nuevas perspectivas de la radioterapia en los tumores del snc

NUEVAS PERSPECTIVAS DE LA RADIOTERAPIA
EN LOS TUMORES DEL S.N.C.
Dr. Santiago Ripol Girona
Académico Correspondiente de la Reial Academia de Medicina de Barcelona
Profesor Asociado de la Fac. de M e d . de la Universitat Autonoma.
Los tumores malignos del encéfalo plantean una problemática que va más allá de
la clínica y la terapéutica, puesto que incide gravemente en el entorno familiar, profesional y social.
Por la trascendencia del problema, todos los esfuerzos y ensayos dirigidos a controlar los tumores encefálicos más malignos y resistentes siguen estando plenamente justificados aunque, afortunadamente,
su porcentaje de incidencia en el conjunto
de todas las afecciones neuplásicas no sea
muy alto.
Una primera visión diagnóstica de los tumores cerebrales nos viene dado por la radiología simple del cráneo, pero la Tomografía Axial Computorizada es actualmente
el procedimiento diagnóstico fundamental,
con un índice de fiabilidad de hasta el
94%. Los valores de absorción de los tejidos normal y patológico aumentan con la
inyección de material de contraste, con el
cual el índice de casos no diagnosticados
puede reducirse a un 3 % .
El S.N.C. ha sido la principal área de interés en la aplicación diagnóstica de la Resonancia Magnética. Las imágenes permiten discernir la sustancia gris de la blanca
por su alto nivel de contraste y los artefactos óseos no representan ningún problema
a nivel de la fosa posterior y de la médula,
lo que representa una ventaja en relación
a la T.A.C. En cambio, en los tumores que
presentan marcada isodensidad con su entorno por su contenido graso o hemorrágico, la T.A.C. contrastada sigue siendo definitiva.
El tratamiento de elección de los tumores intracraneales es la cirugía, si la lesión
es accesible y el estado general del paciente lo permite. En los casos de alto grado de
malignidad se discute la conveniencia o no
de esta indicación.
Las razones principales para la indicación quirúrgica estriban en la información
directa in situ sobre las características del
tumor, posibilidad de resección total o, en
todo caso, de descompresión que mejore
el estado del paciente y favorezca la terapéutica posterior.
A la recíproca, el interés de una indicación conservadora estriba en que la información directa ya no es tan importante
con los progresos del diagnóstico por la
imagen, una resección poco radical no es
significativa para la evolución tumoral y la
elevada morbilidad y mortalidad quirúrgica.
La radioterapia se presenta como la segunda terapéutica de elección en cualquier caso, tanto si se indica la cirugía
como si no.
En general, el tratamiento radiológico se
considera indicado para los tumores tecnicamente inoperables o resecados parcialmente, las recidivas de un tumor operado
previamente y las metástasis.
Las neoplasias intracraneales son el único caso, quizás, en que el radioterapeuta
puede plantearse el tratamiento careciendo de biopsia previa por la imposibilidad
de abordaje de muchas lesiones, pero la
evolución y respuesta de estos tumores no
depende íntimamente de su naturaleza histológica.
Al plantear la posibilidad de la radioterapia, una primera consideración es que los
tumores del S.N.C. tienen un crecimiento
puramente local, sin diseminación, y sus
células suelen ser anaplásicas. Esto presupone, en principio, que estas neoplasias
debieran poseer una radiosensibilidad significativa.
Otra de las cuestiones es la tolerancia
del tejido nervioso a la irradiación, sobre
cuyos límites aún no tenemos una seguridad total, pero que parece ser se la había
juzgado con excesivo optimismo.
MATERIAL Y M E T O D O S
Hemos irradiado una serie de 77 pacientes con fotones de 18 MeV en un betatrón
y otra de 41 pacientes con cobaltoterapia.
Algunos autores americanos consideran
que la cobaltoterapia es una buena indicación para el tratamiento de gliomas difusos
que requieren la irradiación de un volumen muy amplio, y de tumores en los que
se trata también el espacio subaracnoideo.
Las edades se hallan comprendidas entre los 9 y los 62 años, con un 80% de los
pacientes entre 20 y 40 años.
Se ha aplicado readioterapia como tratamiento de elección en 39 casos y se ha
practicado cirugía más radioterapia en los
79 restantes. La técnica e m ~ l e a d aen todos
los casos es de dos campo; opuestos y paralelos, con los que podemos librar eficazmente una dosis homogénea en el volumen tumoral o en todo el encéfalo, si
aquél no se halla claramente delirnietado o
se trata de un tumor muy infiltrante.
En el momento actual es preciso insistir
en el hecho de que la irradiación holocraneal debe reservarse exclusivamente para
aquellos tumores de malignidad alta que
infiltran más de un lóbulo, en los que la terapéutica tiene una finalidad meramente
paliativa y con una esperanza de sobrevida
escasa. En los pacientes en que podemos
prever una expectativa de supervivencia
significativa es preciso tomar en consideración el riesgo de agresión terapéutica al tejido nervioso sano puesto que no se regenera.
Incidimos la irradiación a través de puertas de entrada laterales, circulares con diámetros de 42 hasta 120 mm para volúmenes bien localizados, o bien cuadradas de
155 x 155 mm hasta 190 x 190 mm para
irradiación holocraneal.
En todos los casos fraccionamos la dosis
diariamente comenzando por 1.0 Gy, que
aumentamos posteriormente a 1.4 Gy para
llegar finalmente hasta 1.8 Gy / sesión en la
segunda semana.
Las dosis totales administradas han dependido del tipo histológico del tumor, según detallamos seguidamente, pero sin sobrepasar en general los 60 Gy, pues las revisiones de la bibliografía sobre el tema
(Kramer y Mansfield, Sloom, Wallace y
Henk, etc.), muestran que con dosis de 70
Gy o fraccionamientos de más de 10 Gy /
semana pueden ya detectarse accidentes
por necrosis yatrogénica.
La distribución por tipos histológicos de
los tumores tratados es como sigue:
Astrocitomas
62
Glioblastomas
13
Meduloblastomas
9
Meningiomas
9
2
Ependimomas
Oligodendrogliomas
3
Aracnoiditis neoplásica
2
Metástasis cerebrales
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Hemos incluído en nuestro estudio las metástasis cerebrales aunque no se trate de tumores primitivos, porque desde el punto
de vista de la terapéutica y el pronóstico se
asimila perfectamente a éstos.
Las dosis aplicadas en los distintos casos
han sido las siguientes:
Astrocitomas
Desde el punto de vista del pronóstico y
la terapéutica, es preciso distinguir entre
los tipos de bajo malignidad (grados I y 11)
y los de alta malignidad (grados I I I y IV).
En nuestra casuística los 62 pacientes
afectos de astrocitoma se clasifican según
la tabla siguiente, en cuanto al grado de
malignidad:
Grado l 13
Grado 1 1 43
Grado 1 1 1 6
Las localizaciones parietales y temporal
posterior son muy infiltrantes aunque sean
de baja malignidad.
En general, son tumores poco radiosensibles, particularmente los estadios incipientes, pero casi todos los autores son partidarios de su irradiación postquirúrgica a causa de asegurar una exéresis total. Los astrocitomas de alta malignidad son muy difusos y de crecimiento irregular lo que los
hace inoperables.
Hemos aplicado dosis de 60 Gy distribuidas en 7 semanas en los estadios I y II,
como tratamiento postoperatorio. En los
estadios III, tratados únicamente con radio:
terapia, hemos librado dosis de 50 Gy en
irradiación holocraneal, añadiendo una sobredosis de 15 Gy a través de puertas de
entrada muy localizadas sobre la zona de
mayor densidad tumoral.
Glioblastomas
Son tumores muy infiltrantes, de evolución rápida y altamente malignos. Desde el
punto de vista de la terapéutica y el pronóstico pueden asimilarse totalmente a los
astrocitomas de grado IV.
Por su infiltración regional rápida no suelen ser abordables por la cirugía.
En nuestra serie hemos practicado radioterapia como tratamiento de elección, con
una técnica idéntica a los astrocitomas de
alta malignidad.
Meduloblastomas
La cirugía es el primer paso del tratamiento de estos tumores porque puede solucionar los problemas inmediatos de compresión intracraneal, ya que cursan con hidrocefalia.
La radioterapia debe seguir inmediatamente por su gran facilidad de diseminación a través del L.C.R., y por esta razón
está plenamente justificada la indicación
absoluta de irradiación encefaloespinal total, favorecida por el hecho de ser un tipo
histológico sensible.
El volumen blanco a irradiar corresponde a todo el eje cerebroespinal y sus cubiertas meníngeas hasta el nivel de la III Sacra.
La dosis distribuida en el conjunto de
este volumen es de 35 Gy, con una sobredosis localizada en fosa posterior hasta
completar 50 Gy en un total de 6 a 7 semanas.
Meningiomas
El pronóstico suele ser favorable por su
baja malignidad y crecimiento lento. La posibilidad de exérisis quirúrgica total depende no solamente de la localización y el tamaño, sino también de la edad y condiciones del enfermo, pues parece ser que la intervención limitada, e incluso la abstención de cirugía, puede tener mejor pronós-
tico a edades avanzadas. Hay que recordar
que estos tumores, contra lo habitual en las
neoplasias intracraneales, aparecen pasados los 40 años de edad. Debe considerarse también que la cirugía parcial aumenta
el riesgo de hemorragia.
El tratamiento con radioterapia está indicado siempre, pues la probabilidad de recidiva local está relacionada directamente
con la amplitud de la resección efectuada.
Hemos administrado dosis de 45 Gy en
5 a 6 semanas, como tratamiento postoperatorio.
En localizaciones profundas, la técnica
de campos múltiples ofrece ventajas con
respecto a la de dos campos opuestos y
paralelos, puesto que no es prudente sobrepasar las dosis de 55 Gy, por el riesgo
de necrosis actínica.
Ependimomas
En los casos tratados, hemos considerado necesaria la irradiación de todo el eje
cerebroespinal por la malignidad histológica del tumor, para evitar en lo posible la
aparición de recidivas en el canal medular
por emigración de células neoplásicas a
través del L.C.R.
Hemos aplicado dosis totales de 55 Gy
distribuidas en 6 semanas.
Oligodendrogliomas
Desde el punto de la terapéutica debemos considerar dos aspectos importantes
al planificar el tratamiento de estos tumores.
El oligodendroglioma puro suele ser
muy benigno y de crecimiento lento, con
buenas posibilidades de exérisis quirúrgica
satisfactoria. Pero el ~ r o b l e m aradica en la
relativa escasez de s;1 tipus puros, en los
mixtos el pronóstico y la pauta terapéutica
habrán de depender del tipo celular predominante.
Además existe un tipo puro muy maligno que se comporta como un astrocitoma
de grado IV.
Por consiguiente, en el tratamiento de
un oligodendroglioma es fundamental el
diagnóstico anatomopatológico.
Aunque los tipos más benignos presentan buen pronóstico ante la cirugía, los estudios comparativos muestran una mejora
significativa con la pociación de radiotera-
y
pia postoperatoria.
De acuerdo con este criterio, hemos
practicado radioterapia con una dosis total
de 60 Gy en 7 semanas.
Aracnoiditis neoplásica
Es una afección difusa que no permite la
intervención quirúrgica.
Hemos practicado radioterapia como
tratamiento de elección, con dosis de 40
Gy en 5 semanas, en irradiación holocraneal.
Metástasis cerebrales
Proceden, en nuestra casuística, de carc i n o m a ~primitivos de recto, pulmón (3 casos) y mama (14 casos).
Por su caracter difuso, las metástasis son
inoperables, y se practica radioterapia
como tratamiento paliativo.
Hemos administrado dosis de 30 a 40
Cy distribuidas en 3 a 4 semanas, con irradiación holocraneal.
RESULTADOS
Astrocitomas
A los 5 años sobreviven 4 pacientes
(30.7%) del grado 1, y 10 pacientes
(23.2%) del grado II, todos con una calidad de vida aceptable.
Del grado I I I todos los pacientes han fallecido actualmente, y la máxima supervivencia fue de 14 meses, con una media de
8 a 9 meses.
Glioblastomas
Estos enfermos no evidenciaron ninguna
mejoría significativa, y la supervivencia máxima no rebasó los 6 meses.
Meduloblastomas
La gran facilidad de propagación vía
L.C.R. da un mal pronóstico. En nuestra serie sobrepasaron un año de sobrevida 3 pacientes, en la actualidad ya fallecidos.
Meningiomas
Las 9 pacientes tratados han rebasado
los 4 años de supervivencia, en condiciones satisfactorias.
E~endimomas
Los resultados son poco significativos en
cuanto a la calidad de vida, y la supervivencia máxima no rebasó los 6 meses.
Oligodendrogliomas
Todos los pacientes3 han sobrevivido sa-
tisfactoriamente, habiendo rebasado dos
de ellos los 5 años, y el tercero los 3 años.
Aracnoiditis neoplásica
Por tratarse de una afección difusa sólo
cabía esperar una paliación relativa, y la supervivencia no rebasó los 3 meses.
Metástasis cerebrales.
Los resultados inmediatos son favorables
en todos lo casos, remitiendo los trastornos
del carácter, estados confusionales, dislexias y cefaleas, todo lo cual repercute de
forma muy positiva en el estado general de
los pacientes.
A largo plazo los resultados siempre son
desfavorables, no sobrepasando el año de
supervivencia.
La experiencia de los distintos autores
que han tratado el tema demuestra en primer lugar que los resultados dependen
más del tipo histológico y anatomopatológico del tumor que de la terapéutica en sí,
siempre, claro está, que ésta sea correcta.
En los tumores considerados de alta malignidad y los de crecimiento difuso los resultados siguen siendo desfavorables a corto
plazo.
Asimismo, los resultados no parecen variar mucho con distintas energías de irradiación. En nuestra práctica no hemos observado diferencia sensible entre los enfermos tratados con cobaltoterapia y con betatrón, salvo una discreta mejor tolerancia
durante el tratamiento a favor de éstos.
En los tumores de alta malignidad la aplicación combinada de cirugía más radioterapia no suele mejorar el pronóstico porque recidivan aunque las técnicas de tratamiento sean muy escrupulosas. Sin embargo la radioterapia postoperatoria puede retardar algo la aparición de recidivas.
En cambio, en los tumores de mejor pronóstico, existe una disminución significativa de las recidivas en los casos tratados
con radioterapia postoperatoria.
En el caso concreto de los meningiomas,
los buenos resultados que se suelen obtener en cuanto a la supervivencia y calidad
de vida sugieren que pueden ser una indicación muy adecuada para la irradiación
intraoperatoria.
En el caso de los tumores no operables
la radioterapia tiene un papel estrictamente paliativo, pero en los casos favorables
puede ser muy importante en relación con
la mejoría del estado general. El caso más
demostrativo es el de las metástasis cerebrales Dues si bien los resultados inmediatos fav'orables no son estables ni duraderos, representan una mejora muy significativa de la calidad de vida, lo cual siempre
es deseable.
Hasta hace relativamente poco tiempo,
en ausencia de cirugía previa era muy difícil evaluar la localización exacta y la delimitación del tumor. Actualmente las múltiples posibilidades de la T.A.C. han dado un
paso definitivo en el diagnóstico topográfico local del tumor, y las aplicaciones informática~nos han permitido disponer de una
dosimetría matemáticamente exacta Dara
cada punto y estrictamente individualiiada
para cada enfermo.
Es de gran importancia, por tanto, optimizar estas posibilidades contra unas neoplasia~aparentemente radiosensibles, en
general. Al abordar esta problemática, una
de las cuestiones que ahora hemos de tener en cuenta prioritariamente es la tolerancia del tejido nervioso a la irradiación.
Hasta ahora los limitados ~eríodosde supervivencia de los pacient'es tratados no
permitían valorar significativamente la lesión del tejido cerebral sano secundaria a
la irradiación, pero si conseguimos sistemáticamente unas supervivencias razonables
en el tiempo, el factor de lesión cerebral
irreversible deberá ser estudiado más a
fondo si queremos ofrecer una calidad de
vida aceptable junto con la prolongación
de la vida.
La casuística de autores americanos que
consiguen supervivencias dilatadas señala
la aparición de atrofias regionales importantes aún en ausencia de recidiva tumoral
(Wilson, Byfield y Hanafee; Shelie, Wara y
Smithj, lo cual parece probar que, ya sea
necrosis primaria inducida directamente
por la irradiación, o secundaria a alteraciones vasculares, el tejido nervioso adulto
puede sufrir también lesiones irreversibles
con desmielinización y mielomalacia.
Compartiendo totalmente esta preocupación, hemos limitado la irradiación holocraneal a un número muy estricto de casos
(astrocitomas/glioblastomas de alta malignidad, aracnoiditis neoplásica y metástasis
difusas) puesto que la esperanza de vida
no hacía suponer la aparición de lesiones
secundarias al tratamiento y sólo esperábamos obtener un beneficio inmediato,
como ha sido el caso de las metástasis.
Con todo, limitamos la dosis holocraneal,
completándola con sobredosis localizadas
y alargamos el fraccionamiento.
CONCLUSIONES
Pese a los progresos indiscutibles del
diagnóstico y la terapéutica, el pronóstico
de los tumores malignos del S.N.C. no ha
mejorado muy apreciablemente en los últimos años.
Sin duda tienen su influencia las especiales características del tejido nervioso, que
no permiten la restitución de las zonas dañadas, y quizá también por la posibilidad
de que se hayan producido lesiones microscópicas más allá de la topografía estricta del tumor en el momento del diagnóstico.
Debemos insistir en la indicación prioritaria de la cirugía cuando es factible. En los
enfermos inoperables o con exéresis parciales la radioterapia no alarga significativament la supervivencia, aunque al reducir
las manifestaciones S-ecundariasy efectos
focales de la enfermedad, ha logrado mantener un estado general más aceptable,
con la consiguiente mejora de la calidad
de vida.
Asimismo, aunque la asociación de cirugía más radioterapia no mejore el pronóstico general, en algunos tipos de tumores supone una supervivencia apreciable y el
avance experimentado en la disminución
de la yatrogenia es manifiesto.
El problema principal radica en la naturaleza invasiva de estos tumores, que limita
la cirugía por no permitir una resección lo
bastante amplia sin riesgo de graves secuelas irreversibles, dada la incapacidad de regeneración del tejido nervioso.
Puesto que la mayor parte de estas neo-
plasias son de crecimiento lento, también
la radioterapia se ve muy limitada en sus
posibilidades.
La radioterapia tiene a su favor la presunta radiosensibilidad del tejido a tratar y la
exactitud de la delimitación tumoral y el
cálculo de la dosimetría, pero deberá superar el inconveniente de la tolerancia del tejido nervioso a dosis terapéuticas altas.
Los nuevos ensavos tera~éuticoshan de
tender a adelantarie a la rbparación acelerado de la radiolesión que llevan a cabo las
células tumorales, anulando el efecto terapéutico.
En esta re~araciónacelerado del tumor
podría radicir una de las causas principales del fracaso terapéutico, y con vistas a
neutralizarla se están efectuando ensayos
bajo distintas perspectivas en los Centros
extranjeros más avanzados.
Aunque estas nuevas posibilidades aún
no forman párte de nuestra experiencia directa. creemos de interés reseñarlas Duesto
que no tardar formarán parte de-Auestra
labor cotidiana, por lo menos algunas de
ellas:
1. Hiperfraccionamiento de las dosis, para
mejorar la tolerancia, aplicando una dosis total más alta en un tiempo sensiblemente similar al del fraccionamiento
convencional. Al acortar el\ lapso, de
tiempo entre dosis se limitan las posibilidades de reparación tumoral.
2. Administración de radiosensibilizadores
para aumentar la diferencia de sensibilidad entre el tejido sano, redundando en
la mayor protección de éste.
3. Utilización de nuevos haces de partículas cargadas, dotadas de otras características biofísicas, con mejor distribución
de dosis y menos inmunodepresoras.
Sin embargo presentan el problema de
una tolerancia limitada ante dosis crecientes, sobre todo con los neutrones.
4. Irradiación intraoperatoria, que es una
aportación terapéutica muy interesante
y bastante asequible. El fundamento de
esta técnica es que las dosis más elevadas producen un mejor control tumoral,
siempre que sean toleradas. La irradiación intraoperativa lo permite porque
con la visualización directa del tumor
podemos limitar con mayor precisión el
haz y su dirección. Por otra parte, la exposición quirúrgica convierte en "superficiales" estos tumores permitiendo su
irradiación con electrones, que dan una
distribución de dosis significativamente
mejor que los fotones.
La desventaja principal de esta técnica es la falta de fraccionamiento y, en el
caso que nos ocupa de los tumores intracraneales, la imposibilidad de acceso
quirúrgico en muchos casos.
En nuestro país se dispone ya de una
unidad de radioterapia intraoperatoria
en la Universidad de Navarro.
Creemos que en esas direcciones deberán orientarse en el futuro inmediato
las posibilidades de mejora de los resultados de la radioterapia en el tratamiento de los tumores del S.N.C.
BlBLlOCRAFlA
1. B L O O M H.G.J.: "Experiencia personal y tratamiento de tumores cerebrales". In LANZOS E., ALBERT J.: "Oncología radioterápica". Garsi. Madrid, 1982.
2 . KORNBLITH P.L., WALKER M.D., CASSADY J.R.: "Tumors of the central nervous system". In DE
VlTA V. T., HELLMAN S., ROSEMBERG S.A.: "Cancer, principies and practice of oncology". Lippincott C o . Philadelphia, 1981.
3 . KRAMER S., SOUTHAW M.E., MANSFIELS C.M.: "Radiation effect and tolerante o f the central nervous system". Front. Rad. Ther. Oncol. 66: 332-345, 1972.
4. SHELIE G.E., WARA W.M., SMITH V.: "Therapeutic irradiation and brain injury". Int. J. Radiat. O n Col. Biol. Phys. 6 : 1215-1288. 1980.
5. TERRY W.D., H A H N G.M., PHlLLlPS T.L. et al.: "Métodos más recientes para el tratamiento del
cáncer". In DE VlTA V.T.: "Cáncer". Salvat. Barcelona, 1984.
6. ULKOWSKI M . , KACZMARCZYK Z.: "Post-operative X-ray therapy o f malignant brain tumors".
Pol. Przes. Radiol. 42: 481-485. 1978.