Virus y Cáncer – Dr. Serrato

Seminario:
Virus y cáncer
Beatriz Rojas
Historia
• 1908: Vilhelm Ellermann y Oluf Bang: leucemia de
pollos. Tumores malignos en animales podrían ser
causados por los ''agentes filtrables''.
• 1911: Peyton Rous: Tumor maligno aviar → podía
reproducirse fácilmente por inoculación de extractos
tumorales de células libres en animales sanos.
• 1964: EBV fue descubierto dentro de las células
malignas de un linfoma de Burkitt (BL).
Confirmación.*
• 1990: Hasta un 15% de los cánceres humanos son
atribuidos a infección viral crónica.
*Virus del papiloma humano (VPH) y la hepatitis B
(VHB) son los que más contribuyen.
Características que los virus confieren a las células
que propician el desarrollo del cáncer
Inestabilidad
genética
Inmortalización
celular
Inducción de
transformación
maligna
Inducción de
inflamación
crónica
Modulación del
ambiente
celular
Control viral de
la apoptosis
Virus del Epstein-Barr (EBV)
Inmortalización celular en el carcinoma
nasofaríngeo:
LMP-1
Transcriptasa
inversa de la
telomerasa (TERT)
unida a NF- κB.
↑ Actividad
Telomerasa
• LMP-1: sensibiliza la célula a la radiación UV y a
la bleomicina.
• Antígeno nuclear 2 de Epstein-Barr (EBNA2):
también lleva a la inmortalización.
Virus del Epstein-Barr (EBV)
Linfoma Burkit
• Infección: proteína CD21.
• Causa una intensa proliferación de células B
infectadas → permanece desapercibido debido
a la vigilancia inmune deteriorada.
Virus de la hepatitis B y C (HBV y HCV)
• HCV: inusual entre virus oncogénicos → no se
integra en el genoma del huésped. Sostiene la
infección crónica → 50-80% de los individuos no
tratados.
• HCV y HBV: codifican proteínas que afectan a las
vías de señalización que median el crecimiento
celular, la apoptosis y la inmunidad antiviral,
favoreciendo así la replicación viral y facilitando la
infección crónica.
Virus de la hepatitis B y C (HBV y HCV)
HBV
HCV
HBX
NS5A
Pre-S2
NS3
• Estas proteínas restringen el reconocimiento
inmune y su respuesta, aumentando la
supervivencia y la proliferación celular,
inhibiendo la apoptosis.
• HCC : décadas en desarrollarse, se asocia con
cirrosis y esteatosis.
Virus de la hepatitis B y C (HBV y HCV)
Daño hepático crónico
• Linfocitos infiltrantes muestran un alto
nivel de activación y bajo nivel de
especificidad → patologías inflamatoria.
• Proteína X del HBV: inestabilidad
genética → provoca formación de
centriolos anormales / desequilibrios en
la mitosis.
• Secuestro de CRM1: proteína de
exportación nuclear que mantiene la
síntesis adecuada del centrosoma y la
segregación.
Virus del papiloma humano (HPV)
• Acortamiento de los telómeros en NIC leve.
• Expresión de TERT : más evidente en el NIC de
alto grado y los carcinomas cervicales invasivos.
• Desregulación del crecimiento : E6 y E7 de HPV →
interactúan con las proteínas celulares p53 y PRB.
• La expresión de E6 y E7 no es suficiente para
inmortalizar las células in vivo, y requiere
mutaciones adicionales de la célula huésped.
Virus del papiloma humano (HPV)
• E5, E6 y E7 del VPH 16 → COX → PG
• Remodelación tisular asociada con la
inflamación → contribuir a la formación y
progresión del cáncer.
• E6 del HPV regula a la baja la enzima
MGMT (reparación del ADN).
Herpesvirus asociado con el sarcoma de
Kaposi (KSHV)
• Px inmunodeprimidos.
• 30% del genoma viral → homólogos de genes
humanos → interactúan con las vías de
señalización inflamatorias e inmunes → vIRFs,
IL-1-4, IL-6 viral, dominio Fas asociado a la
muerte viral
• vFLIP : activación de NF-κB, posiblemente a
través de la vía de señalización de TNFR.
• Aumenta supervivencia y la formación de
linfomas inducidos por KSHV.
Herpesvirus asociado con el sarcoma de
Kaposi (KSHV)
• LANA-1 se une Sp1 para formar un complejo
con un aumento de la actividad
transcripcional in vivo.
• Complejo LANA-1 / Sp1 transactiva el
promotor de TERT → alargamiento de los
telómeros e inmortalización celular.
Virus linfotrófico de células T humanas
tipo 1 (HTLV-1)
•
•
•
•
Células T CD4 +.
Integración → expansión clonal de las células T
Transactivador viral de proteínas: Tax.
Interfiere con el NF-κB, AKT, p53 y las vías de
señalización de pRb.
Virus linfotrófico de células T humanas
tipo 1 (HTLV-1)
• Activación persistente de NF-κB por Tax : potencial
oncogénico del virus.
Tax
IKK
Fosforila
reguladores
del NF-κB
Degradación
proteosomal
Activa NFκB.
• Citoquinas → NF-κB.
• IL-1, IFN-c, TNF-a / b, y Bcl-3.
• Pocos estudios: reacción inflamatoria y la progresión
del cáncer.
Virus en el
tratamiento del
cáncer
• Virus oncolíticos: virus que se reproducen
selectivamente en los tejidos tumorales.
• Las observaciones clínicas sugieren que,
teniendo el conjunto adecuado de las
condiciones, los cánceres a veces sufren
regresión durante las infecciones por virus
adquiridos naturalmente.
• Riesgo para el paciente y riesgo para la
población.
Virus Vaccinia
• Poxviridae: viruela vacuna y la viruela del mono.
• Dable banda ADN.
• Modificaciones genéticas: doble delección (VVdd)
→ timina quinasa y el factor de crecimiento
vaccinia.
• Aumento de selectividad
• Atenuación con otras modificaciones genéticas.
• El virus se replica en la célula tumoral y la liza.
Virus del Sarampión
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Paramixovirus. / ARN monocatenario.
Selectivo para el tumor. / No patológico para el tejido normal.
Infección no persistente. / Genéticamente estable.
No transmisible para la población en general.
Modificación genética: gen que codifica para la proteína de unión H,
→ Rc CD46.
• Cánceres que lo sobrexpresan: gastrointestinal, carcinoma
hepatocelular, colorrectal, de endometrio, cuello uterino, de ovario,
de mama, renales y pulmonares, también en leucemias y mieloma
múltiple.
• Infección de sarampión del ambiente y regresión de linfoma Burkit.
Gracias.