De la genética a la prevención del ictus
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J. BERCIANO ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA De la genética a la prevención del ictus J. Berciano FROM THE GENETICS TO THE PREVENTION OF STROKE Summary. Genetic risk factors implicated in stroke are reviewed. There is evidence that family history of vascular disease is an independent risk factor for stroke. Twin studies demonstrated that there is a genetic component for stroke. I review the possible pathogenetic relevance of several vascular risk factors, namely dyslipoproteinemia, Lp(a), ApoE, homocystein, and prothrombotic states. Finally, I carry out an overview of genetic monogenic disorders manifesting with embolic stroke, thrombotic stroke or hemorrhagic stroke. This review corroborates that there are many genetic risk factors of stroke, though further studies will be necessary to establish whether or not these factors are pathogenetically independent from acquired factors [REV NEUROL 1999; 29: 836-47]. Key words. Embolism. Genetics. Hemorrhage. Risk factors. Stroke. Thrombosis. INTRODUCCIÓN La etiología de la enfermedad cerebrovascular (ECV) es amplísima y se considera que ésta es a menudo adquirida, es decir, ambiental [1]. Es indudable que factores adquiridos (p. ej., envejecimiento, hipertensión arterial u obesidad) son cruciales para la formación de alteraciones específicas de la pared vascular, a la postre responsables de la oclusión de las arterias extra e intracraneales. Sin embargo, la historia de la ECV incluye otros mecanismos fisiopatológicos (p. ej., síndromes pretrombóticos) que pueden tener una base genética [2-5]. En contra de la relevancia etiopatogénica de la herencia se puede argumentar su escasa incidencia en casuísticas de ECV, especialmente del adulto joven donde cabría esperar una estimable frecuencia de casos con etiología genética [6-8]. Sea como fuere, el estudio de los factores genéticos involucrados en la ECV tiene un gran interés para comprender sus mecanismos fisiopatológicos y para el diseño de futuras estrategias terapéuticas. Sucede aquí algo similar a lo acontecido en otras enfermedades neurológicas. Tomemos, por ejemplo, el caso de los síndromes de la motoneurona. Es bien sabido que la etiología de esta enfermedad neurodegenerativa es idiopática, salvo en un pequeño porcentaje de casos en los cuales tiene una base genética, con transmisión autosómica ya dominante o bien recesiva (AD, AR). En un subgrupo de formas AD se ha identificado y clonado el defecto génico, caracterizado por mutaciones puntuales en el gen de la enzima superóxido dismutasa 1. Esta mutación ha permitido comprender que la degeneración de las motoneuronas superior e inferior probablemente ocurre a través de una exaltación de la cascada del estrés oxidativo, un fenómeno que verosímilmente también opera en las formas idiopáticas [9]. Así pues, la resolución del enigma fisiopatológico y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas de la esclerosis lateral amiotrófica dependen –y a buen seguro dependerán– de la información obtenida del escaso subgrupo de enfer- Recibido: 20.05.99. Aceptado: 25.05.99. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander, España. Correspondencia: Dr. José Berciano. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Marqués de Valdecilla, s/n. E-39008 Santander. Fax: +34 94220 2655. E-mail:[email protected] Agradecimiento: El autor quiere expresar su gratitud a Marta de la Fuente por el mecanografiado del manuscrito. 1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA 836 mos con una variante hereditaria de la enfermedad. En este sentido, es oportuno transcribir el párrafo final de un reciente Editorial [10] sobre el tratamiento del ictus: ‘Finally, genetic testing is becoming an important factor in the estimation of risk for stroke and even for some forms of therapy. Once thought to be a remote factor in stroke, genetic predisposings are becoming identified for hypertension, small deep (lacunar) infarcts and even sensitivity to warfarin therapy. Should these markers prove crucial to proclivity for disease type or for response to therapies, screening for risk factors could well become the first step in management of the stroke-prone individual, quite a change in outlook from that of just a decade ago’. El catálogo de enfermedades hereditarias incluye más de 3.000 síndromes, si bien el defecto genético sólo se conoce en una pequeña proporción de los mismos [11]. Las enfermedades genéticas se dividen básicamente en dos grandes categorías: simples y complejas. Las formas simples o monogénicas son aquellas cuya transmisión sigue la herencia mendeliana (AD, AR o ligada al sexo) o materna (herencia mitocondrial). Ejemplos de estas enfermedades son la corea de Huntington, la ataxia de Friedreich, la distrofia muscular de Duchenne y el síndrome de Kearns-Sayre. En las formas complejas el fenotipo resulta de la interacción de varios genes (p. ej., enfermedad de Alzheimer). Como señala Alberts [3], el estudio de estos síndromes complejos es difícil si consideramos que aquí influyen numerosos factores, a saber: – Factores ambientales. Influencias extrínsecas tales como dieta, tabaquismo o estrés, pueden ser las responsables de una modificación de ciertos rasgos genéticos. – Factores de riesgo. Es un hecho establecido que, hasta cierto punto, el desarrollo de determinados factores de riesgo, tales como hipertensión arterial o diabetes, está bajo control genético. – Factores sinténicos. En este caso, varios genes, alélicos o no, interactúan en el desarrollo de un determinado fenotipo. Ejemplos de ello pueden ser la hipertensión arterial o la arteriosclerosis, o los factores genéticos involucrados en la enfermedad de Alzheimer (haplotipos de la ApoE, HLA A2 y butirilicolinesterasa, y genes de las presenilinas y proteína precursora de la amiloide). Dado que los síndromes complejos pueden ser debidos a las interacciones mutuas de varios factores sinténicos, resulta difícil establecer el papel fisiopatológico de cada uno de ellos. – Herencia poligénica. Significa que la presentación de un determinado fenotipo requiere una disfunción de varios genes. REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA – Heterogeneidad genética. Ocurre cuando mutaciones genéticas en genes diferentes originan fenotipos similares. – Fenocopia. Ésta es una situación clínica en la que un factor ambiental produce un síndrome idéntico al de una mutación genética. Junto a estos factores existen otros dos conceptos que son esenciales para interpretar correctamente la semiología genética, a saber: penetrancia y expresividad variable [12]. La penetrancia es un fenómeno del todo o nada. Se dice que una enfermedad es penetrante cuando todos los portadores del defecto genético están clínicamente afectos. Por el contrario, hablamos de penetrancia incompleta cuando hay individuos clínicamente sanos que albergan el defecto genético. Las mutaciones dinámicas (p. ej., (CAG)n, para las ataxias dominantes o la corea de Huntington) explican tanto la penetrancia incompleta como la anticipación genética, dado que el grado de expansión CAG se correlaciona inversamente con la edad de inicio (esto es, anticipación cuando se produce un incremento intergeneracional de la expansión) y directamente con la gravedad de los síntomas (expansiones próximas al dintel fisiológico cursan ya con un fenotipo leve o sin semiología, mientras que expansiones mayores desencadenan fenotipos más floridos). Con el término expresividad variable se entiende la tendencia a la variación intra e interfamiliar del fenotipo, lo cual es denominador común de las enfermedades con transmisión AD. El mecanismo de este fenómeno genético se desconoce con exactitud, aunque probablemente intervengan distintos factores (p. ej., genes modificadores, variabilidad del tipo de mutación o presencia de mutaciones dinámicas). Tras la revisión de algunos conceptos genéticos básicos, analizaremos la genética del ictus propiamente dicha. Para ello hemos dividido nuestro trabajo en cuatro apartados: el primero se dedica al significado de la historia familiar de ictus; el segundo, a los estudios en gemelos; el tercero, a los factores de riesgo, y el cuarto, a las enfermedades hereditarias monogénicas cuya semiología incluye ECV. HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Dejando aparte los síndromes monogénicos, que analizaremos más adelante, la relevancia de una historia familiar positiva de ECV es una cuestión controvertida. Probablemente, la confusión en este punto se debe a la tipificación incompleta de la ECV en los estudios epidemiológicos iniciales [4]. En el estudio Framingham, Kiely et al [13] observaron que una historia de ictus en los padres, y sobre todo de enfermedad coronaria (EC) materna, se asocia con un riesgo significativo de ictus en los hijos. Mediante la aplicación de un análisis de regresión logística, Graffagnino et al [14] demostraron que los antecedentes de ECV o de EC eran significativamente más frecuentes en pacientes con enfermedad cerebrovascular que en la población control. Aunque al aplicar un análisis multivariante se demostró que los antecedentes familiares positivos no eran un factor de riesgo independiente, sí demostraron ser, en cambio, un buen indicador de la presencia de otros factores de riesgo vascular. De hecho, la historia de EC, hipertensión arterial e hiperlipemia fueron factores independientes de riesgo de ECV en este estudio. Más recientemente, en un estudio prospectivo de 14.371 sujetos, Jousilahti et al [15] analizaron si la historia positiva de enferme- REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 dad cardiovascular predice un riesgo de ECV con independencia de otros factores de riesgo, y si la historia positiva en los padres varía con la edad o el tipo de ictus. Tras efectuar un ajuste multifactorial (edad, tabaquismo, tensión arterial, colesterol, diabetes y nivel educativo), los autores finlandeses observaron que el riesgo relativo de ECV asociada a una historia familiar de ictus fue de 1,89 (p= 0,004) en varones y 1,80 (p= 0,007) en mujeres. Esta asociación fue más acusada para el grupo de sujetos con edades comprendidas entre 25 y 49 años. En este estudio, sin embargo, el antecedente paterno o materno de EC no implicó mayor riesgo de ECV. Pese a las pequeñas discrepancias entre estos estudios, resulta evidente que los antecedentes familiares positivos de patología vascular genérica constituyen un riesgo independiente de ictus aterotrombótico, lo cual corrobora la hipótesis de que existe un componente genético en la etiología de la ECV. No obstante, la delimitación del contenido de este componente genético, con sus correspondientesimplicacionesterapéuticas,constituyeunretoparafuturos estudios en el campo de la investigación genética de la ECV [15]. ESTUDIOS DE GEMELOS El estudio de los porcentajes de concordancia de una determinada patología entre gemelos univitelinos y bivitelinos ha sido una herramienta muy útil para establecer su posible naturaleza hereditaria. Probablemente, el estudio más completo en este aspecto sea el de Brass et al [16] quienes partieron de un registro con 15.948 gemelos varones. El cuestionario sobre riesgo de EC y ECV fue respondido por 9.475 gemelos. Los porcentajes de concordancia para ECV fueron del 17,7% para los gemelos univitelinos y del 3,6% para los bivitelinos (p< 0,05), lo cual indica que existe un componente genético en el ictus. Existen al menos siete estudios sobre la hemorragia subaracnoidea (HSA) en gemelos univitelinos [5]. En todos los casos, la HSA ocurrió antes de los 50 años. La edad de presentación fue notablemente similar, con unas diferencias de edad entre dos y ocho años. No hay, sin embargo, estudios sobre el riesgo de HSA para un gemelo asintomático cuyo hermano la haya sufrido. HERENCIA DE LOS FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR Factores de riesgo de ECV bien establecidos son la edad avanzada, hipertensión, diabetes, dislipoproteinemias, cardiopatías, nivel de fibrinógeno, tabaquismo y alteraciones de la coagulación. Actualmente sabemos que el desarrollo de muchos de estos factores está genéticamente regulado [2-5]. Debe señalarse, sin embargo, que la ECV probablemente sea el resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales (vide supra). Hunt et al [17] compararon la importancia relativa de factores genéticos y ambientales en la determinación de los valores: tensión arterial, niveles de lípidos plasmáticos e índice de masa corporal en 300 gemelos y 1.102 controles sanos. En este estudio, el componente genético tuvo mayor significación que el adquirido (o ambiental) sobre estos factores de riesgo. En el ya mencionado estudio Framingham [13] se observó que, tras el correspondiente ajuste por edad y sexo, las cifras tensionales sistólicas (p= 0,0001) y diastólicas (p= 0,000l), la diabetes (p= 0,0004) y la tasa de colesterol (p= 0,001) en las fratrias se correlacionaban con las de sus padres. Aunque estos estudios apoyan un relevante papel de la herencia en el desarrollo de ciertos factores de riesgo de ECV, parece oportuno recordar el comentario final de Kiely et al [13]: ‘As more stroke 837 J. BERCIANO or TIA events develop among the offspring, Tabla I. Causas genéticas de ictus trombótico. (Adaptado de M. Natowicz, et al [2], con modificait will be valuable to reexamine these asso- ciones). ciations. More research will be needed to Pruebas N.º catálogo Herencia Localización Incidencia determine the influence of environmental Enfermedad diagnósticas McKusick genética ictus and genetic influences on the familial aggreiniciales [11] gation of stroke and to determine if the asHomocistinuria AR 21q Frecuente Examen oftalmológico 236.200 sociation between family history of stroke Prueba nitroprusiato and the development of stroke is casual’. orina Determinación de Dado que estudios como el de Framingham aminoácidos plasma son extraordinariamente difíciles de llevar AD 19q Elevada RM y biopsia piel. 600.276 a cabo y de repetir, nos tememos que esta CADASIL Estudio mutación cuestión tardará en esclarecerse. Es un hecho establecido que las disli- Síndrome AD, AR ? Elevada Angiografía 182.410 poproteinemias, incluyendo elevación de de Sneddon tasas plasmáticas de colesterol total, de LDL Dislipoproteinemias AD; AR – Variable según Determinación – o triglicéridos y disminución de las HDL, hereditarias forma clínica colesterol, triglicéridos desempeñan un papel patogénico en la atey fraccionamiento rosclerosis coronaria y carotídea [1-5]. Eslipoproteínas capa al objeto de este trabajo revisar las AR 11P Frecuente Frotis sanguíneo dislipoproteinemias, que están debidamente Anemia células (homocigotos) y electroforesis 141.900 descritas en cualquier manual de medicina falciformes Rara hemoglobina (heterocigotos) interna. Destacaremos, no obstante, un reciente estudio japonés basado en los hallazDisplasia AD ? Probablemente Angiografía 135,580 gos necrópsicos de 750 varones, de 30 o fibromuscular más años, donde se correlaciona el tipo de ? Frecuente Angiografía 252,350 ictus con las tasas de colesterol ajustadas Síndrome moyamoya AD por edades [18]. Tasas elevadas (200 mg/ Policitemias AD, AR ? Rara Hemograma 133, 100 y 263.400 dl) se asociaron con aterosclerosis de las hereditarias arterias cerebrales, mientras que tasas de Enfermedad de Fabry XR X Frecuente Ver texto 301.500 177 mg/dl lo hicieron con infarto de arte22q ? Ver texto 142.360 rias penetrantes o arteriolosclerosis, y las Deficiencia cofactor II AD de 164 mg/dl con hemorragia cerebral. Así heparina pues, la relación fisiopatológica entre co- Liberación defectuosa AD 8q ? Ver texto 137.370 lesterol y enfermedad cerebrovascular va- activador plasminógeno ría en función de su forma clínica, si bien la Deficiencia proteína C AD 2q ? Ver texto 176.860 hipercolesterolemia se asocia sólo con la AR 1q ? Ver texto 227.320 presencia de infartos arteriales corticales. Mutación factor V La lipoproteína (a) (Lp(a)) es una apoDeficiencia factor XII AR 5 ? Ver texto 234.000 proteína (a) que se une covalentemente con AR 4q ? Ver texto 229.000 la apoB100 de la LDL. Su papel es desco- Deficiencia nocido, aunque parece tener una función precalicreína inhibidora del plasminógeno, lo que podría XR: herencia ligada al sexo recesiva. permitirle modificar la fibrinólisis. El gen de Lp(a) está localizado en el cromosoma 6q26-q27. El tamaño y la heterogeneidad de la molécula Lp(a) están genéticamente determinados a través ApoE3, la isomorfa predominante, es reconocida por receptores de los polimorfismos del gen [11]. Niveles elevados de Lp(a) se hepáticos específicos durante el catabolismo de los quilomicrones asocian con aterosclerosis coronaria y carotídea, si bien el signi- maduros y otras lipoproteínas. La isomorfa ApoE4 parece elevar ficado de estos niveles en la población general no se ha establecido la LDL causando aterosclerosis precoz [4]. Couderc et al [20] todavía [4]. Nagayama et al [19] determinaron los niveles séricos observaron una asociación significativa entre ECV y niveles bajos de Lp(a) en 101 enfermos de ECV, y observaron que eran más de ApoE; la isomorfa ApoE2 podría constituir un factor de riesgo elevados en pacientes con ictus aterosclerótico (28 mg/dl) que en en combinación con otros factores de riesgo de ECV. Hallazgos individuos con ictus lacunar (16,4 mg/dl) o sujetos control sanos similares, pero en asociación con ApoE4, habían sido descritos (11,7 mg/dl). Tiene especial interés que la elevación de Lp(a) por Pedro-Botet et al [21]. Más recientemente, Aalto-Setala et al ocurriera también en enfermos con ictus del adulto joven (<45 años) [22] estudiaron una posible asociación entre aterosclerosis de las sin otros factores de riesgo de ECV, lo cual refuerza la proposición arterias cervicales y polimorfismos de los genes de ApoA-I, C-III, B y E y de enzima convertidora de la angiotensina (ACE). La de que Lp(a) es un factor de riesgo independiente [4]. La apolipoproteína E (ApoE) es una glicoproteína que inter- única asociación positiva fue que la interacción de los alelos ApoE4 viene en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y ApoB puede incrementar el riesgo de aterosclerosis de las artey en la homeostasis del colesterol. Se trata de una molécula poli- rias cervicales, si bien las frecuencias de los alelos de la ApoE no mórfica regulada por tres alelos codominantes (e2, e3 y e4) [11]. difirieron entre sujetos con y sin aterosclerosis cervical. Señala- 838 REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA Tabla II. Trastornos trombóticos. (Adaptado de R.I. Handin [25], con modificaciones). Hereditarios Inhibición alterada de los factores de la coagulación Factor Leiden V (resistente a la inhibición por la proteína C activada) Déficit de antitrombina III Déficit de proteína C Déficit de proteína S Déficit de factor XII Mutación A-G 20210 de la protrombina Déficit de cofactor II de la heparina Alteración de la lisis del coágulo Disfibrinogenemia Déficit de plasminógeno Déficit de tPA Exceso de PAI-1 (inhibidor activador plasminógeno) Mecanismo incierto Homocistinuria Adquiridos Enfermedades o síndromes Anticoagulante lúpico Neoplasia Síndromes mieloproliferativos Púrpura trombótica trombocitopénica Tratamiento con estrógenos Diabetes mellitus Hiperviscosidad Síndrome nefrótico Insuficiencia cardíaca congestiva Hemoglobinuria paroxística nocturna Estados fisiológicos Embarazo (puerperio) Postoperatorio Obesidad Inmovilidad Edad avanzada remos, en fin, que en ancianos con ECV no se ha observado asociación entre ECV y ApoE4. Los estudios sobre una posible relación entre polimorfismos del gen ACE e ictus han brindado también resultados contradictorios [4,5]. A la vista de lo expuesto en el párrafo anterior, no puede REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 sorprender que el nexo fisiopatológico entre ApoE e ictus se haya mirado con escepticismo [4]. Se ha señalado repetidamente que si los alelos de la ApoE2 y E4 son factores de riesgo de aterosclerosis, los sujetos portadores de tales alelos probablemente fallecerían precozmente y desaparecerían de los estudios de cohortes de casos y controles, donde las edades medias varían entre los 60 y 79 años. Y, sin embargo, éste no es el caso en casuísticas de enfermedad de Alzheimer, donde hay una elevada frecuencia de alelos ApoE4 y escasa o no exagerada prevalencia de ECV. Así pues, parece razonable concluir que el alelo ApoE4 no es un factor de riesgo independiente de ictus isquémico, y que su posible papel fisiopatológico probablemente requiera la contribución de otros factores de riesgo [4]. Hay un creciente interés por la relación existente entre niveles elevados de homocisteína e ictus aterotrombótico. La homocistinuria (Tabla I) es un defecto innato del metabolismo con transmisión AR, consistente en una incapacidad para la conversión de la homocisteína a cistatiotina, como consecuencia de un defecto de la cistatiotina-β-sintetasa [23]. La acumulación sérica de homocisteína conduce a su eliminación en forma dimérica (homocistinuria). El gen de la enzima se localiza en el cromosoma 21q y el defecto consiste, bien en mutaciones puntuales (17 diferentes descritas hasta 1996) o bien en inserciones de 68 pb en el exón 8 [11]. El fenotipo clásico incluye luxación del cristalino, miopía, trombosis arterial y venosa, retraso mental, crisis epilépticas y malformaciones esqueléticas. En modelos experimentales, la elevación de homocisteína ejerce un efecto tóxico sobre el endotelio vascular con pérdida del mismo, fibrosis y estenosis. La homocisteína actúa como un factor procoagulante por un doble mecanismo: inhibiendo la acción anticoagulante del heparán sulfato e incrementando la síntesis de tromboxano [11]. El portador heterocigoto tiene un nivel de la enzima en torno al 30% del valor normal (efecto dominante negativo), cuya consecuencia es una capacidad reducida para el metabolismo de la metionina. Se estima que la frecuencia de heterocigotos en la población general es de uno en 70 personas. La elevación de la tasa sérica de homocisteína se ha considerado un factor independiente de riesgo de ECV en varios estudios, pero no en todos [5]. En un reciente metanálisis de seis estudios se estimó el riesgo de ECV en un 50% (odds ratio de 1,5; IC 95% 1,3-1,9) [24]. En este trabajo se calculó que un 10% del riesgo de cardiopatía isquémica en la población puede atribuirse a tasas altas de homocisteína. Como bien señalan Rastenyté et al [5], convendrá recordar que los niveles de homocisteína reconocen variaciones étnicas y que, a su vez, otros factores de riesgo variables en la población pueden interactuar de forma aleatoria en el riesgo vascular de la homocisteína. Los procesos patológicos asociados a la trombosis incluyen síndromes hereditarios y adquiridos que se recogen en la tabla II. En la última década ha cobrado especial interés el papel de los estados pretrombóticos en la etiopatogenia del ictus isquémico. Antes de analizar la nosología de la hipercoagulabilidad familiar, convendrá recordar que hasta el momento actual no existen pruebas analíticas útiles para estudiar a los pacientes con sospecha de padecer un síndrome pretrombótico [25]. El diagnóstico de los déficit hereditarios de factores de la coagulación (Tabla II) requieren pruebas sólo disponibles en laboratorios especializados. En lo esencial, el estudio de laboratorio del síndrome pretrombótico consiste en medir por técnica de radioinmunoensayo o ELISA los factores de la coagulación, en analizar por técnicas de genética molecular la presencia de mutaciones en los genes del factor V (factor V Leiden) o de la protrombina y en medir el nivel de 839 J. BERCIANO Tabla III. Causas genéticas del ictus embólico. (Adaptado de M. Natowicz, et al [2], con modificaciones). Herencia Locus Frecuencia embolismo N.º catálogo McKusick [11] Prolapso válvula mitral AD ? Infrecuente 157.000 Mixoma auricular familiar AD; ¿AR? ? Probablemente 255.960 frecuente Enfermedad Disritmias cardíacas hereditarias AD Ver texto Variable Ver texto AR; XR Ver texto Variable Ver texto Esclerosis tuberosa AD 9p; 16q Excepcional 191.000 E. Rendu-Osler AD 9q; l2p Relativamente frecuente 187.300 Miocardiopatías hereditarias XR: herencia ligada al sexo recesiva. homocisteína sérica [25]. La extracción de sangre debe efectuarse en condiciones estándar por personal especializado. Las pruebas diagnósticas requieren corroboración transcurridos tres meses, ya que las alteraciones iniciales de la hemostasia pueden ser un mero epifenómeno del ictus en fase aguda. Junto al probando es crucial estudiar a familiares sanos o afectos, con el fin de establecer la posible naturaleza hereditaria del trastorno pretrombótico y, eventualmente, su modo de transmisión. Existen dos cuestiones adicionales de suma importancia para interpretar correctamente la relevancia patogénica de una alteración dada del perfil de la coagulación. En primer lugar, debemos considerar la frecuencia de dicha alteración en la población general (vide infra). Y en segundo término, debe sopesarse la coexistencia de otros factores de riesgo o potenciales causas de ECV, que podrían explicar por sí mismas la patología vasculocerebral observada. El ictus del adulto joven o del niño constituye un marco ideal para estudiar los trastornos pretrombóticos hereditarios, puesto que no resulta arriesgado suponer que una alteración genética de la cascada de la coagulación usualmente se habrá manifestado antes de los 50 años. Barinagarrementería et al [26] estudiaron 36 enfermos consecutivos, de hasta 40 años de edad, con infarto cerebral idiopático. En 9 (25%) enfermos encontraron un déficit de algún anticoagulante natural, a saber: proteína S en 6, proteína C en 1, antitrombina III en 1 y plasminógeno en 1. En ninguno de los 9 casos había antecedentes familiares de trombosis. Los autores estudiaron también los factores citados en 22 familiares de 6 de los 9 enfermos. Detectaron un déficit de proteína S en 5 de los 10 miembros estudiados de una estirpe cuyo probando padecía también dicho trastorno; las pruebas analíticas fueron normales en los 12 miembros de las restantes 5 familias. Recopilando datos de 8 casuísticas previas de infarto cerebral, los autores mejicanos calcularon que la presencia de un déficit de anticoagulantes naturales ocurre en un 16,7% de los casos (en 52 de los 311 revisados). A falta de una investigación genealógica apropiada, este déficit de anticoagulantes naturales hay que juzgarlo como idiopático. Se sabe que en el 90% de los casos de resistencia a la proteína C activada (RPCA), el mecanismo de este trastorno de la coagulación es la presencia de factor Leiden V [25]. Fisher et al [27], sin embargo, encontraron RPCA sin factor V Leiden en 6 de 63 (9,5%) pacientes con ictus isquémico y en ninguno de los 31 (0%) sujetos controles. Como veremos a continuación, el tamaño de la muestra 840 parece insuficiente para inferir de forma definitiva que la RPCA no ligada a mutaciones conocidas del gen del factor V sea un factor de riesgo de ictus isquémico. Más recientemente, Ganesan et al [28] describieron un estudio cuyo objetivo fue investigar la incidencia de síndromes pretrombóticos familiares en 37 niños con ictus isquémico. Inicialmente se identificaron alteraciones analíticas de hipercoagulabilidad en 16 niños, si bien éstas sólo persistieron en 8 (12%) de ellos. Las alteraciones pretrombóticas hereditarias se distribuyeron del siguiente modo: factor V Leiden en 6 casos, RPCA sin mutación Leiden en 1 caso y deficiencia de proteína S en 1 caso. Esta prevalencia de mutaciones del factor V no fue, sin embargo, significativamente mayor que la de una población control de niños sin patología cerebrovascular. Los autores indican, empero, que la corroboración de esta falta de significado exigiría una población de estudio mayor, de al menos 250 niños afectos y 250 controles sanos. Por otro lado, y partiendo de la prevalencia de déficit de proteína S en la población (1/500), la identificación de un caso con tal déficit probablemente se explique por una cuestión de azar. Así pues, y en contraposición con el anterior, este estudio sugiere el escaso papel etiopatogénico de los síndromes pretrombóticos familiares en el ictus isquémico. Resulta evidente que serán necesarios más estudios para establecer la relevancia etiopatogénica de estos trastornos familiares de la coagulación en pacientes con ictus isquémico. Donde no hay duda del papel patogénico de la RPCA es en la flebotrombosis intracraneal [29]. Se ha estimado que el riesgo de trombosis se incrementa entre 3,5 y 10 veces en los heterocigotos de la mutación del factor V, y entre 50 y 100 veces en los homocigotos. La RPCA ocurre, además, en un estimable número de enfermos con trombosis venosa profunda (20-60% frente al 2-15% de la población control). Pese a todo, muchos individuos heterocigotos u homocigotos del factor V Leiden no desarrollan episodios trombóticos, lo cual sugiere que éstos probablemente acontezcan cuando coexisten otros factores pretrombóticos, ya hereditarios o adquiridos (vide supra). ENFERMEDADES HEREDITARIAS QUE CURSAN CON SÍNDROMES CEREBROVASCULARES Siguiendo a Natowicz y Kelley [2], sucesivamente consideraremos síndromes monogénicos con ictus embólico, con ictus trombótico o tromboembólico y con ictus hemorrágico, para finalmente mencionar una miscelánea de entidades con ictus de fisiopatología desconocida. Enfermedades hereditarias con ictus embólico En la tabla III se resumen los principales síndromes hereditarios que cursan con embolia cerebral. Prolapso de la válvula mitral (PVM) Es un síndrome con transmisión AD, cuyo gen todavía no ha sido localizado [11]. El PVM ocurre en el 5-10% de la población general, y a veces acompaña a otros síndromes hereditarios (p. ej., Marfan, Ehlers-Danlos, distrofias musculares u osteogénesis imperfecta). Predispone al ictus embólico, especialmente en sujetos por debajo de los 45 años, con un riesgo de 1/6.000 por persona y año [2]. El embolismo suele expresarse en forma de ictus transitorio o de ictus menor. El diagnóstico se sustenta en la auscultación cardíaca (clic y soplo telesistólico), en el electrocardiograma (ondas T bifásicas en derivaciones II, III y AVF, y extrasístoles) y en el ecocardiograma (prueba de elección que demuestra la posición anormal y pro- REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA lapso valvular). El tratamiento del PVM con embolia es la aspirina y circunstancialmente los anticoagulantes [30]. Mixoma auricular Es el tumor cardíaco primitivo más frecuente. En torno al 20% de los casos tiene carácter familiar con transmisión AD o AR [11]. En nuestra serie de 95 casos de ictus del adulto joven hubo un caso de mixoma auricular esporádico [7]. La semiología no cardíaca del mixoma incluye manifestaciones constitucionales, acropaquias, fenómeno de Raynaud, y embolias entre el 27 y 55% de los casos [31]. Existe una forma familiar especial del tumor, conocido como complejo de Carney, donde se agrupan dos síndromes: el nevus, mixoma auricular, neurofibroma mixoide y efélides o NAME (del inglés, Nevi, Atrial mixoma, Myxoid neurofibroma and Ephelides), y el lentigos, mixoma auricular y nevus azul o LAMB (del inglés, Lentigines, Atrial Mixoma, and Blue nevi). Los estudios de ligamiento genético en el complejo de Carney han demostrado una localización génica en 2pl6 en 11 familias, pero este hallazgo no ha sido confirmado, lo cual sugiere que el síndrome es genéticamente heterogéneo [11]. El diagnóstico del mixoma se basa en la auscultación de soplo diastólico de baja frecuencia ‘plaf tumoral’ y en los hallazgos del ecocardiograma bidimensional. El tratamiento es quirúrgico [31]. Disritmias cardíacas y miocardiopatías Incluyen un vastísimo grupo de síndromes, a menudo familiares, que pueden ser causa de ictus embólico. En el catálogo de McKusick [11] hay casi una cuarentena de enfermedades, por lo que sería tedioso entrar en el detalle nosológico. Baste decir que ante un ictus embólico deben descartarse estas posibilidades etiológicas y efectuar, en su caso, una batería de estudios específicos, para lo cual resulta imperativa la colaboración del cardiólogo. Destacaremos que en la referida serie de Leno et al [7] hubo un caso de ictus embólico en una enferma con ataxia de Friedreich y miocardiopatía. Esclerosis tuberosa Es una enfermedad con herencia AD que cursa con hamartomas múltiples, localizados en el sistema nervioso central, piel, ojos, pulmones, riñones, corazón y hueso. A menudo hay retraso mental y epilepsia. En dos tercios de los casos existen rabdomiomas cardíacos, pese a lo cual el embolismo cerebral es excepcional [32]. Y todavía más excepcional es la presencia de malformaciones vasculares responsables de ictus hemorrágico. Mutaciones en el cromosoma 9q (TSC-1) y l6p (TSC-2) se asocian con la enfermedad produciendo unas proteínas, designadas tuberinas,que modulan la actividad GPTasa de otras proteínas celulares [11]. Hay familias donde la enfermedad no va ligada a estos loci. Si a ello agregamos que hasta un 86% de los casos se explican por una mutación de novo, se comprenderá que confluyan fenómenos de heterogeneidad genética, expresividad variable y aparente penetrancia incompleta (vide supra). El diagnóstico descansa en un cuidadoso examen clínico que posibilita la detección de unos criterios de enfermedad definida, probable o sospechosa [32]. El diagnóstico molecular todavía no está disponible en la práctica clínica. La exéresis quirúrgica del rabdomioma cardíaco evita la recurrencia del embolismo cerebral [32]. La enfermedad de Rendu-Osler Se caracteriza por la presencia de múltiples telangiectasias cutáneas, mucosas y viscerales que predisponen a hemorragias recidi- REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 vantes [11,33,34]. La transmisión es AD con una penetrancia completa. Hasta ahora se han localizados dos genes (9q y 12q) y es posible que existan otros loci. Se sabe que el gen 9q (endoglina; ENG; 131/95) codifica una glicoproteína muy abundante en el endotelio vascular, que se une al factor transformador de crecimiento B. Las mutaciones del gen originan una proteína truncada, que reduce la actividad de este factor transformador y altera funciones de la célula endotelial, tales como migración, proliferación, adhesión y organización de la matriz extracelular, responsable a la postre de la displasia vascular [34]. La prevalencia de la enfermedad de Rendu-Osler es de 1 o 2 casos por 100.000 habitantes. Entre el 1027% de los enfermos tienen complicaciones neurológicas; en 200 casos con tales complicaciones, Román et al [33] señalan los siguientes porcentajes: 61% con lesiones secundarias a la fístula arteriovenosa pulmonar (hipoxemia cerebral, embolismo paradójico y absceso cerebral), 36% con malformaciones arteriovenosas cerebrales o espinales, y 3% con encefalopatía portosistémica. El criterio diagnóstico de la enfermedad se basa en la presencia de dos de los siguientes datos: epistaxis recurrente, telangiectasias fuera de la mucosa nasal, afectación visceral y transmisión AD [34]. La embolización o la resección quirúrgica de las fístulas arteriovenosas pulmonares constituyen el mejor tratamiento profiláctico, tanto del embolismo cerebral paradójico como del absceso cerebral. Enfermedades hereditarias con ictus trombótico o tromboembólico Las enfermedades de este apartado están recopiladas en la tabla I. Algunas de ellas, tales como la homocistinuria, dislipoproteinemias y coagulopatías, han sido ya revisadas, por lo que nuestra exposición se centrará en los restantes síndromes de la tabla I. CADASIL Es un acrónimo ampliamente utilizado que deriva de la terminología inglesa Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, y que, ciertamente, resume las características genéticas y clinicopatológicas más sobresalientes. La enfermedad se localizó en el cromosoma 19q, y poco después se demostraron una decena de mutaciones puntuales diferentes en el gen de la proteína Notch3 [35]. Se desconoce el mecanismo por el cual tal proteína defectuosa produce la arteriopatía del CADASIL. No existen datos epidemiológicos de esta rara enfermedad. El inicio de la enfermedad se sitúa en la tercera década con ataques de migraña con aura o ictus transitorios. Después, aparecen signos de ictus recurrentes subcorticales (84%), demencia vascular con parálisis pseudobulbar (31%) y trastornos del humor o depresión (20%). La duración media de la enfermedad es de 20 a 30 años; la muerte suele sobrevenir en la sexta década de la vida [36]. Existe una marcada variabilidad fenotípica intrafamiliar [37]. En el examen por RM se observa una vulnerabilidad selectiva a la isquemia de las diferentes áreas subcorticales y una tendencia a la acumulación lesional con el curso clínico [38]. Las lesiones mostradas por la RM más características son las siguientes [38]: hiperintensidades simétricas en T2 de la sustancia blanca subcortical (90%) y profunda (85%), de los ganglios basales (60%) y del tallo cerebral (45%), junto a pequeños infartos profundos (62%) identificados como lesiones hipointensas en T1. Esta semiología RM indica que las áreas irrigadas por las arterias perforantes son las afectadas en el CADASIL [38]. Anatomopatológicamente hay una microangiopatía no aterosclerosa ni inflamatoria o amiloide que afecta a vasos de 100 a 400 µm. En la capa media hay un depósito granular, PAS positivo, con disrupción de 841 J. BERCIANO las fibras musculares y reduplicación de la elástica interna. Ultraestructuralmente, este material se corresponde con depósitos osmófilos [39]. Aunque clínicamente confinada al sistema nervioso central, la arteriopatía es sistémica; de hecho, la biopsia de piel (más raramente de músculo o nervio) son, junto con el examen RM, las pruebas diagnósticas de elección. Con la clonación del gen, se ha posibilitado el diagnóstico molecular, si bien todavía como una actividad de investigación clínica en laboratorios especializados. taria y estenosante, sin las lesiones lipídicas infiltrativas de la aterosclerosis. Se ha propuesto que las lesiones estenóticas ocurren como una respuesta inespecífica del endotelio a la afectación microangiopática de los vasa vasorum [46]. La patología oclusiva vascular puede extenderse al sistema venoso; la HSA o hemorragia cerebral son excepcionales. Las complicaciones cerebrovasculares en la hemoglobinopatía por HbSC son más raras. Escapa al objeto de esta revisión abordar otros aspectos de la nosología de la enfermedad [44]. Síndrome de Sneddon Policitemia vera La posición nosológica del síndrome de Sneddon fue establecida por nuestro grupo en 1983 [40]. Se trata de un síndrome esporádico y a veces hereditario con transmisión AD [40,41] y más rara vez AR [42]. El gen de la enfermedad no se ha localizado todavía; de hecho, en una familia de nuestro estudio [40] no hubo ligamiento positivo con los marcadores del CADASIL (Tournier-Lasserve, comunicación personal). La incidencia es de 8 casos por cada 3.006 ECV [40]; en la serie de Leno et al [7], de 95 ECV del adulto joven hubo un caso de síndrome de Sneddon. Hay un claro predominio femenino. La edad media de inicio de los síntomas neurológicos es de 40 años, si bien la livedo suele preceder en bastantes años a la semiología neurológica. El cuadro clínico establecido combina livedo racemosa difusa, ictus isquémicos de repetición (transitorios o de tipo menor), demencia vascular, semiología de vías largas y fenómeno de Raynaud. El curso clínico es prolongado, con escasa repercusión sobre la esperanza de vida. La angiografía cerebral o humeral demuestra lesiones obstructivas más o menos acusadas. En la biopsia de arteria digital se observa una arteriopatía obstructiva no inflamatoria y sin ningún depósito de material anormal. En un porcentaje muy variable (entre 0 y 86% de los casos) puede detectarse la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípido, como única alteración bioquímica reseñable [43]; en nuestra experiencia éstos han sido siempre negativos. Convendrá recordar, no obstante, que ocasionalmente se han descrito formas familiares del síndrome antifosfolípido primario que pueden cursar con ECV y con la semiología cutánea del síndrome de Sneddon. Probablemente, el síndrome de Sneddon, la angiomatosis cerebromeníngea de Divry y Van Bogaert, y la tromboangeítis obliterante cerebral sean una misma entidad nosológica [40]. El tratamiento consiste en la administración de antiagregantes plaquetarios, o anticoagulantes si se produce un síndrome de hipercoagulabilidad manifiesta [43]. El riesgo de enfermedad cerebrovascular en la policitemia vera se incrementa en cinco veces comparativamente con la población control [45]. Las policitemias familiares monogénicas son excepcionales y se asocian con hemoglobinopatías con afinidad exagerada por el oxígeno [2]. Anemia de células falciformes Comprende una serie de hemoglobinopatías con transmisión autosómica recesiva, caracterizadas por mutaciones puntuales en el gen de la cadena β de la globina (cromosoma 11), cuya consecuencia es la substitución de un aminoácido con producción de HbS (β6 Glu-Val) o HbC (β6 Glu-Lis) [44]. La menor solubilidad de las formas reducidas de estas hemoglobulinas da lugar a la formación de polímeros fibrosos llamados tactoides, que endurecen y deforman los hematíes dificultando su paso por los vasos de pequeño calibre. La obstrucción de los vasos finos por las células falciformes provoca infartos repetidos que afectan gradualmente a todos los órganos y sistemas, sobre todo al bazo, pulmones, riñones y cerebro [44]. En la anemia por HbS la prevalencia del ictus isquémico es en torno al 15% de los casos, que usualmente se presenta por debajo de los 15 años [45,46]. El ictus es a menudo recurrente y suele afectar tanto a vasos finos como a arterias de grueso calibre. Esta arteriopatía consiste en una hiperplasia intimal segmen- 842 Enfermedad de Fabry Es una enfermedad recesiva ligada al sexo producida por un déficit de la α-galactosidasa A, que origina un acúmulo lisosómico de glucoesfingolípidos neutros [47,48]. La base molecular abarca más de 50 defectos génicos diferentes que incluyen mutaciones puntuales, reagrupamientos de genes y alteraciones del empalme del ARNm. El cuadro clínico es más grave en los varones del grupo sanguíneo B o AB, por la acumulación de la substancia B, que normalmente es catabolizada por la α-galactosidasa A. El cuadro clínico se inicia en la infancia y está caracterizado por dolores lancinantes, acroparestesias, hipohidrosis, angioqueratomas cutáneos, opacidades corneales, insuficiencia renal y arteriopatía universal de vasos de pequeño calibre. La ECV, usualmente de tipo isquémico, y la uremia suelen ser la causa de muerte en la quinta década de la vida. La enfermedad afecta a 1/40.000 varones. Las mujeres heterocigotas pueden tener mayor riesgo de síntomas, entre ellos ECV [2]. El diagnóstico clínico se confirma demostrando el déficit de α-galactosidasa en plasma, leucocitos o fibroblastos en cultivo. Es posible ya el diagnóstico de la mutación familiar mediante técnicas de genética molecular, incluso en vellosidades coriónicas para un diagnóstico prenatal. La terapia enzimática sustitutiva ha brindado resultados preliminares positivos a corto plazo. Displasia fibromuscular Es una enfermedad arterial segmentaria, oclusiva y no ateromatosa de etiología indeterminada. Se han descrito formas familiares aisladas con herencia AD; el gen responsable no se ha localizado todavía [11,49]. Afecta preferentemente a las arterias carótidas, vertebrales, renales, coronarias e ilíacas. El diagnóstico de la enfermedad descansa en la demostración de unas alteraciones angiográficas específicas (estenosis segmentaria en ‘collar de perlas’), si bien dichas alteraciones pueden ser un hallazgo incidental en el 0,6% de las angiografías. La displasia fibromuscular predispone a la ECV por un cuádruple mecanismo [49]: ictus tromboembólico, disección arterial, aneurisma mural a veces gigante [50] y fístula carótido-cavernosa. Síndrome de moyamoya El síndrome de moyamoya es una entidad clínica de etiología desconocida caracterizada por unos hallazgos angiográficos característicos, que consisten en la oclusión de la porción terminal de las arterias carótidas con una suplencia exuberante a partir de las arterias lentículo-estriadas [51]. Este patrón vascular no es específico dado que puede verse en otras entidades (p. ej., sín- REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA Tabla IV. Causas genéticas de ictus hemorrágico. (Adaptado de M. Natowicz, et al [2], con modificaciones). Herencia Localización genética Incidencia ictus Déficit factor VIII XR X Frecuente TTP 306.700 Déficit factor IX XR X Frecuente TTP 306.900 Afibrinogenemia AR ? Frecuente TTP y TP 202.400 Déficit factor VII AR ? Rara TP 227.500 Déficit factor X AR ? Ocasional TTP y TP 227.600 Déficit factor XI AR 4q Rara TTP 26.490 Déficit factor XII AR 6q Frecuente Solubilidad coágulo 134.570 Trastornos plaquetarios AR AD XR El catálogo de McKusick incluye 10 síndromes diferentes (N.º 231.200, 173,510, 173.511, 175.515, 173.500, 173.540, 173.560, 262.875 y 601.690). La incidencia de ictus varía según la forma clínica. El diagnóstico se basa en el recuento plaquetario y pruebas funcionales específicas Malformaciones arteriovenosas familiares AD;AR ? ? Angiografía 108.000 Angiomas cavernosos familiares AD 7q Frecuente RM, angiografía 116.860 Aneurismas intracraneales familiares AD ? Probablemente frecuente Angiografía 105.800 Poliquistosis renal AD l6p Ocasional Angiografía 173.900 Enfermedad de Rendu-Osler AD 9q;6q Ocasional RM, angiografía 187.300 Enfermedad de Von Hippel-Lindau AD 3p Rara Exploración oftalmológica, RM, ecografía abdominal 93.300 Neurofibromatosis AD 17q;22q Rara Examen clínico 162.200 y 101.000 Pseudoxantoma elástico AD; AR ? Frecuente Examen físico 177.850 Síndrome Ehlers-Danlos tipo IV – ? Ver texto – 130.000-130.090 225.310-225.410 Angiopatía congófila AD 20p;21q Ver texto – 104.760;105.150 Déficit 17-α-hidroxilasa AR Ocasional Ionograma 17-ceto-urinario Déficit 11-β-hidroxilasa AR 8q Ocasional Ídem 17-hidroxi-urinario 202.110 Déficit 11-β-cetoreductasa AR 16q ? Ionograma Renina plasmática 218.030 Enfermedad drome de Sneddon o síndrome de Down) [40,52], de ahí que nosotros prefiramos el término de síndrome mejor que el de enfermedad (vide infra apartado dedicado a neurofibromatosis). El síndrome reconoce un carácter familiar en el 6% de los casos con transmisión AD; el gen no se ha localizado todavía [11]. La única alteración biológica relevante ha sido la detección de niveles licuorales elevados del factor de crecimiento fibroblástico básico (FCFb) en el síndrome de moyamoya bilateral pero no en el unilateral [53]. Se ha propuesto que FCFb, una potente citocina con actividad angioproliferativa, podría estar involucrada en los procesos de estenosis carotídea y suplencia vascular periférica. La clínica incluye cuatro patrones: ictus transitorio, REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 Pruebas diagnósticas iniciales N.º catálogo McKusick [11] infarto cerebral, hemorragia y epilepsia. La hemorragia subaracnoidea o cerebral es el patrón más frecuente, si bien en niños es muy característica la presentación en forma de ictus transitorios repetitivos que acaban dejando un déficit neurológico de grado variable. No sin controversia, en las formas isquémicas del síndrome se han propuesto técnicas quirúrgicas para mejorar la irrigación colateral [51]. Enfermedades hereditarias con ictus hemorrágico En la tabla IV se recogen las principales causas genéticas de ictus hemorrágico. Algunas enfermedades que pueden cursan tanto con ictus isquémico como hemorrágico (anemia de células falcifor- 843 J. BERCIANO mes, esclerosis tuberosa, moyamoya, displasia fibromuscular y Fabry) aparecen recopiladas en la tabla I. Como puede comprobarse en la tabla IV, hay una amplia lista de trastornos hereditarios de la coagulación responsables de ictus hemorrágicos espontáneos o postraumáticos [2]. Considerando que los trastornos adquiridos de la coagulación son todavía más frecuentes, está justificado que ante cualquier ECV hemorrágico se investigue regularmente el perfil de la coagulación (hemograma con plaquetas, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina activada). Si el perfil de la coagulación es normal y existe sospecha de una diátesis hemorrágica personal o familiar, es necesario efectuar pruebas para determinar el nivel de enlace entre el factor XIII y la fibrina, y la situación funcional del sistema fibrinolítico [25]. Las angiomatosis cutaneocerebrales engloban numerosos síndromes (p. ej., síndromes de Sturge-Weber, de Cobb, de Bannayan-Zonana, de Wybum-Mason o de Bonnet-Dechaume-Blanc), cuyo diagnóstico se basa en la topografía de la malformación y en la posible afectación de otros sistemas además del neuroectodérmico [54]; nuestro grupo ha descrito sendos casos con síndrome de Jadassohn y aneurismas cerebrales [55] y nevus piloso gigante asociado a malformación arteriovenosa cerebral [56]. Sería prolijo describir pormenorizadamente cada uno de ellos. Nos circunscribiremos en este artículo a revisar los tres síndromes que cursan con malformaciones arteriovenosas primarias y las formas más relevantes de las facomatosis. Se estima que en torno al 4% de la población alberga una malformación cerebrovascular. Los angiomas cavernosos representan entre el 8 y el 15% de éstas y se presentan bajo dos formas: como lesiones únicas en casos esporádicos, o como lesiones múltiples en los angiomas cavernosos familiares. Esta entidad tiene una transmisión AD y su gen se ha localizado en el cromosoma 7q [11]. Se desconoce el defecto molecular; una posible anticipación de la edad de inicio de la enfermedad sin empeoramiento concomitante del cuadro clínico apunta a la interacción de dos genes [57]. El examen RM es la prueba de elección [59], haciendo posible incluso el diagnóstico presintomático [59]. En 31 afectos pertenecientes a seis familias, Zabramski et al [59] observaron que 19 (61%) estaban sintomáticos con las siguientes manifestaciones: crisis en 12 (39%), cefalea recurrente en 16 (52%), semiología sensitiva o motora en 3 (10%) y déficit visual en 2 (6%). Los autores observaron 128 cavernomas diferentes en 21 enfermos, 118 (92%) supratentoriales y 10 (8%) infratentoriales. El estudio RM consecutivo durante una media de 2,2 años (límites 1 a 5,5) demostró 17 nuevas lesiones en 6 de los 21 enfermos y modificaciones de la señal o incremento significativo en 18 lesiones. La incidencia de hemorragia sintomática fue del 1,1% por lesión y año. Este estudio ilustra admirablemente la nosología de esta entidad, y demuestra, además por primera vez, que la angiomatosis cavernosa familiar es una enfermedad dinámica que exige una revisión clínica, y circunstancialmente neurorradiológica consecutiva. El tratamiento quirúrgico se recomienda sólo para lesiones con semiología recidivante o progresiva. La nosología genética de los aneurismas intracraneales familiares es una cuestión controvertida [11,60]. Varios estudios epidemiológicos han sugerido que entre el 7 y el 20% de los enfermos con aneurismas y HSA tienen un familiar de primer o segundo grado con aneurisma [61]. La presentación familiar de los aneurismas no se explica por puro azar. Además, los familiares de primer grado de un enfermo con HSA tienen un riesgo de sufrir una ruptura aneurismática cuatro veces superior a la población control. Los análisis de 844 segregación en genealogías con probada HSA han sugerido que la transmisión probablemente no es unívoca, aunque la AD sea la más común [61]. Varios hechos apuntan a un posible aneurisma ‘genético’, a saber: inicio a edad más joven (42,3 años frente a 50-54 para las formas no familiares), ocurrencia de un aneurisma en la misma localización en miembros de la misma fratria, presentación en gemelos univitelinos (videsupra) y asociación con otras enfermedades genéticamente determinadas [60]. La actitud terapéutica no difiere de la propia de los aneurismas esporádicos. Como se indica en la tabla IV, los aneurismas intracraneales familiares pueden formar parte del cuadro clínico de la poliquistosis renal. Las malformaciones arteriovenosos familiares son excepcionales. En el catálogo de McKussick [11] se recogen tres trabajos con cinco estirpes cuyo patrón de herencia fue AD o AR. A falta de la semiología propia de los síndromes neurocutáneos conocidos, la malformación arteriovenosa cerebral familiar aislada parece constituir una auténtica entidad nosológica. De las complicaciones neurológicas embólicas en la enfermedad de Rendu-Osler nos hemos ocupado antes. Ahora nos centraremos en las complicaciones hemorrágicas. En su trabajo clásico, Román et al [33] establecieron que las malformaciones vasculares cerebrospinales se presentan en el 36% de los enfermos con enfermedad de Rendu-Osler que habían tenido complicaciones neurológicas. Por orden decreciente de frecuencia, estas malformaciones eran de los siguientes tipos: telangiectasias y angiomas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas saculares y fístulas carótido-cavernosas. Recientemente, Fulbright et al [62] describieron los hallazgos de la RM en 184 enfermos consecutivos de Rendu-Osler; en 17 de ellos se practicó, además, angiografía digital. Se detectaron un total de 63 malformaciones cerebrovasculares en 42 (23%) pacientes. Aunando criterios MR y angiográficos, la mayoría de estas malformaciones fueron de tipo arteriovenoso; sólo hubo un caso de malformación venosa y ningún aneurisma o cavernoma, lo cual ciertamente contrasta con la apreciación retrospectiva de Román et al [33]. De acuerdo con estos datos y aplicando los riesgos de sangrado en malformaciones arteriovenosas esporádicas, cabe esperar un riesgo acumulativo anual de hemorragia del 3 al 4%. Este riesgo podría ser mayor si, como ocurre en las fístulas pulmonares, las malformaciones cerebrovasculares tienden a incrementar de tamaño con el tiempo. En estas condiciones, se recomienda monitorizar el número y tamaño de las malformaciones mediante RM consecutivas. El tratamiento (embolización, radiocirugía o exéresis) estaría reservado para lesiones con alguna de las siguientes características: ser sintomática, diámetro >1 cm, acusado shunt arteriovenoso o retorno venoso retardado [60]. La enfermedad de Von Hippel-Lindau se transmite con una herencia AD y sus manifestaciones cardinales son el angioma retiniano y el hemangioblastoma de cerebelo. Con menor frecuencia, la enfermedad cursa con hemangioblastoma de la médula espinal, quistes renales o pancreáticos, hipernefroma, tumores pancreáticos o feocromocitoma. El hemangioblastoma es un tumor muy vascularizado que puede complicarse con un ictus hemorrágico [2]. Desde un punto de vista genético la enfermedad es apasionante [63]. La enfermedad se origina en diversas mutaciones (deleciones o mutaciones puntuales) de un gen (VHL) supresor tumoral localizado en el cromosoma 3p25. El producto de este gen es una proteína (pVHL) que inhibe la acumulación de varios ARNm inducibles por la hipoxia, tales como el ARN que codifica el factor trófico endotelial vascular (VEGF) en normoxemia. La pVHL se une, además, a otras proteínas (elonginas B, C y cullina 2)queestablecenunionescovalentes con la ubiquitina, modulando la degradación de los ARNm REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA recién mencionados y de ciertas proteínas citoplasmáticas. El desarrollo de tumores muy vascularizados se justifica por la pérdida de la función tumoral supresora de VHL y la desinhibición de la producción de VEGF. Las correlaciones genotipo-fenotipo son complejas: cuando la genopatía es una deleción o una mutación con interrupción del cuadro de lectura (proteína truncada) no hay feocromocitoma (fenotipo 2) y cuando se trata de una mutación puntual tipo missenseel cuadro clínico incluye feocromocitoma. Como en otras facomatosis, no son raras las mutaciones de novo. Dada la heterogeneidad de las mutaciones, el diagnóstico molecular debe partir de la información disponible de cada estirpe. La neurofibromatosis (NF) es el síndrome neurocutáneo más frecuente con una prevalencia de 1/3.000. La NF engloba dos entidades diferenciadas: la NF-1, que es la forma periférica o enfermedad de Recklinghausen y representa el 97% de los casos, y la NF-2 o forma central de la enfermedad. Las NF se transmiten con herencia AD [32,64,65]. El locus de la NF-1 está localizado en el cromosoma 17q y el gen codifica una proteína (neurofibromina), que actúa como un supresor tumoral. Los defectos moleculares observados incluyen delecciones, mutaciones puntuales e inserciones. Tiene interés señalar que en un estimable número de casos la enfermedad surge como una mutación de novo; de hecho, la mutación espontánea de este gen se ha estimado en 1x10-4 por gameto y por generación, lo cual supone una frecuencia de mutación cien veces mayor que la de otros genes. Se ha demostrado, además, un mosaicismo gonadal y somático en NF-1, que explica la enorme variabilidad fenotípica de NF-1. El gen de NF-2 está localizado en el cromosoma 22q y probablemente actúa como un supresor tumoral [65]. Escapa al objeto de este trabajo revisar la clínica de las NF; recordaremos tan sólo que hay unos criterios diagnósticos de amplio uso promovidos por la Health Consensus Development Conference [32]. Las complicaciones cerebrovasculares ocurren en torno al 1% de los enfermos de NF-1 [64], en los que existe una displasia arterial asociada [32]. El ictus hemorrágico o isquémico se produce como consecuencia, bien de una estenosis displásica de las arterias carótidas, a menudo complicada con un patrón de suplencia basal tipo moyamoya (vide supra), bien de la hipertensión arterial asociada a la displasia de la arteria renal o del feocromocitoma. Se han descrito, además, lesiones vasculares intracraneales como consecuencia de proliferaciones vasculares micronodulares de la adventicia (neurofibromatosis vascular) [64]. La displasia fibromuscularesotracausadeictushemorrágicopor los mecanismos comentados anteriormente (ver apartado ‘Enfermedades hereditarias con ictus trombótico o troboembólico’ y tabla I). El pseudoxantoma elástico es una enfermedad del tejido conectivo con transmisión AD y rara vez AR, caracterizada por un depósito anormal de calcio en las fibras elásticas de la piel, ojo y vasos sanguíneos. Se supone que la fragmentación y disrupción de las fibras elásticas promueve una aterosclerosis precoz con la correspondiente oclusión vascular [66]. El gen de la enfermedad no se ha localizado todavía [11]. El cuadro clínico se caracteriza por una combinación variable de xantomas cutáneos, estrías angioides en el fondo del ojo, arteriopatía oclusiva, hipertensión arterial y diátesis hemorrágica multivisceral. La frecuencia de ECV es difícil de establecer por la coexistencia de otros factores de riesgo vascular, aunque parece claro que los vasos cerebrales figuran entre los menos afectados por la enfermedad. Se han descrito tanto ictus isquémicos como hemorrágicos, en relación bien con la arteriopatía primaria de la enfermedad o bien con la hipertensión arterial. Bajo el epónimo Ehlers-Danlos (SED) se agrupan 11 síndromes clínicos con transmisión AD, AR o ligada al sexo, cuyo denominador común es la hiperelasticidad de la piel e hipermotilidad articular. Su incidencia es de un caso por cada 5.000 nacimientos [11,67]. Las complicaciones neurológicas ocurren sobre todo en el SED tipo IV (forma acrogérica, equimótica o vascular) y consisten en aneurismas intracraneales, fístulas carótido-cavernosas y disecciones arteriales [66]. SED-IV se origina por mutaciones puntuales heterocigotas (descritas más de 50) en el gen del procolágeno III [67]. La angiopatía congófila es una causa bien establecida de hematoma cerebral lobar o de hemorragias corticales petequiales múltiples. Se han caracterizado dos formas clínicas de angiopatía amiloidótica con herencia AD [5,11]: la primera es la forma holandesa causada por mutaciones en el gen de la proteína precursora beta (amiloide tipo Aβ) y la segunda es la forma islandesa causada por mutaciones en el gen de la proteína precursora de la cistatina C (amiloide tipo ACis). Estas mutaciones no ocurren en casos esporádicos de hemorragia intracerebral [68]. Finalmente, otras causas genéticas de hemorragia cerebral son las formas familiares de hipertensión arterial (Tabla IV). Enfermedades hereditarias con ictus de fisiopatología desconocida Siguiendo el esquema de Natowicz y Kelley [2], se incluyen en este apartado un grupo de enfermedades familiares que cursan con semiología deficitaria focal cuyo mecanismo, juzgando los hallazgos de la TC o RM, se presume es vascular isquémico. Nos limitaremos a enumerar los síndromes más relevantes: migraña hemipléjica familiar, porencefalia familiar, orgánicas (se incluyen aquí el MELAS y el síndrome de Leigh) y el déficit de sulfito-oxidasa [2,11]. Addendun Terminada la redacción del manuscrito, Ikeda et al (Am J Hum Genet 1999; 64: 533-7) han localizado el gen del síndrome de moyamoya en el cromosoma 3p24.2-p26. BIBLIOGRAFÍA 1. Meyer JS, Imai A, Shinohara T. Causes of cerebral ischemia and infarction. In Toole JF, ed. Handbook of clinical neurology. Vol. 11. Amsterdam: Elsevier Science Publisher; 1989. p. 155-73. 2. Natowicz M, Kelley RI. Mendelian etiologies of stroke. Ann Neurol 1987; 22: 175-92. 3. Alberts MJ. Genetics aspects of cerebrovascular disease. Stroke 1991; 22: 276-80. 4. DeGraba TJ, Penix L. Genetics of ischemic stroke. Curr Opin Neurol 1995; 8: 24-9. 5. Rastenyté D, Tuomilheto J, Sarti C. Genetics of stroke: a review. J Neurol Sci 1998; 153: 132-45. 6. Álvarez J, Matías-Guiu J, Sumalla J, et al. 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En este trabajo de revisión se analizan los factores de riesgo genéticos involucrados en la enfermedad cerebrovascular . Hay evidencia de que una historia familiar de patología vascular es un factor DA GENÉTICA À PREVENÇÃO DO AVC Resumo. Neste trabalho de revisão são analisados os factores de risco genéticos envolvidos na doença vascular cerebral. Há evidência de que uma história familiar de patologia vascular é um factor de risco 846 REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA de riesgo independiente de la enfermedad cerebrovascular. Los estudios de enfermedades cerebrovasculares en gemelos han demostrado la existencia de un componente genético en el ictus. Revisamos la relevancia etiopatogénica o fisiopatológica de diversos factores de riesgo vascular: dislipoproteinemias, Lp(a), ApoE, homocisteína y síndromes de hipercoagulabilidad. Finalmente, efectuamos una actualización de las enfermedades genéticas monogénicas que cursan con ictus embólico, trombótico o hemorrágico. Esta revisión corrobora la implicación de numerosos factores genéticos en la etiopatogenia o en la fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular, si bien son necesarios más estudios para establecer hasta qué punto el mecanismo de acción de dichos factores es independiente del de otros factores adquiridos o ambientales [REV NEUROL 1999; 29: 836-47]. Palabras clave. Embolia. Enfermedad cerebrovascular. Factores de riesgo. Genética. Hemorragia. Trombosis. REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847 independente da doença vascular cerebral. Os estudos das doenças vasculares cerebrais em gémeos demonstraram a existência de um componente genético no acidente vascular cerebral. Revemos a relevância etiopatogénica ou fisiopatológica de diversos factores de risco vascular: dislipoproteinémias, Lp(a), ApoE, homocisteína e síndromes de hipercoagulabilidade. Finalmente, efectuamos uma actualização das doenças genéticas monogénicas que se manifestam com acidente vascular cerebral embólico, tromboembólico ou hemorrágico. Esta revisão corrobora a implicação de numerosos factores genéticos na etiopatogenia ou na fisiopatologia da doença vascular cerebral, se bem que são necessários mais estudos para estabelecer até que ponto o mecanismo de acção de tais factores é independente do de outros factores adquiridos ou ambientais [REV NEUROL 1999; 29: 836-47]. Palavras chave. Doença vascular cerebral. Embolia. Factores de risco. Genética. Hemorragia. Trombose. 847
