÓN REP
YY1
IL-10
CAJA TATA
GRE
3´
1
CAJAS
PU
ACCACGTAGGGT
HPV
-E2
CAJA TATA
GRE
CAJA
PU
CAJA
PU
2675 pb
HPV
E6/E7
H I P ÓT E S I S
Los polimorfismos en la región reguladora del gen de IL-10 se asocian
con la presencia de lesiones intra-epiteliales cervicales de bajo y alto
grado y con CaCU en pacientes infectadas con Papilomavirus Humano.
OBJETIVOS
 Analizar
la asociación de polimorfismos del
promotor del gen de IL-10 con el riesgo de
desarrollar lesiones premalignas en cérvix y CaCU.
 Evaluar la expresión del ARNm de IL-10 tanto a
nivel sistémico como en cérvix y el nivel de
proteína en suero en la población de estudio.
MATERIALES Y MÉTODOS
LEI
Estudio Transversal CAPASAM
Estudio Transversal INCan
Sin LEI
N=204
CaCU
N=80
Mujer mayor de 18 años
No haber iniciado tratamiento
No Padecer de enfermedad autoinmune o con
un cuadro inflamatorio
Sin Co-infección de transmisión sexual
N=166
Sin LEI
N=166
MATERIALES Y MÉTODOS
Consentimiento Informado
Cuestionario
Análisis de
Polimorfismos
de IL-10
Extracción
de ADN
Aislamiento de
linfocitos
Extracción
de ARN
Separación de
suero
Muestra de
exudado de cérvix
Resultado
colposcopia,
citología y biopsia
Secuenciación
Análisis de
secuencia IL-10
Discriminación
alélica
Análisis de
SNP`s de región
promotora
RT-PCR
PCR en tiempo
real
Análisis de
Expresión del
ARNm de IL-10
Detección de
proteína IL-10
por ELISA
Extracción de
ADN
Tipificación VPH por
RFLP y Secuenciación
Extracción
de ARN
RT-PCR
PCR en
tiempo
real
Análisis de Expresión del
ARNm de IL-10
Análisis de asociación de los SNPs (-592, -819, -1082, -1352) de la región promotora del gen de Interleucina 10 con lesiones intraepiteliales de cuello uterino
(-592 C/A)
(-819 C/T)
n(%)Con LEI/(%)Sin LEI
n(%)Con LEI/(%)Sin LEI
Genotipo
(n=204/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Genotipo
(n=204/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Modelo
Modelo
Codominante
Codominante
C/C
50(24.5)/66(40)
1
C/C
64(31.4)/57(34.3)
1
C/A
105(52)/70(42)
2.0(1.21-3.32)
0.007
C/T
94(46)/75(45.2)
1.16(0.71-1.92)
0.53
A/A
49(24)/30(18)
2.07(1.10-3.89)
0.02
T/T
46(22.6)/34(20.5)
1.15(0.62-2.12)
0.64
Modelo
Dominante
Modelo Dominante
C/C
50(24.5)/66(40)
1
C/C
64(31.4)/57(34.3)
1
C/A + A/A
154(76)/100(60)
2.02(1.26-3.25)
0.003
C/T + T/T
140(68.5)/109(65.7)
1.16(0.73-1.84)
0.51
Modelo Recesivo
Modelo Recesivo
C/C + C/A
155(76)/136(82)
1
C/C +C/T
158(77.4)/132(79.5)
1
A/A
49(24)/30(18)
1.37(0.79-2.39)
0.25
T/T
46(22.6)/34(20.5)
1.05(0.61-1.81)
0.84
Alelos
Alelos
C
205(51)/202(60)
1
C
222(54)/189(57)
1
A
203(49)/130(40)
1.32 (0.97-1.81)
0.07
T
186(46)/143(43)
1.10(0.80-1.50)
0.53
p EHW**
0.13
p EHW**
0.31
(-1082 A/G)
(-1352 G/A)
n(%)Con LEI/(%)Sin LEI
n(%)Con LEI/(%)Sin LEI
Genotipo
(n=204/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Genotipo
(n=204/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Modelo
Modelo
Codominante
Codominante
A/A
125(61.3)/92(55.4)
1
G/G
130(63.72)/102(61.44)
1
A/G
66(32.3)/62(37.3)
0.95(0.59-1.52)
0.84
G/A
64(31.37)/53(31.94)
1.28(0.78-2.07)
0.31
G/G
13(6.4/12(7.3)
1.02(0.42-2.44)
0.96
A/A
10(4.9)/11(6.62)
0.85(0.33-2.22)
0.75
Modelo Dominante
Modelo Dominante
A/A
125(61.3)/92(55.4)
1
G/G
130(63.72)/102(61.44)
1
A/G + G/G
79(38.7)/74(44.6)
0.96(0.61-1.50)
0.87
G/A + A/A
74(36.27)/64(38.56)
1.20(0.76-1.90)
0.42
Modelo Recesivo
Modelo Recesivo
A/A + A/G
191(93.6)/154(92.7)
1
G/G + G/A
194(95)/155(93.38)
1
G/G
13(6.4/12(7.3)
1.04(0.44-2.44)
0.92
A/A
10(4.9)/11(6.62)
0.78(0.30-1.99)
0.6
Alelos
Alelos
A
316(77)/246(74)
1
G
324(79)/257(77)
1
G
92(23)/86(26)
1.01(0.71-1.45)
0.92
A
84(21)/75(23)
1.08(0.74-1.58)
0.65
p EHW**
0.72
p EHW**
0.26
a. Razones de Momios ajustadas por edad y genotipo VPH.
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en controles. *p<0.05
Análisis de asociación de los SNPs (-592, -819, -1082, -1352) de la región promotora del gen de Interleucina 10 con cáncer cervicouterino (CaCU)
(-592 C/A)
(-819 C/T)
n(%)CaCU/(%)Sin LEI
n(%)CaCU/(%)Sin LEI
Genotipo
(n=80/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Genotipo
(n=80/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Modelo
Modelo
Codominante
Codominante
C/C
5(6.25)/66(40)
1
C/C
8(10)/57(34.3)
1
C/A
50(62.5)/70(42)
8.10(2.67-24.56)
0.001
C/T
45(56.25)/75(45.2)
3.08(1.16-8.12)
0.02
A/A
25(31.25)/30(18)
7.27(2.17-24.36)
0.001
T/T
27(33.75)/34(20.5)
4.26(1.47-12.31)
0.001
Modelo
Dominante
Modelo Dominante
C/C
5(6.25)/66(40)
1
C/C
8(10)/57(34.3)
1
C/A + A/A
75(93.7)/100(60)
7.83(2.66-23.04)
0.001
C/T + T/T
72(90)/109(65.7)
3.44(1.35-8.73)
0.001
Modelo Recesivo
Modelo Recesivo
C/C + C/A
55(68.7)/136(82)
1
C/C +C/T
53(66.25)/132(79.5)
1
A/A
25(31.25)/30(18)
1.46(0.68-3.15)
0.32
T/T
27(33.75)/34(20.5)
1.85(0.88-3.88)
0.10
Alelos
Alelos
C
60(37)/202(61)
1
C
61(38)/189(57)
1
A
100(63)/130(39)
1.70 (1.06-2.71)
0.02
T
99(62)/143(43)
1.58(0.99-2.53)
0.05
p EHW**
0.13
p EHW**
0.310
(-1082 A/G)
(-1352 G/A)
n(%)CaCU/(%)Sin LEI
n(%)CaCU/(%)Sin LEI
Genotipo
(n=80/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Genotipo
(n=80/166)
RMa (IC95%)
Valor p*
Modelo
Modelo
Codominante
Codominante
A/A
56(70)/92(55.4)
1
G/G
60(75)/102(61.44)
1
A/G
20(25)/62(37.3)
0.56(0.26-1.19)
0.13
G/A
17(21.25)/53(31.94)
0.54(0.24-1.18)
0.12
G/G
4(5)/12(7.3)
0.74(0.18-3.01)
0.68
A/A
3(3.75)/11(6.62)
1.03(0.22-4.65)
0.96
Modelo Dominante
Modelo Dominante
A/A
56(70)/92(55.4)
1
G/G
60(75)/102(61.44)
1
A/G + G/G
24(30)/74(44.6)
0.59(0.29-1.19)
0.14
G/A + A/A
20(25)/64(38.56)
0.60(0.29-1.24)
0.16
Modelo Recesivo
Modelo Recesivo
A/A + A/G
76(95)/154(92.7)
1
G/G + G/A
77(96.27)/155(93.38)
1
G/G
4(5)/12(7.3)
0.89(0.22-3.52)
0.87
A/A
3(3.75)/11(6.62)
1.21(0.27-5.39)
0.80
Alelos
Alelos
A
132(82)/246(74)
1
G
137(86)/257(77)
1
G
28(18)/86(26)
0.68(0.38-1.22)
0.20
A
23(14)/75(23)
0.71(0.38-1.32)
0.28
p EHW**
0.72
p EHW**
0.26
a. Razones de Momios ajustadas por edad
RELATIVE IL-10 mRNA LEVELS
AT LOCAL LEVEL
Asociación de la expresión del ARNm de IL-10 a
nivel sistémico y a nivel del cérvix en LEI y CaCU
CIN (n=204) vs. NCL (n=166)
ERU
ßa (IC95%)
P Value*
Systemic level
0.13 (0.09-0.18)
0.001
Cervix level
0.52 (0.44-0.59)
0.001
a. Coeficients ß of lineal regression ajusted by age and HPV genotype
ERU: Expression Relatives Units
R²
0.12
0.44
CC (n=80) vs. NCL (n=166)
ERU
ßa (IC95%)
P Value*
Systemic level
0.30 (0.25-0.36)
0.001
Cervix level
0.95 (0.84-1.05)
0.001
a. Coeficients ß of lineal regression ajusted by age
ERU: Expression Relatives Units
R²
0.42
0.66
Torres-Poveda, K. Infection Agents & Cancer, 2012
Asociación del nivel sérico de IL-10
en mujeres con LEI y CaCU versus sin LEI
Kwallis chi2(2) = 292.68 Pr = 0.0001
LEI (n=204) versus no LEI (n=166)
ßa (IC95%)
Valor p*
R²
Nivel de proteína de IL-10 (pg/ml)
1.86 (1.69-2.03)
0.0001
0.58
a. Coeficientes ß de regresión lineal ajustados por edad y genotipo VPH
CaCU (n=80) versus no LEI (n=166)
ßa (IC95%)
Valor p*
R²
Nivel de proteína de IL-10
(pg/ml)
3.55 (3.22-3.87)
0.0001
0.71
a. Coeficientes ß de regresión lineal ajustados por edad
Torres-Poveda, K. Infection Agents & Cancer, 2012
Torres-Poveda, K. BMC Proceedings, 2012
Asociación SNP -592 C/A con LEI y CACU
IL-10
Kwallis chi2(2) = 12.98 Pr = 0.00
1.11
1.2
1.1
1.15
URE IL-10/HPRT1
URE IL-10/HPRT1
Kwallis chi2(2) = 2.0 Pr = 0.36
1.09
1.08
1.07
1.06
1.1
1.05
1
0.95
1.05
C/C
C/A
A/A
C/C
C/A
A/A
Torres-Poveda KJ, Burguete-García AI, Cruz M, Martínez-Nava, G, Bahena-Román M, Ortíz-Flores E, Ramírez A, LópezEstrada G, Delgado-Romero K & Madrid-Marina V. Association of Interleukin-10 gene promoter polymorphisms and IL-10 gene
expression in human papillomavirus cervical lesions. Infection Agents & Cancer 2012.
Promoter
IL-10
Promoter
IL-10
C/G
A/T
IL-10 Promoter
IL-10 Promoter
Human IL-10 & TGFβ1 Promoter
(Sp1 regulatory Element)
AP1
AMP
c
GC
TIIF
TIIF
YY1
SP1
YY1
IL-10
CAJA TATA
GRE
3´
5´
CAJAS
PU
ACC ACGTAG GGT
CAJA TATA
GRE
CAJA
PU
CAJA
PU
2675 pb
PROMOTOR
DE IL-10
TGFβ1
HPV:
E2* E6 & E7
(1)
(3,4)
IL-10
HPV
HPV-infected
Cells (2)
Human IL-10 & TGFβ1 Promoter
(Sp1 regulatory Element)
AP1
AMP
c
GC
TIIF
TIIF
YY1
SP1
YY1
IL-10
CAJA TATA
GRE
3´
5´
CAJAS
PU
ACC ACGTAG GGT
CAJA TATA
GRE
CAJA
PU
CAJA
PU
2675 pb
PROMOTOR
DE IL-10
TGFβ1
E2* E6 & E7
(1)
(3,4)
IL-10
HPV
HPV-infected
Cells (2)
CONCLUSIONES: IL-10
1. Asociación del SNP -592 con LEI y CaCU. Una copia del alelo de riesgo A
es suficiente para incrementar el riesgo de tener LEI y CaCU.
2. Una copia del alelo A del SNP -592 del promotor de IL-10 es suficiente
para incrementar los niveles séricos de IL-10.
3. Portar tres o más alelos de riesgo de los SNP`s -592, -819, -1082 y -1352,
tiene un efecto aditivo en el incremento del riesgo de tener LEI y CaCU.
4. El SNP´s -592 es un candidato potencial para predecir el riesgo de tener
LEI y CaCU.
El uso de estos dos marcadores podría ser útil para individuos
susceptibles de padecer esta enfermedad y así poder direccionar a estas
poblaciones los programas de prevención temprana de la misma.
Genes de Susceptibilidad a cáncer
cervicouterino en México
Análisis de asociación de los SNPs (-509, -800) de la región
promotora del gen de TGF-b1 con CaCU
(-509) (C/T) rs1800469
Genotipo
Modelo Codominante
C/C
C/T
T/T
Modelo Dominante
C/C
C/T + T/T
Modelo Recesivo
C/C + C/T
T/T
p EHW**
(%) sin LEI / (%) con CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
31.65/25.3
43.04/45.78
25.32/28.92
1.33 (0.7021-2.5214)
1.42 (0.6959-2.9325)
0.38
0.33
31.6/25.3
68.3/74.7
1.36 (0.7582-2.4639)
0.29
74.68/71.08
25.32/28.92
1.2 (0.6532-2.2042)
0.55
0.22
(-800) (G/A) rs1800468
(%) sin LEI / (%) con CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
88.7/95.06
11.22/3.7
0/1.23
0.30 (0.1101-0.8621)
(-)
0.02
(-)
88.8/95.06
11.22/4.94
0.41 (0.1592-1.0601)
0.06
88.78/95.06
11.22/4.94
(-)
(-)
0.550
Genotipo
Modelo Codominante
G/G
G/A
A/A
Modelo Dominante
G/G
G/A + A/A
Modelo Recesivo
G/G + G/A
A/A
p EHW**
a. Razones de Momios ajustadas por edad
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en controles.
*p<0.05
Torres-Poveda, K. et al. In progress, 2013
Análisis de asociación del SNP (-308) de la región promotora
del gen de TNF-α con CaCU
(-308() (G/A) rs 1800629
Genotipo
Modelo
Codominante
G/G
G/A
A/A
Modelo Dominante
G/G
G/A + A/A
(%) sin LEI / (%) con CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
86.9/92.1
12.4/7.8
0.62/0
0.59 (0.2870-1.2485)
(-)
0.17
(-)
86.96/95.12
13.04/7.88
0.57 (0.2751-1.181)
0.13
(-)
(-)
0.75
Modelo Recesivo
G/G + G/A
99.38/100
A/A
0.62/0
p EHW**
a. Razones de Momios ajustadas por edad
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en controles.
*p<0.05
Torres-Poveda, K. et al. In progress, 2013
Análisis de asociación del SNP (IFN-γ -1615) de la
región promotora del gen de INF γ con CaCU
IFN-γ
Genotipo
Modelo
Codominante
C/C
C/T
T/T
Modelo
Dominante
C/C
C/T
rs2069705
(%) sin LEI / (%) con
CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
42.3/73.5
44.2/22.6
13.4/3.7
0.29 (0.1779-0.4868)
0.16 (0.0619-0.4193)
0.0001
0.0001
0.26 (0.1637--0.4231)
0.0001
0.25 (0.0988--0.6430)
0.004
0.66
42.31/73.58
C/T +T/T
57.69/26.42
Modelo Recesivo
C/C +C/T
86.54/96.23
T/T
13.46/3.77
p EHW**
a. Razones de Momios ajustadas por
edad
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en controles.
*p<0.05
Torres-Poveda, K. et al. In progress, 2013
Análisis de asociación del SNP (IL-4 -590) de la región
promotora del gen de IL-4 con CaCU
IL-4 C/T
Genotipo
Modelo
Codominante
C/C
C/T
T/T
Modelo Dominante
C/C
C/T +T/T
Modelo Recesivo
C/C +C/T
T/T
p EHW**
rs2243250
(%) sin LEI / (%) con
CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
28/19.63
47.7/42.9
24.2/37.42
1.47 (0.7607-2.8451)
2.7 (1.3047-5.6114)
0.25
0.007
28.03/19.63
71.97/80.37
1.85 (1.0019-3.4351)
0.04
75.80/62.58
24.2/37.42
2.08 (1.1756-3.7078)
0.01
0.58
a. Razones de Momios ajustadas por edad
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en
controles.
*p<0.05
Torres-Poveda, K. et al. In progress, 2013
Análisis de asociación del SNP (IL-6 -573) de la región
promotora del gen de IL-6 con CaCU
IL-6 G/C
Genotipo
Modelo
Codominante
G/G
G/C
C/C
Modelo Dominante
G/G
G/C +C/C
Modelo Recesivo
G/G + G/C
C/C
p EHW**
rs1800796
(%) sin LEI / (%) con
CaCU
(n=179/172)
RMa (IC95%)
Valor p*
45.4/31.8
42.2/49.3
12.3/18.7
1.66 (1.0242-2.7169)
2.16 (1.0995-4.2715)
0.04
0.02
45.45/31.87
54.55/68.13
1.78 (1.1248-2.82)
0.01
87.66/81.25
12.34/18.75
1.63 (0.8793-3.0574)
0.12
0.51
a. Razones de Momios ajustadas por edad
** Prueba de Equilibrio Hardy-Weinberg en controles.
*p<0.05
Torres-Poveda, K. et al. In progress, 2013
Genes de la Respuesta Inmune de Susceptibilidad a
cáncer cervicouterino en México
Gen
Polimorfismo
Tipo de
Citocina
Magnitud
(OR, IC95%)
Efecto
Referencia
TNF
SNP región promotora
-308G/A
Th1
0.59 (0.287-1.249)
Protector
Torres-Poveda K. et al, 2013
TNF
SNP región promotora
-376G/A
Th1
2.48 (0.98-6.25)
Riesgo
Nieves-Ramirez, ME. 2011
IFN-g
SNP región promotora
-1615C/T
Th1
0.29 (0.178-0.487)
Protector
Torres-Poveda K. et al, 2013
TGF-b1
SNP región promotora -800
G/A
Th3
0.30 (0.110-0.862)
Protector
Torres-Poveda K. et al, 2013
TGF-b1
SNP región promotora
-509 T/T
Th3
3.11 (0.702-2.521)
Riesgo
Torres-Poveda K. et al, 2013
IL-4
SNP región promotora
-590 T/T
Th2
2.7 (1.305-5.611)
Riesgo
Torres-Poveda K. et al, 2013
IL-10
SNP región promotora
-592 C/A
Th2
a) 2.02, 1.26– 3.25
b) 1.16, 1.04-1.31
Riesgo
a) Torres-Poveda K. et al, 2012
b) Ni J, et al 2012
IL-6
SNP región promotora
-573 C/C
Th2
2.16 (1.10-4.272)
Riesgo
Torres-Poveda K. et al, 2013
HLA Clase II
Haplotipos DQB1*0602
-
4.0 (1.6-10.2)
Riesgo
Hernández-Hernández DM,
2009
HLA Clase II
Haplotipos DRB1*1101-
-
2.13 (1.6-4.98)
Riesgo
Madrid-Marina, V. 2010
AKNA
4.1 (1.3-13)
Perales et al. 2010
Conclusiones Finales
 Se demostró la presencia de citocinas inmunosupresoras en pacientes con lesiones y CaCU,
 Dichas citocinas son inducidas por proteínas
del Papilomavirus.
 Estas contribuyen a una respuesta antiviral
alterada de los linfocitos T.
 Contribuyen en parte a la persistencia del VPH
y al desarrollo del CaCU.
 Existe susceptibilidad genética de las mujeres
mexicanas a la infección por VPH y al CaCU.
 Estas evidencias científicas han ayudado en
parte a la formulación de políticas públicas
relacionadas con el control de CaCU.
INSP
AGRADECIMIENTOS
• Instituto Nacional
de Salud Pública
• Ana Burguete
• Kirvis Torres-Poveda
• Margarita Bahena
• Alfredo Lagunas
• Oscar Peralta
• Víctor H. Bermúdez
• Esmeralda Ortiz
• Alejandro Zurita
• Abrahan Ramírez
• Guillermo Perales
• Cinthya Díaz Benítez
• IMSS (CM siglo XXI)
• Dr. Miguel Cruz López
• Dr. Javier Torres López
• Centro Atención para
salud de la Mujer (Mor.)
• Dra. Karina Salgado
• Dra. Guillermina López
• Instituto Nacional de
Cancerología
• Dr. Alex García Carrancá
• Dr. David Cantú
• TODAS LAS PACIENTES
Para la elaboración de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:
Profra. Berta Luz Téllez
[email protected]
Videos y presentaciones anteriores en:
http://www.inspvirtual.mx
-Videoconferencias
https://www.facebook.com/espm.insp