papel de los cannabinoides en la regulación de la remodelación ósea

 PAPEL DE LOS CANNABINOIDES EN LA REGULACIÓN DE LA REMODELACIÓN ÓSEA REVISIÓN MCCR El sistema endocannabinoide juega un papel clave en la regulación de una variedad de
procesos fisiológicos tales como el control del apetito y el balance energético, la percepción
del dolor, y la respuesta inmune. Estudios recientes han implicado el sistema
endocannabinoide en la regulación de la actividad celular ósea y el remodelado óseo. Estos
estudios demostraron que las síntesis ligadas a endógenos de cannabinoides, los
receptores de cannabinoides, juegan un papel importante en la masa ósea y en la
regulación
de
las
enfermedades
óseas.
Estos
hallazgos
sugieren
que
la
vía
endocannabinoide podría ser de valor como una diana terapéutica para la prevención y el
tratamiento de enfermedades óseas. En este artículo se examina el papel del sistema
endocannabinoide del esqueleto en la regulación de la remodelación ósea en la salud y la
enfermedad.
El sistema (endocannabinoide) cannabinoide endógeno es una red compleja de receptores,
una variedad de ligandos, y una serie de enzimas que son responsables para la síntesis de
ligandos y la descomposición. Los endocannabinoides y sus receptores están implicados
en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la neurotransmisión, la
percepción del dolor, el aprendizaje, la memoria, la homeostasis cardiovascular, el apetito,
la función motora, y la respuesta inmune. Se han acumulado pruebas que sugieren que los
endocannabinoides y sus receptores desempeñan papeles importantes en el metabolismo
óseo mediante la regulación de la masa ósea, pérdida de hueso, y la función de las células
óseas. Esta revisión resume in vitro e in vivo en los hallazgos relacionados con la acción de
los cannabinoides ligados en el esqueleto.
Hay un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que el sistema Endocannabinoide
esquelético juega un papel importante en la regulación de la masa ósea y el recambio óseo.
Varias cuestiones pendientes siguen sin respuesta, sin embargo, una de ellas es para
definir los mecanismos por los que se regula la producción endocannabinoide en el hueso
y, específicamente, para determinar si está influenciado por la regulación de calcio clásico
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de las hormonas, citoquinas y carga mecánica. También se requiere más investigación para
definir completamente las vías de señalización utilizadas por estos receptores para regular
la actividad de las células óseas. Hay evidencias que sugieren que el receptor CB 1 regula
los osteoblastos y la diferenciación de los adipocitos a través de una vía de cAMP mediada,
pero poco se sabe acerca de los mecanismos por los que los cannabinoides regulan la
actividad de los osteoclastos. Han habido grandes discrepancias entre los diferentes
estudios con respecto a los efectos de diferentes ligados de los receptores cannabinoides
en la diferenciación y la función de los osteoclastos. Estos aún no se han resuelto
completamente, pero algunas de las discrepancias entre los estudios podrían deberse al
hecho de que muchos ligados de receptores cannabinoides que se pensaba que eran
específicos para CB1 y / o CB2 ahora se ha demostrado que tienen efectos sobre la
señalización de GPR55. Otra área de investigación que queda por explorar es determinar
en qué medida el receptor CB 1 ejerce sus efectos sobre el esqueleto de una central
(neuronal) o mecanismo periférico.
Esto es clínicamente relevante, ya que si los efectos periféricos fueron predominantes,
puede ser posible desarrollar agonistas de CB1 que no atraviesan la barrera
hematoencefálica que podría influir favorablemente la formación del hueso, sin causar
efectos adversos psicotrópicos. El resultado de estos estudios mejorará en gran medida
nuestra comprensión del papel del sistema endocannabinoide del esqueleto en la
remodelación ósea y estimular el desarrollo de nuevos tratamientos para las
enfermedades de los huesos se basan en enfocarse receptores cannabinoides.
RESUMEN ABSTRACTO El sistema endocannabinoide juega un papel clave en la regulación de una variedad de
procesos fisiológicos tales como el control del apetito y el balance energético, la percepción
del dolor, y la respuesta inmune. Estudios recientes han implicado el sistema
endocannabinoide en la regulación de la actividad celular ósea y el remodelado óseo. Estos
estudios demostraron que las síntesis ligadas a endógenos de cannabinoides, los
receptores de cannabinoides, juegan un papel importante en la masa ósea y en la
regulación
de
las
enfermedades
óseas.
Estos
hallazgos
sugieren
que
la
vía
endocannabinoide podría ser de valor como una diana terapéutica para la prevención y el
tratamiento de enfermedades óseas. En este artículo examinamos el papel del sistema
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endocannabinoide del esqueleto en la regulación de la remodelación ósea en la salud y la
enfermedad.
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INTRODUCCIÓN
El sistema (endocannabinoide) cannabinoide endógeno es una red compleja de receptores,
una variedad de ligados, y una serie de enzimas que son responsables para la síntesis de
ligandos y la descomposición. Los endocannabinoides y sus receptores están implicados
en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la neurotransmisión, la
percepción del dolor, el aprendizaje, la memoria, la homeostasis cardiovascular, el apetito,
la función motora, y la respuesta inmune. Se han acumulado pruebas que sugieren que los
endocannabinoides y sus receptores desempeñan papeles importantes en el metabolismo
óseo mediante la regulación de la masa ósea, pérdida de hueso, y la función de las células
óseas. Esta revisión resume in vitro e in vivo en los hallazgos relacionados con la acción de
los cannabinoides ligados en el esqueleto.
EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE ESQUELETAL RECEPTOR CANNABINOIDE L IGADOS E N E L H UESO Los ligados del receptor de cannabinoides se pueden clasificar en tres grupos basados en
su
fuente
de
producción;
cannabinoides
endógenos
(endocannabinoides),
fitocannabinoides, y cannabinoides sintéticos. Dos de los mejores caracterizados son los
endocannabinoides N-arachidonoylethanolamide (anandamida) y 2-araquidonoilglicerol (2AG). El endocannabinoide anandamida y 2-AG son responsables de la mayoría de las
acciones farmacológicas asociadas con los receptores cannabinoides en las células de
mamíferos. La anandamida y 2-AG son ambos derivados del ácido araquidónico y son
producidas por la destrucción de glicerofosfolípidos en la membrana celular. La
anandamida se sintetizó a partir de fosfatidiletanolamina N-araquidonoil (la NAPE) por la
enzima
fosfolipasa
D-NUCA
(la
NAPE-PLD), mientras que la síntesis de 2-AG se produce a través de la acción de la
fosfolipasa C (PLC) y el diacilglicerol lipasas alfa y beta en los fosfolípidos de membrana.
Una vez formados, los endocannabinoides son transportados a través de las membranas
celulares por difusión pasiva o la endocitosis. La anandamida y 2-AG son altamente
expresados en el cerebro y también se detectan en un número de tejidos periféricos
incluyendo el corazón, hígado, riñón, testículos, y la sangre. Los endocannabinoides tienen
una vida media corta debido al hecho de que se degradan rápidamente por una variedad
de enzimas, incluyendo el ácido graso amida hidrolasa (FAAH) y monoacilglicerol lipasa.
Cabe señalar, sin embargo, que la FAAH no es específico para los cannabinoides y degrada
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muchas
otras
moléculas
de
lípidos que contiene. Hay pruebas de que los endocannabinoides 2-AG y la anandamida se
producen endógenamente en la médula ósea y en el compartimento trabecular
metabólicamente activo. Un número de estudios han demostrado que los osteoblastos y
los osteoclastos son capaces de producir la anandamida y 2-AG. Un reciente estudio por el
mismo grupo informó de que la diferenciación de los osteoclastos humanos a partir de
monocitos se asocia con una reducción en los niveles de 2-AG y un aumento en los niveles
de anandamida, informaron que los osteoclastos humanos cultivados producen 2-AG y
cantidades detectables de la anandamida; los niveles de ambos cannabinoides aumentan
cuando los cultivos se trataron con el inhibidor de FAAH URB597. Tomadas en conjunto,
estas observaciones indican que la 2-AG y la anandamida son probablemente producidas
localmente dentro del hueso y por las células óseas en cultivo. Ni 2-AG ni la anandamida se
detectó
en
el
líquido
sinovial
de
sujetos
normales,
pero
se
detectaron
dos
endocannabinoides en el líquido sinovial de pacientes con osteoartritis (OA) y la artritis
reumatoide (AR). Curiosamente los niveles de 2-AG en este estudio fueron mayores en los
pacientes con artrosis en comparación con AR.
LOS RECEPTORES CANNA BINOIDES EN EL HUESO Los endocannabinoides y sus análogos sintéticos se unen y activan dos receptores
cannabinoides conocidos: CB 1 y CB 2. Estudios recientes sugieren que el “huérfano” G GPR55
receptor acoplado a la proteína podría representar un tercio de los receptores
cannabinoides. El receptor CB
1,
codificado por el gen CNR1 fue el primer receptor
cannabinoide en ser identificado y este se expresa principalmente en el cerebro. En el
esqueleto, los receptores CB 1 se expresan en las fibras nerviosas óseas y en las células del
sistema inmune dentro del compartimiento BM. Nosotros y otros informaron de que los
receptores CB 1 también están presentes en los osteoblastos, osteoclastos, y adipocitos BM
derivados de proteínas y los niveles de mRNA. El receptor de CB 2 codificado por el gen de
CNR2 se identificó originalmente en los macrófagos en la zona marginal del bazo pero
ahora se sabe que se expresa en muchos otros tejidos, incluyendo los huesos y las
articulaciones sinoviales, así como algunas regiones del sistema nervioso central. los
receptores CB 2 también se expresan por osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y un nivel
significativamente mayor que el reportado para CB 1. Los estudios recientes informaron de
que las células óseas incluyendo los osteoblastos y osteoclastos también expresan GPR55
que se sabe que son el blanco de los endocannabinoides y cannabinoides ligados
sintéticos.
El
receptor
GPR55
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codificado por el gen GRP55 se expresa ampliamente pero los niveles más altos se detectan
en las glándulas suprarrenales, el tracto gastrointestinal, y el cerebro. Cabe señalar que los
cannabinoides, tales como la anandamida pueden unirse a otros receptores tales como
receptores nicotínicos de acetilcolina, canales de calcio, canales de potasio dependientes
de voltaje, y los receptores de potencial transitorio receptores vainilloides, aunque la
importancia fisiológica de este en el esqueleto está claro.
REGLAMENTO DE RESORCIÓN ÓSEA OSTEO CLÁSTICA POR LOS CANNABINOIDES Los receptores cannabinoides clásicos CB1 y CB2 y el receptor huérfano GPR55 todos
juegan un papel importante en la regulación de la función de los osteoclastos y la resorción
ósea. Idris y col. (2005) fueron los primeros en informar de que la inactivación genética de
los resultados de los receptores CB1 en la masa ósea tuvieron un pico alto en los ratones
jóvenes. En este estudio, una tomografía computarizada micro-detallada del hueso y el
análisis histomorfométrico de formación de hueso y la resorción reveló que los ratones
deficientes en receptores CB1 tienen menos osteoclastos y la resorción ósea reducida.
Estos descubrimientos han llevado a la conclusión de que los receptores cannabinoides
desempeñan un papel importante en la regulación de la masa ósea máxima. De acuerdo
con estas observaciones, el antagonista selectivo de CB1 / agonistas inversos AM251 y
SR141716A se ha informado para causar apoptosis de los osteoclastos e inhibir la
formación de osteoclastos in vitro y los osteoclastos cultivados de CB1 se encontraron
ratones deficientes para ser resistentes a los efectos de AM251 lo que indica que el
mecanismo de la inhibición de los osteoclastos fue mediada al menos en parte, por el
receptor CB1. Otros estudios han demostrado que el antagonista selectivo / agonista
inverso
de
CB1
AM251
(1
-
3mg/kg/day) evita que la ovariectomía induce la pérdida del hueso en ratones de tipo
salvaje y que los ratones deficientes en CB1 son resistentes a la pérdida de masa ósea
inducida por ovariectomía, hallazgos que apoyan el punto de vista que la activación de los
receptores CB1 promueve la diferenciación de los osteoclastos y la resorción ósea. Hay
pruebas de que el defecto en la formación de osteoclastos en los ratones deficientes de
CB1 es causada, por una reducción en la sensibilidad de los precursores de osteoclastos
RANKL.
En resumen, existe evidencia de que ambos receptores cannabinoides “clásicos” CB 1 y CB 2 y
el
“huérfano”
GPR55
receptor
regulan
la
actividad
de
los
osteoclastos
y
la
resorción ósea. Los resultados contradictorios se han reportado con respecto a la función
de CB
2
en la regulación de la diferenciación de osteoclastos in vitro con efectos
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estimulantes reportados por algunos trabajadores y efectos inhibidores por otros. Las
razones para estas diferencias no están claras en la actualidad, pero una explicación puede
ser el hecho de que muchos ligados del receptor de cannabinoides tienen farmacología
compleja y no son totalmente específicos para los receptores cannabinoides, fueron
originalmente diseñados para dirigir. Por ejemplo, AM251, que fue considerado
clásicamente
para
ser
CB
1
selectivo
agonista
antagonista
/
inverso
específico
recientemente se ha informado para actuar como un agonista de GPR55. SR141716A
perplexingly se ha informado de actuar como un antagonista o agonista de GPR55,
dependiendo del sistema de ensayo utilizado. Estos datos indican que la interpretación de
algunas actividades de los ligandos previamente atribuidas
receptores CB 1 y CB
2
los efectos sobre los
pueden haber sido confundidas por los efectos sobre el receptor
GPR55.
REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN DE OSTEOBLASTOS Y LA FORMACIÓN ÓSEA P OR LOS CANNABINOIDES Los endocannabinoides y sus receptores están implicados en la regulación de la
diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. Los ratones con deleción dirigida
de los receptores CB1 se han encontrado para desarrollar la osteoporosis con el aumento
de edad debido a la formación ósea reducida y la acumulación de adipocitos en el espacio
de la médula ósea. En estos estudios, las células del estroma de la médula ósea de ratones
CB1 deficiente, tienen una mayor capacidad para la diferenciación de adipocitos y una
capacidad reducida para la diferenciación de osteoblastos y estos efectos se reprodujeron
por el tratamiento de los cultivos de tipo salvaje con el CB1 antagonista selectivo / agonista
inverso AM251 (Idris y col ., 2009). Además, el antagonista selectivo / agonista inverso de
CB1 AM251 fue encontrado para bloquear el efecto estimulante de CP55, 490 en la
formación
de
nódulos de hueso in vitro. Estudios de señalización han demostrado que el bloqueo de los
receptores CB1 con AM251 en osteoblastos como las células y los pre adipocitos hasta
reguladas AMPc, inhibe la expresión del factor de transcripción RUNX2-específico de
osteoblastos y el aumento de la expresión del factor de transcripción específicos de
adipocitos PPAR. Otras investigaciones han demostrado que el receptor CB1 juega un
papel clave en la regulación del aumento de la formación ósea que acompaña a la lesión
cerebral traumática (TBI). El aumento previsto de la formación de hueso después de un TCE
estuvo ausente en los ratones deficientes de CB1, pero estuvo presente en el tipo salvaje y
ratones deficientes de CB2. La formación de hueso TBI inducida en ratones de tipo salvaje
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fue abolida por la beta-adrenérgico isoproterenol agonista del receptor. Aunque esta es
una hipótesis plausible, los experimentos llevados a cabo no determinaron si el efecto de
los receptores CB1 en la formación de hueso fue realmente mediada por esta secuencia de
eventos o no. Hallazgos recientes han demostrado que el receptor CB1 juega un papel en
la pérdida de hueso inducida por glucocorticoides. El bloqueo de CB1 atenúa las acciones
perjudiciales de tratamiento con glucocorticoides sobre la actividad de osteoblastos y la
formación del hueso, redujo significativamente la pérdida ósea y abrogó la adiposidad
ósea. Estudios mecanicistas revelaron que CB1 regula la disfunción inducida por
glucocorticoides en los osteoblastos a través de la activación de una serie de vías
incluyendo PI3/Akt, MAPK y un factor de transcripción relacionado con runt-2 y el receptor
activado por el proliferador de peroxisomas 2. En resumen, la evidencia actual sugiere que
tanto los receptores CB
1
y CB
2
juegan un papel importante en la regulación de la
diferenciación de osteoblastos y la formación ósea en respuesta a la lesión cerebral
traumática y el envejecimiento.
REGLAMENTO DE LA MASA ÓSEA POR R ECEPTORES CANNABINOIDES Un número de estudios genéticos y farmacológicos han informado de que los receptores
de cannabinoides regulan la masa ósea en la salud y la enfermedad. Los ratones con
deleción del CB 1, CB 2, y los receptores GPR55 todas las anomalías de exhibición de la masa
ósea, aunque esto depende en cierta medida, en la cepa de su pasado, sexo y edad. El
primer informe de una anomalía en la masa ósea en relación con el sistema
endocannabinoide vino de los estudios de Idris y colegas que informaron que en ratones
deficientes en endogámica (ABH) y no consanguíneos (CD1) los antecedentes mostraban
una masa ósea con un pico más alto que afecta al compartimento trabecular del hueso.
Este se encontró que era debido a un defecto en la resorción ósea osteoclástica y de
acuerdo con esto, se encontraron ratones deficientes de CB1 para ser resistentes a la
ovariectomía
inducida
para
la
pérdida
del
hueso. En otro estudio se confirmó que los ratones deficientes de CD1 tenían una masa
ósea máxima alta. Aunque esto no se observó en ambos sexos, la diferencia fue
significativa sólo para los ratones machos. Los mecanismos moleculares de estas
diferencias aún no se han explorado a fondo, pero es probable que estén relacionados con
polimorfismos o mutaciones en genes que interactúan con los receptores cannabinoides
para regular las respuestas celulares en diferentes cepas de ratón. Las anomalías de la
masa ósea también se han descrito en ratones deficientes de CB2. El primer informe
provino de quienes no encontraron alteraciones importantes de la masa ósea en ratones
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jóvenes (de 8 semanas de edad), pero se consideró que por 51 semanas de edad, los
ratones deficientes de CB2 habían desarrollado una marcada osteoporosis trabecular con
la expansión cortical. Un examen histomorfométrico mostró evidencia de un alto recambio
óseo lo que indica que los mecanismos probables de la pérdida de hueso fueron de
desacoplamiento relativo de la resorción ósea y la formación ósea. También se encontró
que
el
pico
de
masa
ósea
era
relativamente normal en los ratones deficientes de CB2 y estudios recientes han
demostrado que estos ratones desarrollan la osteoporosis relacionada con la edad.
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FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Hay un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que el sistema Endocannabinoide
esquelético juega un papel importante en la regulación de la masa ósea y el recambio óseo.
Varias cuestiones pendientes siguen sin respuesta, sin embargo. Una de ellas es para
definir los mecanismos por los que se regula la producción endocannabinoide en el hueso
y, específicamente, para determinar si está influenciado por la regulación de calcio clásico
de las hormonas, citoquinas y carga mecánica. También se requiere más investigación para
definir completamente las vías de señalización utilizadas por estos receptores para regular
la actividad de las células óseas. Hay evidencias que sugieren que el receptor CB 1 regula los
osteoblastos y la diferenciación de los adipocitos a través de una vía de cAMP mediada,
pero poco se sabe acerca de los mecanismos por los que los cannabinoides regulan la
actividad de los osteoclastos. Han habido grandes discrepancias entre los diferentes
estudios con respecto a los efectos de diferentes ligados de los receptores cannabinoides
en la diferenciación y la función de los osteoclastos. Estos aún no se han resuelto
completamente, pero algunas de las discrepancias entre los estudios podrían deberse al
hecho de que muchos ligados de receptores cannabinoides que se pensaba que ser
específico para CB1 y / o CB2 ahora se ha demostrado que tienen efectos sobre la
señalización de GPR55. Otra área de investigación que queda por explorar es determinar
en qué medida el receptor CB
1
ejerce sus efectos sobre el esqueleto de una central
(neuronal) o mecanismo periférico. Esto es clínicamente relevante, ya que si los efectos
periféricos fueron predominantes, puede ser posible desarrollar agonistas de
CB1
que no
atraviesan la barrera hematoencefálica que podría influir favorablemente la formación del
hueso, sin causar efectos adversos psicotrópicos. El resultado de estos estudios mejorará
en gran medida nuestra comprensión del papel del sistema endocannabinoide del
esqueleto en la remodelación ósea y estimular el desarrollo de nuevos tratamientos para
las enfermedades de los huesos se basan en enfocarse receptores cannabinoides.
MCCRID: ARKMCCR-000V8
PUBMED ID: 23181053
PMCID: PMC3499879
Nombre Original: Role of cannabinoids in the regulation of bone remodeling
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