sindrome de inmunodeficiencia adquirida

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SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
BIOLOGIA D E L V I R U S D E INMUNODEFICIENCIA D E L H U M A N O
F. PLATA
El SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) es el resultado de la infección por el virus de
inmunodeficiencia del humano o "VIH", descubierto
en 1983 por el equipo de los Doctores Frangoise
Barré-Sinoussi, lean-Claude Chermann y Luc Montagnier en el Instituto Pasteur. El VIH ha recibido diversas denominaciones: LAV. HTLV-III y ARV. La
sigla "VIH" es la denominación utilizada corrientemente hoy día.
El VIH es un retrovirus. Su material genético consiste de dos
moléculas de ácido ribonucleico o
"ARN" que son transformadas en ácido desoxirribunucleico o "ADN" por medio de una enzima integrada en la partícula viral, denominada "retrotranscriptasa". La transformación del ARN en ADN ocurre
en el citoplasma de la célula infectada, inmediatamente después de la penetración del virus. El ADN viral
así producido es transportado hasta el núcleo de la
célula para integrarse permanentemente en el ADN
celular. Esta forma integrada del VIH se llama "provirus" y es transmitida automáticamente a todas las
células hijas como elemento mendeliano. El provirus
del VIH puede permanecer silencioso durante largo
tiempo sin manifestar su presencia. Es solamente al
ser activada la célula infectada (por un factor estimulante. por una molécula de regulación, por un
virus o bacteria) que el ADN proviral es transcrito
en ARN mensajero para dirigir la síntesis de proteínas
virales en el citoplasma y llevar a la producción de
partículas virales infecciosas. Las proteínas virales se
asocian con dos moléculas del ARN proviral y el conjunto es expulsado de la célula. Las nuevas partículas
virales o "viriones" son producidas bajo forma de
brotes de la membrana celular, con un aspecto típico
al estudio en el microscopio electrónico. Los nuevos
viriones infectan a su vez otras células y aceleran así
la diseminación del VIH. Por su lado, la célula productora del VIH sufre con frecuencia los efectos tóxicos del virus y muere. Su propiedad de latencia
permite clasificar al VIH como "lentivirus". Esta
Dr. F e r n a n d o Plata: Laboratoire de Biologie et d'Immunologie Moléculaires des Retrovirus, Instituto Pasteur, 2 8 rué
du Dr. Roux, 7 5015 París, Francia.
Acta Médica Colombiana Vol. 13 No. 4 (Julio - Agosto) 1988
propiedad explica el largo período de incubación del
SIDA: de seis meses a varios años después de la
infección inicial por el VIH.
La partícula viral del VIH la constituyen varias
proteínas estructurales. Además del ARN y de la
retrotranscriptasa, la parte interior del virus o "core"
contiene tres proteínas principales de diferentes
pesos moleculares: la p24 (24.000 daltons), la pl 8
(18.000 daltons) y la p l 4 (14.000 daltons). La envoltura del virus está formada por dos glucoproteínas de
pesos moleculares muy diferentes: la gp 120 (120.000
daltons) y la gp41 (41.000 daltons). Estas dos glucoproteínas provienen de la digestión de la glucoproteína precursora, la gp160, en dos subunidades. La
actividad proteolítica de la retrotranscriptasa del VIH
se encarga de esta digestión.
La gpl20 tiene gran afinidad por la molécula T4 (o
CD4) expuesta en la superficie de los linfocitos auxiliares y de algunos macrófagos. Es así que los linfocitos T4, los macrófagos y monocitos, algunos linfocitos Β y ciertas células nerviosas pueden ser infectadas por el VIH. Todos los tejidos y órganos del individuo infectado quedan expuestos a la invasión por el
virus.
La gpl20 y la gp41 también poseen propiedades
de fusión y pueden llevar a la formación de células gigantes (o "sincicia") por fusión de varias células T4
con una célula infectada. El resultado final de la
infección por el VIH es la desaparición de las células
T4 de la sangre, de la médula ósea y de otros tejidos.
Una propiedad muy interesante del VIH es su gran
variabilidad genética. Esta variabilidad impone enormes problemas tácticos con respecto al desarrollo de
una vacuna eficaz. En primer lugar existe el problema
de la gran cantidad de cepas diferentes de VIH. Así, el
virus prototipo descubierto en 1983 se llama VIH-1.
Su familia genética comprende múltiples cepas reconocidas por los anticuerpos anti-VIH-1 pero de constitución genética muy variable. Recientemente, el equipo
de los Doctores Brun-Vesinet y Montagnier descubrió
un segundo virus, el VIH-2, que difiere enormemente
del VIH-1 a nivel serológico y a nivel genético. La familia del VIH-2 también incluye varias cepas de diversidad genética variable. Por otro lado, un gran número
de cepas africanas del VIH se clasifican en la zona
283
S.I.D.A.
intermedia entre el V1H-1 y el VIH-2. Su definición
taxonómica es difícil. En conclusión, puede decirse
que el VIH es una colección muy diversa de virus diferentes. Sin embargo, todos llevan al desarrollo de un
SIDA.
La diversidad de los VIH se traduce en un poliformismo al nivel de las propiedades biofísicas de las
proteínas estructurales. Este polimorfismo puede ser
limitado y de difícil detección. En muchos casos,
como en la comparación del VIH-1 y del VIH-2, las
diferencias entre proteínas análogas son grandes. Las
glucoproteínas de la envoltura de los viriones del
VIH-2, por ejemplo, tienen pesos moleculares de
125.000 y 36.000 daltons (gpl25 y gp36). El VIH-1.
como se dijo anteriormente, posee glucoproteínas de
120.000 y 41.000 daltons. Aún más diferentes son las
glucoproteínas precursoras: en el caso del VIH-1 se
trata de la gpl60. En el caso del VIH-2, la glicoproteína precursora tiene un peso molecular de 300.000
daltons (gp300) y está compuesta de dos moléculas
de gpl50.
El análisis molecular de las secuencias genéticas de
las diferentes cepas de VIH explican el porqué de
esta variabilidad de las proteínas del virus. La comparación de las secuencias en aminoácidos de la g p l 2 0
de diez cepas del VIH-1 de orígenes diferentes indica
una organización muy especial de la proteína. La secuencia está dividida en regiones distintas de veinte a
ochenta aminoácidos. Seis de estas regiones demuestran muy poca variabilidad y están conservadas con
fidelidad de una cepa a la otra. Cinco otras regiones
son hipervariables e hidrofílicas. Su estructura es interesante: se encuentran en el exterior de la proteína,
su longitud varía debido a duplicaciones o deleciones
de secuencias de dos a cinco aminoácidos, y contienen la mayoría de los sitios de glucidación de la proteína. El resultado final de esta variabilidad genética
es la producción de proteínas de identidades inmunológicas y biofísicas diferentes.
Otro aspecto de gran interés sobre la genética del
VIH es la identificación de genes de regulación. Estos
genes contienen el código de proteínas no-estructurales, ausentes del virión infeccioso. Estas proteínas
aparecen en la célula infectada por el VIH, y actúan
sobre las secuencias promotoras del virus presentes
en la región LTR ("Long Terminal Repeat"). Tres
proteínas con actividad regulatriz han sido identificadas:
(1) La proteína F. codificada por el gene F (llamado también " 3 ' o r f ' y "rif"). Esta proteína tiene un
peso molecular de 27.000 daltons y parece inhibir la
transcripción del gene env. También parece reprimir
la expresión del gene de la interleukina-2 (IL2). La
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
función de la proteína F sería la de mantener la latencia del HIV en la célula infectada.
(2) La proteína tat, codificada por el gene tat,
tiene un peso molecular de 14.000 daltons y es necesaria para la transcripción eficaz del gene env.
(3) La proteína art. codificada por el gene art (conocido también como "trs" y "tap"), tiene un peso
molecular de 18.000 daltons. Su actividad sobre la
región LTR amplifica el efecto de la proteína tat, y
aumenta de 10 a 100 veces la transcripción del gene
env.
A pesar del tamaño relativamente pequeño del genoma del VIH (9 kilobases), existen las secuencias necesarias para todos los genes mencionados aquí. Además, existen otros genes cuya actividad no ha sido
aún identificada (sor, R. x). Esta colección sorprendente de genes puede incluirse en el genoma del VIH
gracias a la existencia de tres cuadros de lectura diferentes. De esta manera, el genoma puede ser transcrito sobre tres orígenes diferentes, correspondiendo así
al equivalente de tres genomas independientes. Se
trata de un mecanismo astucioso utilizado por un
gran número de virus.
Los trabajos actuales sobre el VIH continúan en
los análisis de las propiedades del virus. Se sabe, por
ejemplo, que los virus aislados de un mismo individuo
cambian de identidad con el tiempo para volverse más
y más virulentos y malignos al progresar el individuo
hacia el SIDA Este aumento de "malignidad" se
acompaña de una acumulación impresionante de mutaciones en los diferentes genes del virus.
La meta final de todos estos trabajos es el desarrollo de una vacuna eficaz e inofensiva, así como la
definición de una terapia eficaz. Fue gracias al conocimiento de las propiedades de la retrotranscriptasa del
VIH que el tratamiento por el AZT (3'azido-3'deoxitimidina, o "Retrovir") pudo ser establecido. Hoy
día es tal vez la única terapia realmente eficaz que
existe para aliviar y prolongar la vida de los enfermos
del SIDA.
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LA RESPUESTA INMUNE CONTRA EL VIH
L. R. C A R A B A L L O
El SIDA es producido por un virus linfotropo y
neutropo denominado VIH (Virus de Inmunodeficiencia del Humano). La enfermedad se ha hecho epidémica
en varios países; en Colombia el número de casos
clínicos ha pasado de 300 desde la descripción del
primer caso en 1984. No existen todavía mecanismos
eficaces para prevenir o curar este síndrome el cual
representa un nuevo reto para la iniciativa de gobiernos, trabajadores de la salud y científicos de todos los
países.
Como otros virus de RNA el VIH se integra en
forma de pro virus al genoma de las células infectadas,
estableciendo una infección permanente que hace
prácticamente ilimitado el período de incubación y
generando un gran número de portadores asintomáticos.
La respuesta inmune contra el VIH parece no ser
lo suficientemente apropiada para erradicar la infección una vez que el virus ingresa al organismo. Sin
embargo, la evolución de la infección en aquellas personas que accidentalmente se han inoculado dosis
únicas del virus lleva a pensar que,entre otros factores,
el tamaño del inóculo y la reexposición pueden ser
elementos importantes para vencer las defensas iniciales, las cuales existen como en otras infecciones sin
que en el momento pueda precisarse a qué porcentaje
Dr. Luis Rafael Caraballo Gracia: Laboratorio de I n m u n o logía, Universidad de Cartagena.
de la población infectada protege impidiendo el desarrollo de SIDA clínicamente manifiesto.
Contra el VIH se desencadena respuesta inmune
celular y por anticuerpos. El posible papel protector
de ésta última se ha estudiado con más detalle, pero
hay evidencias de respuesta citolítica contra células
infectadas mediante linfocitos específicos y de estimulación de macrófagos por linfocitos T4. Aunque la
rama celular de la respuesta inmune es la más lesionada
directamente por el VIH, algunas manifestaciones
clínicas y anatomopatológicas como el daño inflamatorio del sistema nervioso (central y periférico) y
ciertas alteraciones en ganglios linfáticos sugieren la
acción de hipersensibilidad retardada inducida por el
VIH.
Durante la infección con el VIH, el sistema inmunológico responde produciendo anticuerpos contra
casi todos los componentes del virus Mediante técnicas de inmunofluorescencia ha podido determinarse
que la respuesta contra el VIH se inicia con IgM (5 más
o menos 3 días) seguida de anticuerpos IgG (11 más o
menos 3 días). Utilizando "Western Blot" los anticuerpos se detectan un poco más tarde pero puede
demostrar la participación de las cuatro subclases de
IgG. Esta reacción humoral ha sido de gran utilidad
para establecer pruebas serológicas. Sin embargo, su
influencia en el curso natural de la enfermedad apenas
comienza a aclararse. Algunos investigadores han
podido correlacionar el grado de antigenemia (VIH)
con una disminución en los títulos de IgG anti-core;
y ambos fenómenos con la aparición de la sintomato-
285
S.I.D.A.
logia clínica. Otro estudio ha demostrado que la
prevalencia de anticuerpos anti-core es de casi 100% en
portadores asintomáticos y sólo el 50% en individuos
con SIDA y complejo relacionado con el SIDA. Todo
lo anterior sugiere que la respuesta contra las proteínas del núcleo del virus (core) es capaz de modificar
el curso de la infección y de su evolución clínica.
Estas observaciones han sido confirmadas en diferentes centros llegándose a precisar que la IgG2 y la
IgG4 son las subclases que reconocen la proteína 24
(p24) ya que son ellas las que disminuyen con la progresión clínica del SIDA En los portadores asintomáticos se puede detectar anticuerpos IgGl ,IgG2, IgG3
e IgG4 mientras que en los pacientes con SIDA sólo
se detectan IgGl e IgG3.
Entre las formas como estos anticuerpos podrían
ejercer su papel está la citotoxicidad celular mediada
por anticuerpos (ADCC), la cual se ha propuesto
recientemente como uno de los mecanismos protectores durante la infección. Los estudios mencionados
no sólo amplían las posibilidades de manipulación del
sistema inmunológico con fines terapéuticos en el
SIDA, sino que repercutirán en los criterios de preparación de vacunas.
Entre los factores que pudieran influir en la calidad protectora de la respuesta inmunológica están las
características genéticas del huésped. En este sentido
se han analizado asociaciones entre la infección con
VIH, el SIDA propiamente dicho y algunas de sus
expresiones clínicas con varios sistemas genéticos
polimórficos. Con respecto al Sistema Mayor de Histocompatibilidad (HLA), distintos estudios han
demostrado una alta frecuencia de DR5 en casos de
Sarcoma de Kaposi-SIDA; así como una asociación
significativa entre los alelos B35, CW4, y C4BQO con
la progresión rápida de la infección hacia formas clínicas severas.
Las investigaciones citadas previamente han permitido no sólo entender los mecanismos de defensa,
sino reconocer un perfil de la respuesta por anticuerpos; de la viremia y de la formación de complejos
inmunes durante la infección; con interesantes repercusiones en el diagnóstico de laboratorio y en el manejo terapéutico. Sin embargo, lo más importante al
descifrar con detalle las relaciones huésped-parásito
en esta enfermedad es su aplicación en la escogencia
de preparados para inmunización. Actualmente se
prueban varias moléculas inmunogénicas que potencialmente pueden ser útiles. Dos de estos protocolos
incluyen la experimentación en humanos.
El éxito de estas vacunas está directamente relacionado con su capacidad de activar y/o reforzar las
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
manifestaciones más efectivas (protectoras) de la respuesta inmunológica contra el VIH, muchas de las
cuales todavía se desconocen.
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286
LA SEROLOGIA EN EL DIAGNOSTICO DEL SIDA
N. DE MERINO
En los últimos dos años se ha progresado mucho
en las pruebas de laboratorio para detectar la presencia tanto del antígeno como de los anticuerpos contra
el agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) conocido actualmente como el virus
de la Inmunodeficiencia Humana (HIV-1). Estas
pruebas han permitido determinar si una persona está
infectada o no por el virus. Sin embargo el desarrollo
tan rápido de estas pruebas ha traído problemas en
interpretación en cuanto a sensibilidad, especificidad
y valor predictivo especialmente cuando se usan para
analizar poblaciones de bajo riesgo como los donantes
de sangre.
Hay 3 maneras de detectar infección por HIV: 1.
detección de anticuerpos totales y/o específicos producidos por el sistema inmune del huésped contra el
HIV; 2. detección de antígenos elaborados por el
virus o 3. cultivo del virus.
La mayoría de los laboratorios clínicos utilizan
pruebas correspondientes a la primera categoría por
estar comercialmente disponibles y ser de fácil aplicación tecnológica.
La metodología más usada es la de ELISA (EnzymeLinked Inmunosorbent Assay) que detecta anticuerpos contra antígenos tanto de la envoltura como del
núcleo del HIV. Hay varias versiones comerciales de las
pruebas de ELISA. Difieren unas de otras en su sensibilidad a los diferentes antígenos del HIV y en su
información sobre los anticuerpos encontrados en una
muestra de sangre. Su rango de sensibilidad está entre
93 y 99% y la mayoría tienen un 99% de especificidad.
El valor predictivo positivo se define como la probabilidad de que una persona tenga la enfermedad
ante un resultado positivo. El valor predictivo negativo
es la probabilidad de que una persona no tenga la
enfermedad ante un resultado negativo. Estos valores
dependen de la sensibilidad y especificidad de la
prueba así como de la prevalencia de la enfermedad
en la población antes de realizar la prueba. Una prueba 100% sensible es aquella que identifica todas las
personas infectadas y 100% específica es aquella que
identifica todas las personas libres de infección.
Basándose en la sensibilidad, especificidad y prevalencia el valor predictivo positivo de una prueba varía
grandemente para los diferentes grupos de individuos
asintomáticos.
Sivak y col. usando datos pertenecientes a la población general y a dos grupos de riesgo bien estudiados
Dra. Nhora Villegas de Merino: C e n t r o Médico de los
Andes, F u n d a c i ó n S a n t a Fe de Bogotá.
determinaron que el valor predictivo positivo de las
pruebas de ELISA para HIV en la población general es
extremadamente bajo (0.6%) y alto para los grupos de
riesgo (88 a 96%). Este concepto es muy importante
para la interpretación de la prueba pues un resultado
positivo o negativo debe evaluarse teniendo siempre
en cuenta el aspecto epidemiológico para determinar
si hay o no factores de riesgo que favorezcan la presencia o ausencia de infección.
Además de las pruebas ELISA para detectar anticuerpos anti-HIV hay otros métodos que tienen buena
sensibilidad y especificidad pero requieren un grado
más avanzado de tecnología dentro del laboratorio.
Estos métodos son: radioinmunoprecipitación(RIPA),
inmunofluorescencia indirecta (IFA) y el "Western blot" considerado como el método de referencia y
por lo tanto la prueba confirmatoria de elección.
Por la posibilidad de resultados falsos positivos
toda prueba ELISA positiva debe tener una prueba
confirmatoria, preferiblemente el "Western-blot". Existen pruebas confirmatorias alternas con metodología
ELISA que detectan anticuerpos específicos a antígenos nucleares y de membrana que tienen buena correlación con el método de Western-blot y que pueden
utilizarse para confirmación.
Hay una correlación entre resultados fuertemente
reactivos de las pruebas serológicas de ELISA y la
positividad en el "Western-blot". Esto significa que
los resultados falsos positivos de las pruebas de ELISA
rara vez tienen reactividades mayores a tres veces el
valor del "cut o f f ' . En un estudio hecho por el CDC
(Centro de Enfermedades Comunicables) en Atlanta
de 61.190 donantes analizados, 0.8% fueron inicialmente reactivos y 0.25% repetidamente reactivos. De
estos donantes el 31% (47) fueron fuertemente reactivos; aproximadamente el 86% de las muestras fuertemente reactivas fueron positivas por "Western-blot"
y el 58% dieron cultivos de virus positivos. Hallazgos
similares se han encontrado en estudios hechos por la
Cruz Roja Americana y en Alemania Occidental.
Algunos estudios han demostrado que anticuerpos
a HLA en mujeres multíparas pueden ser la causa de
reacciones falsas positivas en las pruebas de selección
ELISA para HIV. Otras causas de falsa positividad
pueden ser debidas a reacciones cruzadas con otros
retrovirus y a reactividad a las células H9 usadas para
el crecimiento del virus en los reactivos que no utilizan
antígeno por DNA recombinante.
Las pruebas que detectan anticuerpos a antígenos
nucleares y de envoltura tienen también valor pronóstico en individuos HIV positivos por el tipo de respuesta de los anticuerpos según el estadio de la infección. En la infección reciente asintomática (4 a 8
287
S.I.D.A.
semanas) pueden detectarse, dependiendo de la metodología usada, anticuerpos contra las proteínas
nucleares (p24) y/o las de envoltura (gp4). Ambos
anticuerpos permanecen positivos indefinidamente a
títulos altos durante el tiempo que la infección sea
asintomática. Varios estudios muestran que los títulos
de anticuerpos a la mayoría de las proteínas virales
son más bajos en pacientes con SIDA y en aquellos
cuya condición clínica indique síntomas de progresión
a SIDA. Uno de los anticuerpos que permanece a títulos relativamente estables es el antienvoltura gp41
mientras que el antinuclear p24 disminuye y a menudo
desaparece concomitantemente con la aparición del
SIDA. Parece ser que la pérdida del antinuclear p24
no es única sino que hace parte de la pérdida generalizada de los anticuerpos en pacientes con SIDA. Sin
embargo la preservación del antienvoltura gp41 s í e s
una característica única. Por esta razón en un paciente
HIV positivo asintomático la desaparición serológica
del anticuerpo antinuclear p24 es de mal pronóstico
pues indica progresión de la enfermedad.
En infección aguda o reinfección por HIV es
posible detectar el antígeno por el método de ELISA
en fase sólida o por cultivo de virus. En infección
aguda el antígeno aparece en el suero aproximadamente a las dos semanas del contacto con el virus
permaneciendo detectable hasta la sexta a octava
semana tiempo en el cual hay seroconversión manifestada por títulos positivos de anticuerpos.
Una nueva antigenemia puede ser debida a reinfección por HIV o a activación del virus intracelular
por infección por otros microorganismos tales como
virus o bacterias.
Una prueba positiva para anticuerpos y/o antígeno
no establece por sí sola el diagnóstico de SIDA; para
este diagnóstico es necesario correlacionar los hallazgos clínicos con las pruebas serológicas; la seropositividad indica solamente infección presente o pasada;
aun así el individuo HIV positivo asintomático puede
transmitir el virus por contacto sexual a otras personas pues la presencia de los anticuerpos a HIV no
refleja un estado de inmunidad natural como sucede
con otras infecciones en donde la presencia de anticuerpos en el suero protejen el individuo de reinfección
e indican desaparición del agente causal.
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288
MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SINDROME DE
INMUNODEFICIENCIA A D Q U I R I D A
G. PRADA
La infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana produce un cuadro clínico de variadísimas
manifestaciones que van desde la infección asintomática hasta la inmunodeficiencia severa, acompañada
de infecciones oportunistas y tumores. Hasta ahora
se han usado diferentes medios para describir y clasificar los signos y síntomas, así como también los
hallazgos de laboratorio de los pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y
sus síndromes relacionados. Sin embargo, se requieren definiciones más claras que optimicen la atención
del paciente, la planeación en salud, las políticas de
prevención y los muestreos epidemiológicos. Recientemente el Centro para Control de Enfermedades
(CDC) de Atlanta, Georgia, Estados Unidos, propuso
un nuevo sistema de clasificación que ha sido ampliamente aceptado (Tabla 1). A pesar de esto, se piensa
que su utilidad en países en desarrollo es pobre, debido
a la falta de recursos hospitalarios para el disgnóstico
definitivo de infecciones oportunistas y otras enfermedades asociadas. La OMS ha propuesto otra definición clínica que actualmente se usa ampliamente
en países del tercer mundo para vigilancia epidemiológica En ésta se define el SIDA por la existencia de
dos criterios mayores y por lo menos uno menor, en
ausencia de otras causas conocidas de inmunocompromiso como cáncer o desnutrición (Tabla 2). Para
propósitos prácticos, en esta revisión seguiremos el
ordenamiento establecido por el CDC.
I- Infección aguda: la infección aguda, luego de la
primera exposición al virus, puede ser sintomática o
asintomática y usualmente ocurre unas seis semanas
después del contacto. En los casos sintomáticos las
molestias son a menudo inespecíficas: fiebre, malestar,
letargo, mialgias, artralgias, linfadenopatía y dolor
faríngeo configuran un cuadro parecido al de la fiebre
glandular que se observa en la mononucleosis infecciosa.
En ocasiones se observa una encefalopatía aguda
caracterizada por desorientación, pérdida de la memoria con cambios de conciencia y de personalidad. Se
Dr. Guillermo Prada: Infectólogo, C e n t r o Médico de los
Andes, F u n d a c i ó n Santa Fe de Bogotá.
S.I.D.A.
Es posible que no todos aquellos que han seroconvertido, progresen a formas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, un estudio reciente de Moss y cols,
sugiere que en 6 años el 50% de los seropositivos para
VIH desarrollará SIDA y que un 25% adicional tendrá
uno de sus síndromes relacionados.
II. Infección asintomática: los pacientes seropositivos asintomáticos se clasifican con base en el examen
clínico y en los resultados de laboratorio. Los análisis
deben incluir un cuadro hemático completo con
plaquetas y estudios inmunológicos que establezcan
recuentos de linfocitos ayudadores y supresores.
ΠΙ. Linfadenopatía generalizada persistente: esta
es una forma común de presentación de la infección
crónica por VIH. Se define como linfadenopatía palpable de por lo menos 1 cm, en dos o más sitios
extrainguinales. que persista por lo menos 3 meses en
ausencia de otra enfermedad concurrente que explique los hallazgos. Estos pacientes requieren estudios
de laboratorio como los descritos anteriormente en
el Grupo II y los pertinentes para descartar otras
causas de linfadenopatía. La biopsia se indica cuando
hay agrandamiento asimétrico o doloroso de los ganglios, aumento súbito del tamaño, síntomas generales
o linfadenopatía mediastinal.
IV. Otras enfermedades relacionadas con VIH: en
este grupo se reúnen pacientes que están mínimamente sintomáticos o severamente enfermos. Estos enfermos pueden tener o no linfadenopatía y se subdividen
para propósitos clínicos o epidemiológicos. Las diferentes entidades pueden coincidir o presentarse como
situaciones aisladas dentro del curso del síndrome.
SUBGRUPO A. ENFERMEDAD SISTEM1CA
Este subgrupo corresponde al antes denominado
complejo relacionado con SIDA (CRS)y sus síntomas
incluyen fiebre que persista por más de un mes, pérdida involuntaria de más del 10% del peso corporal
previo o diarrea que dure más de un mes, en ausencia
de otras situaciones clínicas que expliquen los hechos.
Otros problemas pueden comenzar a aparecer en esta
etapa del proceso y prolongarse hasta el final: exacerbaciones de dermatitis seborreica o psoriasis, tinea
cruris o pedis, herpes genital o perianal y candidosis
(oral, genital o perianal). Se observan también leucoplaquia pelúcida (al parecer un evento relacionado
únicamente con infección por VIH), úlceras de la
boca (herpéticas o bacterianas) y abscesos o caries
dentales severas. Anemia, leucopenia y trombocitopenia son también circunstancias frecuentes durante
la enfermedad.
En la actualidad se considera que la progresión de
enfermedad constitucional (CRS) al SIDA florido
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
289
está determinada por indicadores tales como el descenso en el recuento absoluto de CD4 ( < 4 0 0 x mm 3 )
y de la relación CD4/CD8. así como también por la
detección de antigenemia de p 24. Asimismo la progresión se asocia con la concentración de beta 2
microglobulina (el mejor indicador) y con un incremento en la concentración de IgA.
SUBGRUPO B. ENFERMEDAD NEUROLOGICA
Las manifestaciones neurológicas son comunes en
SIDA y se presentan de manera diversa hasta en el
60% de los pacientes. Estas se deben a la infección
por el VIH del monocito/macrófago, aunque se ha
informado de infección de las células endoteliales y
raramente de los astrocitos y las neuronas.
Los síntomas y signos de la afección del sistema
nervioso están dados por la infección directa del virus,
infecciones oportunistas y tumores. Los desórdenes
que se encuentran con mayor frecuencia son encefalitis, meningitis, lesiones que ocupan espacio, desmielinización, retinitis, mielopatía y neuropatía periférica.
Cerca de un tercio de los pacientes con SIDA desarrollan encefalitis sub-aguda. Los síntomas se inician
usualmente con cambios cognitivos sutiles, aunque
pueden presentarse súbitamente como un estado confusional agudo. Alteraciones de la memoria, de concentración y lentitud del pensamiento han sido descritas. Puede haber también pérdida del equilibrio, debilidad muscular y alteraciones de la escritura, lo mismo
que letargía, pérdida de la libido y cambios depresivos.
Los hallazgos más comunes al examen físico son
ataxia e hiperreflexia. La enfermedad progresa usualmente a demencia severa en el curso de semanas a
meses. La TAC muestra comúnmente dilatación ventricular con signos de atrofia cerebral y el LCR una
moderada pleocitosis con aumento de las proteínas
y glucosa baja.
Cerca de un 25% de los pacientes con SIDA puede
sufrir mielopatía vacuolar. Esta consiste en una paraparesia que puede acompañarse de espasticidad o
ataxia y puede progresar hasta la invalidez con compromiso de esfínteres. Otros enfermos sufren de
neuropatías que pueden ser distales simétricas, sensorimotoras o polineuropatías crónicas inflamatorias, ya
sean distales asimétricas, síndromes similares al Guillain-Barré, o mononeuropatía múltiple.
Otras complicaciones neurológicas son causadas
usualmente por organismos tales como C. neoformans
(meningitis), T. gondii (abscesos), M. tuberculosis o
C. albicans (abscesos), Citomegalovirus(retinitis)y Papovavirus (leucoencefalopatía multifocal progresiva).
Tumores como el linfoma primario del cerebro, otros
linfomas o sarcoma de Kaposi aparecen como lesiones
ocupando espacio.
290
SUBGRUPO C. ENFERMEDADES INFECCIOSAS
SECUNDARIAS
Categorías C-l y C-2: en la actualidad se conocen
con bastante claridad los agentes infecciosos que afectan regulamente al paciente con SIDA (Tabla 3).. La
gran mayoría de los microorganismos infectantes se
hallan latentes en el huésped y toman ventaja del
defecto producido por el VIH en los linfocitos T. En
ocasiones aparecen infecciones por microorganismos
obicuos a los que el individuo se expone constantemente o por gérmenes de origen nosocomial.
De acuerdo con el CDC, P. Carínii ocurrió en el
63% de los primeros 16.500 pacientes afectados por
el síndrome. Otras infecciones como esofagitis por
candida, citomegalovirus. criptococosis y toxoplasmosis tuvieron una incidencia entre el 3% y 14%. En más
del 85% de los casos la causa de la muerte en SIDA
es atribuible a infecciones como enfermedad por Citomegalovirus, neumonía por P. carinii, criptococosis y
toxoplasmosis. Las primeras dos infecciones son
responsables de más del 50% de las muertes. Sólo el
7% de las muertes se relacionan con tumores.
La neumonía por P. carinii en pacientes con SIDA
se caracteriza por un comienzo subagudo e insidioso,
que tiene una duración de 2-10 semanas. Los infiltrados en la radiografía de tórax son a menudo sutiles y
la hipoxemia mínima. Con frecuencia la entidad se
G. PRADA
asocia de otros microorganismos como mycobacterias,
CMV o criptococo. El diagnóstico puede hacerse del
esputo, lavado y cepillado bronquial o biopsia pulmonar. Coloraciones rápidas como Gram-Weigart, azul de
toluidina, metenamina de plata y Papanicolaou han
demostrado su utilidad práctica. Dos regímenes son
igualmente efectivos para el tratamiento: trimetoprimsulfametoxazole e isetionato de pentamidina. Sin
embargo, ambos medicamentos tienen una tasa de
50-60% de reacciones adversas: rash, fiebre, leucopenia y alteraciones hepáticas con trimetoprim-sulfa,
y neutropenia, falla renal, hipo o hiperglicemia y
abscesos estériles con pentamidina. Dapsona, diflurometilornitina y trimetrexate, se hallan actualmente
en evaluación como alternativas terapéuticas. Debido
a la alta frecuencia de recidivas se requiere profilaxis
diaria con trimetoprim-sulfa después del tratamiento.
En pacientes con reacciones adversas al trimetoprimsulfa se pueden usar dosis semanales de pirimetamina
y sulfadoxina.
El toxoplasma gondii es un protozoario que causa
encefalitis focal en pacientes con SIDA y junto con
los linfomas constituye la causa más frecuente de
masas en el sistema nervioso central. Los pacientes
con toxoplasma se presentan con fiebre y signos
neurológicos focales. La TAC con contraste revela
lesiones únicas o múltiples que captan el medio. El
S.I.D.A.
diagnóstico definitivo se hace mediante la demostración del taquizoíto en el análisis de la biopsia cerebral. Una prueba terapéutica puede ser útil. El tratamiento se hace mediante el uso permanente de pirimetamina y sulfadiazina. Con esto, la supervivencia
a 4 meses es del 60%; las reacciones adversas que
requieren suspensión del tratamiento son también del
60%. Cuando se suspende la terapia la tasa de recaída
es del 37%. No hay por ahora una alternativa clara
para pirimetamina-sulfadiazina.
Trimetrexate ha mostrado una buena actividad en
estudios preliminares pero se halla aún en evaluación.
M. avium-intracellularae es un saprofito ubicuo del
ambiente que ocasionalmente causaba enfermedad
diseminada en humanos y que tiene una particular
predilección por el paciente con SIDA. La infección
no tiene características clínicas específicas y su diagnóstico se realiza mediante cultivos y/o biopsia de
médula ósea, ganglio linfático, materia fecal, pulmón,
hígado o sangre. Los hallazgos histopatológicos revelan un proceso histiocítico con granulomas pobremente formados o ausentes. Las coloraciones para
BK revelan grupos de mycobacterias que recuerdan
los observados en la lepra lepromatosa. No existe
hasta el momento tratamiento adecuado para esta
entidad.
La infección por citomegalovirus es la infección
viral más seria en pacientes con SIDA. Cerca del
100% de los homosexuales con infección por VIH
tienen evidencia serológica de infección recientemente adquirida o reactivada, y más de la mitad excretan
el virus en la orina o semen. 90% o más de los pacientes con SIDA tienen evidencia de citomegalovirus
en la autopsia y el 50% de los pacientes pueden tener
viremia. El citomegalovirus contribuye a la inmunosupresión y se asocia con la inversión de la relación CD4/
CD8. Existe además una asociación epidemiológica
entre infección por citomegalovirus y sarcoma de
Kaposi Sin embargo, la infección parece ser un epifenómeno de la inmunosupresión y su rol en enfermedad terminal es controvertido. Las complicaciones
más severas se manifiestan como retinitis (visión
borrosa, disminución de la agudeza visual, alteración
en los campos visuales), enfermedad gastrointestinal
(colitis, esofagitis y gastritis) y neumonitis (usualmente coexiste con P. carinii). Otras manifestaciones
comprenden encefalitis, hepatitis y adrenalitis con
manifestaciones de insuficiencia suprarrenal. A pesar
de que no existía un tratamiento efectivo hasta hace
poco, estudios preliminares sugieren que un nuevo
análogo de Acyclovir®9-(1,3 dihidroxi-2-propoximetil) guanina (Ganey clovir®) puede ser efectivo. Sin
embargo, la recaída es común cuando se suspende el
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
291
tratamiento y se requiere terapia de mantenimiento
permanente.
La meningitis por criptococo es relativamente
común en pacientes con este síndrome. Sin embargo,
hace parte a menudo de un proceso diseminado con
fungemia y compromiso de la médula ósea. La anfotericina B. sola o en combinación con flucitosina es
usualmente efectiva en estos pacientes. El 60% de los
enfermos responde a este régimen combinado. La
anfotericina intratecal no añade beneficio al tratamiento. Cuando se suspende la terapia la tasa de
recaída es del 35%. Por tanto, se recomienda, una vez
completado el ciclo terapéutico, continuar con anfotericina bisemanal administrada ambulatoriamente.
Un problema frecuente en el paciente con SIDA es
la diarrea persistente o recurrente. El número de
deposiciones varía desde unas pocas hasta 30 o 40 y
el volumen puede alcanzar los 15 litros diarios. El
tipo de microorganismos encontrados incluye Ε histolytica, G. lamblia. Shiguella, Salmonella y Campylobacter. En otros se aisla M. avium intracellularae
o Citomegalovirus. Algunos pacientes tiene Cryptosporidium, un coccidia entérico que se adhiere a las
células epiteliales del intestino y que produce ocasionalmente una diarrea autolimitada en animales y
humanos no inmunocomprometidos. El oocisto se
aisla en muestras de materia fecal mediante un método de sucrosa-flotación y se tiñe mediante una coloración para alcohol-resistentes modificada.
Estudios recientes indican que la infección producida en los linfocitos Β y en los macrófagos por el
VIH, incrementan el riesgo de infecciones bacterianas
en estos pacientes. Esto ha redundado en un incremento de infecciones por bacterias (adquiridas en la
comunidad y nosocomiales) en los pacientes con
SIDA y en el complejo relacionado con SIDA
Entre ellas se ha destacado la neumonía extrahospitalaria causada por gérmenes tales como S. pneumoniae, H. influenzae, estreptococo betahemolítico, S.
aureus, B. catarralis, L. pneumophila y M. pneumoniae.
Asimismo se han descrito bacteremias, infecciones
urinarias, meningitis e infecciones de piel y tejidos
blandos. Los microorganismos aislados incluyen una
amplia gama de cocos gram positivos y enterobacterias.
En general, el tratamiento de las infecciones oportunistas del paciente con SIDA continúa siendo
azaroso y frustrante, especialmente por la profunda
inmunosupresión del enfermo. El tratamiento con
antibióticos suprime, pero no erradica el agente causal,
razón por la cual las recaídas son frecuentes al suspender la terapia. A esto se suma la frecuente toxicidad
de los medicamentos requeridos, que muchas veces
impide su uso. Es muy posible que sólo revirtiendo la
292
inmunosupresión sea posible mejorar la sobrevivencia
y la calidad de vida de las víctimas de esta enfermedad.
Subgrupo D: se estima que alrededor del 30% de
los pacientes con SIDA desarrollan neoplasias que tal
vez son indicativas del defecto producido por el virus
en la inmunidad celular. El CDC acepta para diagnóstico uno o más de los tumores que se han establecido
en la definición de caso: Sarcoma de Kaposi, linfoma
primario del cerebro y otros linfomas no Hodgkin.ya
sean de célula Β o de fenotipo inmunológico desconocido, así como también el linfoma de célula hendida
y el sarcoma inmunoblástico.
El tumor más común continúa siendo el sarcoma
de Kaposi, seguido de linfomas malignos agresivos.
Estos son usualmente del tipo Burkitt y no Burkitt y
ocurren primariamente en sitios extranodales. El
sarcoma de Kaposi es usualmente múltiple y progresa
rápidamente afectando la piel, así como también los
órganos internos. El tumor comienza usualmente
como manchas planas o levantadas rojas o violetas
que progresan a nódulos firmes y a placas que comprometen el tronco, los brazos y la cara. Ocasionalmente las piernas se ven afectadas. Generalmente hay
compromiso sistémico que involucra el tracto gastrointestinal, ganglios, cerebro y pulmón. A pesar de que
el curso es agresivo, rara vez constituye la causa primaria de la muerte. El tumor puede ser en ocasiones
la primera manifestación de la enfermedad. Las causas
del tumor se desconocen, a pesar de que en ocasiones
se han aislado partículas virales del t u m o r , especialmente CMV. La radioterapia de las lesiones cutáneas
se ha usado con resultados aceptables. En las formas
invasivas, el interferón, VP-16 y vinblastina se han intentado, produciendo remisiones cortas e incompletas.
Varios tumores sólidos se han descrito de manera
coincidente en la infección por VIH. Entre ellos se
destacan: carcinoma de colon, carcinoma de páncreas,
carcinoma de nasofaringe y seminomas. La mayoría
han sido descritos en pacientes de edad y su asociación con la enfermedad no se ha definido.
Subgrupo E: aquí se agrupan otras entidades clínicas, no clasificadas antes, y que por su naturaleza
pueden atribuirse a infección por VIH o ser indicativas de un defecto de la inmunidad celular. Se incluyen
aquí la neumonitis linfoidea intersticial e infecciones
y neoplasias no anotadas anteriormente.
La neumonía linfoidea intersticial no ha sido informada en adultos y su etiología en los niños no está
aclarada, aunque se ha asociado con infección por
virus de Epstein-Barr. Radiológicamente se caracteriza por infiltrados difusos de patrón nodular y ensanchamiento del mediastino superior y del hilio sugiriendo linfadenopatía hiliar. Su comienzo es insidioso y
se acompaña de hipoxemia moderada. La diferencia-
G. PRADA
ción con neumonía por P. carinii se hace por la marcada hipergamaglobulinemia policlonal que se produce, así como también por la elevación isomórfica en
el suero de la dehidrogenasa láctica. No existe tratamiento específico para esta entidad diferente del
adecuado soporte respiratorio. Algunos casos han
recibido manejo con esteroides y la respuesta ha sido
halagadora.
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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (VIA)
TRATAMIENTO
C. A R A N G O
AZT (AZIDOTIMIDINA)
Esta droga es un análogo de la 2-deoxitimidina
(nucleósido normal) en la cual el carbono 3 del azúcar
ha sido reemplazado por un grupo Azido y el grupo
OH ha sido removido. Esta droga es fosforilada por
una cinasa celular, produciendo un nucleótido falso.
Este inhibe en forma competitiva la transcriptasa
reversa (TR) viral y además al incorporarse al ADN en
formación termina prematuramente la cadena. La
ADN polimerasa alfa del huésped está involucrada en
la síntesis y reparación del ADN. La AZT la inhibe
muy poco. La biodisponibilidad de la droga por vía
oral es del 60%. Se puede aplicar también por vía
parenteral. El primer estudio prospectivo, al azar y
doble ciego fue realizado por el grupo de Fisehl. Su
objetivo fue el de evaluar la seguridad y eficacia de la
AZT vs. placebo, en pacientes con SIDA y complejo
relacionado con SIDA (C-SIDA) durante seis meses.
Los pacientes con SIDA deberían haber tenido un
episodio de neumonía por Pneumocystis carinii (P.C.)
en los meses previos.
Los pacientes con C-SIDA deberían haber tenido:
a) pérdida de peso 6.8 kg o 10% del peso corporal
en los tres meses previos, b) candidiasis oral, c) uno
o más de los siguientes síntomas: 1) linfadenopatías
extrainguinales, 2) leucoplasia "peluda" en la lengua,
3) herpes zoster, 4) fiebre, sudoración nocturna o
diarrea inexplicable. Fueron excluidos pacientes con
otras infecciones o neoplasias o recuento de linfocitos
T4 5 0 0 / m m 3 . Los parámetros a evaluar fueron: a)
Dr. César Arango J: Profesor D e p a r t a m e n t o de Medicina
Interna, Universidad del Valle, Hospital Universitario Cali.
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
supervivencia, b) infecciones oportunistas (IO), c)
neoplasias, d) comportamiento (Karnofsky), e) peso,
g) número y severidad de síntomas, h) función inmune, i) replicación del virus.
La dosis de AZT fue de 250 mg V.O. c/4 horas.
Esta se disminuyó a la mitad en caso de efectos tóxicos y se suspendió en caso de aparición de toxicidad
severa o neoplasias o de IO que requirieran alguna
droga tóxica o experimental. Antes de la terapia se
hicieron las siguientes evaluaciones de laboratorio:
hemograma, pruebas hepáticas, electrolitos, glicemia,
recuento de linfocitos T8-T4, pruebas cutáneas (PPD,
toxoide tetánico candida, tricofitum), virología (cultivo, niveles del antígeno P-24, anticuerpos). Se hizo
además una historia clínica y psiquiátrica completa.
Las evaluaciones se repitieron periódicamente durante
el tratamiento. Los grupos de pacientes inicialmente
incluidos en el estudio están descritos en la Tabla 1.
El número de pacientes seguidos y eliminados están
descritos en Tablas 2 y 3. Ciento noventa y cuatro
pacientes estaban al finalizar el estudio. En la Tabla 3
se aprecia la mortalidad a los seis meses. LasIO a los
seis meses se muestra en la Tabla 4.
Otros parámetros: a) Comportamiento (Karnofsky): los pacientes con SIDA y C-SIDA tratados con
AZT tuvieron un mayor índice de Karnofsky, que los
294
tratados con placebo, siempre y cuando tuvieran un
recuento de linfocitos T4 100/mm 3 Esto sucedió
después del primer mes de tratamiento, hasta el
cuarto.
b) Peso: los pacientes con SIDA y C-SIDA tratados
con AZT tuvieron un peso mayor que los tratados
con placebo, siempre y cuando tuvieran un recuento
de linfocitos T4 100/mm Esto sucedió después del
primer mes de tratamiento, hasta el cuarto.
c) Parámetros inmunológicos: al igual que los grupos anteriores, los pacientes con SIDA y C-SIDA tratados con AZT tuvieron un recuento de linfocitos T4
mayor que los tratados con placebo. Esto sucedió en
los pacientes con SIDA durante los primeros cuatro
meses y en los con C-SIDA durante todo el estudio.
Efectos secundarios: a) Hemoglobina al ingreso
todos los pacientes tenían hemoglobinas de ≥ 9 . 5 g/dl
(criterio de inclusión). Esta disminuyó significativamente en los casos tratados con AZT con respecto
a los tratados con placebo durante las primeras dos
semanas de tratamiento, en un 5% de los casos y
durante el primer mes y medio en 34% de ellos. El
5% de los casos tuvo niveles de hemoglobina menores
de 7.5 g/dl. El 21% de los casos requirió un promedio de ± D.S. de 6.5 ± 4 unidades de transfusión por
paciente y un promedio ± D.S. de 2.6 λ 0.7 de unidades por transfusión. La frecuencia de transfusión fue
de 3-4 semanas. La droga fue suspendida si la hemoglobina había bajado a 6.5 g / d l .
C. ARANGO
b) Polimorfonucleares (PMN): la prevalencia de
neutropenia menos de 750 PMN/mm 3 fue de 21% y
menor de 500 PMN/mm 3 fue de 16%. Los valores
predictivos de neutropenia durante el tratamiento
fueron los siguientes al iniciar el estudio: hemoglobina
7.5 g r m / d l , PMN 7 5 0 / m m 3 . linfocitos Τ 4 muy bajos
y niveles bajos de Vitamina Β12 en suero. La droga se
suspendió si los niveles bajaron de 500/mm 3 .
c) Anemia (Hb ≤ 7.5 gr/dl) y neutropenia (PMN
≤ 750/mm 3 ): la prevalencia combinada entre los casos
fue de 19%. En los 14 pacientes tratados con AZT,
hubo 79 cambios de droga en 49 recipientes de AZT.
Otros efectos colaterales de la droga fueron: insomnio, mialgias y náusea.
SURAMINA
Esta droga inhibe la TR in vitro y reduce la replicación del virus. En un estudio realizado en 11 pacientes con SIDA, a quienes se les administró Suramina a
una dosis inicial de 1 gramo E.V, seguido de 0.5 grs
E.V. semanalmente, se obtuvieron los siguientes resultados: en tres pacientes la ΤR se inició durante 4 1/2
meses de tratamiento. En dos pacientes, la TR se
redujo. Sin embargo, hubo sólo mejoría clínica en un
paciente que tenía sarcoma de Kaposi (S.K.) y linfoma de células "clivadas" pequeñas. Siete pacientes
presentaron IO recurrentes distribuidas así: PC: tres
pacientes; retinitis por candida: un paciente; neumonía por CMV: dos pacientes; infección diseminada
por M. avium: cuatro pacientes; criptosporidiosis: un
paciente y neumonía por estreptococo Β hemolítico:
un paciente.
Ninguno de los pacientes tuvo mejoría inmunológica y la toxicidad de la droga fue importante, presentándose entre otros efectos, insuficiencia adrenal,
neutropenia, proteinuria, fiebre, brote y elevación
de transaminasas.
295
S.I.D.A.
pacientes con linfadenopatía generalizada persistente
a dosis de 600-800 mg durante seis meses, reveló que
el 18% de los pacientes de placebo desarrollaron
SIDA. El 11% de quienes recibieran la droga en dosis
de 600 mg/día desarrollaron SIDA y ninguno de los
pacientes tratados con 800 mg/día desarrollaron la
enfermedad. Este estudio a pesar de su diseño, se ha
encontrado un sesgo entre el grupo control y los
casos.
COMBINACION DE DROGAS
Las drogas que han mostrado sinergismo "in vitro"
son: 1) AZT + Interferon alfa o aciclovir y 2) Foscarnet (inhibidor de la transcriptasa reversa) + Interferon
alfa o Ribovirina.
Estas dos drogas son inmunomoduladoras. En un
estudio prospectivo, no al azar ni ciego y sin control
con placebo, hecho en dos cohortes de pacientes
con SIDA, se encontraron los siguientes resultados:
la primera cohorte consistió en 52 pacientes tratados con 3 dosis de I1-2 (2, 250 y 10 x 10 6 ). La droga
se administró durante un promedio de 23 días. Los
pacientes presentaron 20 infecciones no oportunistas.
Doce tuvieron bacteremia. Los gérmenes más comunes fueron S. aureus y bacilos Gram negativos. Hubo 6
I.O.
La segunda cohorte consistió en 22 pacientes tratados con If-γ a dosis de 0.001 a 1 mg/m 2 de superficie.
Esta se administró por un promedio de ±d.s. de 17 ±
7 días. No hubo infecciones no oportunistas. Un
paciente tuvo un I.O. Es posible que la administración
de I1-2 en las circunstancias mencionadas facilite la
aparición de infecciones no oportunistas. Los efectos
benéficos de la administración de 2-2.5x 10 6 U/24
horas de I1-2, han sido un aumento transitorio del
número total de linfocitos T4, un aumento de proliferación espontánea de linfocitos, una disminución en
la proliferación de HIV y mejorías leves en pacientes
con S.K. El Interferon gama (If-γ) produce mejoría
inmunológica pero una toxicidad marcada.
INTERFERON ALFA (If-α)
Este además de ser inmunomodulador tiene propiedades antivirales y antiproliferativas. La administración de esta droga produce una disminución
paradójica del número de linfocitos T4 y regresión
concomitante del S.K. Este reduce además la replicación del HIV durante su administración.
RIBAVIRINA
Esta droga tiene un amplio espectro contra virus
compuestos de ARN o ADN. Su mecanismo de acción
es desconocido. Se elimina por riñon y la vida media
en los eritrocitos es de 40 días. Penetra bien al LCR
después de varias semanas de tratamiento.
El efecto colateral más frecuente es la anemia. Un
estudio prospectivo, controlado, doble ciego en 163
Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988
INFECCIONES OPORTUNISTAS
TRATAMIENTO
Toxoplasmosis: se trata con pirimetamina (dosis
inicial de 50 mg seguida de 25 mg diarios) con sulfadiazina (75-100 mg/kg/día). En casos de intolerancia
a la sulfadiazina, se puede reemplazar por clindamicina
o espiramicina. La enfermedad tiende a recurrir y el
tratamiento es por tiempo indefinido.
Herpes Simplex y Zoster: el tratamiento consiste
en aciclovir; 10 mg/kg, cada 8 horas por 2 semanas.
Criptococosis: se trata con amfotericina B, con o
sin 5-fluocitocina. No se ha demostrado que esta
segunda droga mejore el pronóstico. Los factores
predictivos de mortalidad son: a) antígeno para criptococo 1/10.000 en el LCR. b) preparación de tinta
china positiva, c) recaída después del tratamiento. La
tasa de recaída es del 50%. El factor que predice recaída es la persistencia de antígeno para criptococo con
un título 1/8 en el LCR al terminar el tratamiento.
Los pacientes deben recibir terapia de mantenimiento con amfotericina B, una a dos veces por
semana, durante toda la vida, para evitar recaídas.
Candidiasis oral y/o esofágica: se trata con antimicóticos de acción tópica por vía oral, como la nistatina,
clotrimazol. o con amfotericina Β endovenosa durante
10 días, en los casos refractarios. Algunos pacientes
responden a ketoconazol administrado por vía oral.
Criptosporidium: el tratamiento se hace con espiramicina: 1 g vía oral cada seis horas por dos semanas.
Los resultados no son buenos.
Isospora belli: el tratameinto se hace con trimetropim sulfametoxazol. Las recaídas son frecuentes.
Mycobacterium avium intracelulares el tratamiento
se hace con isoniacida, etambutol, ansamicina y clofazimina, indefinidamente. La respuesta terapéutica es
variable, pero generalmente es pobre. El uso de ciprofloxacina está siendo investigado.
Salmonella no typhi: se trata con ampicilina o
amoxicilina o trimetoprim sulfametoxazol o cloranfenicol o ciproflox acina. Se debe dar tratamiento supresivo indefinidamente.
296
C. ARANGO
Compylobacter jejuni y otros Campylobacter: el
tratamiento se hace con eritromicina o ciprotloxacina u otras quinolonas.
Citomegalovirus: el tratamiento se hace con DHPG o fosfonoformato por 14 días. Las recaídas son frecuentes.
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297
P E R P E C T I V A S DEL C O N T R O L DEL SIDA E N E L M U N D O
F. P L A T A
El SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) incluye un conjunto de manifestaciones patológicas generalmente mortales que van desde el adelgazamiento progresivo hasta la demencia, pasando por
el aumento de la susceptibilidad a las infecciones
microbianas. El número de casos de SIDA no cesa de
aumentar en todos los países del mundo. De poca importancia epidemiológica en América Latina hasta
hace pocos años, el SIDA se ha convertido en un problema preocupante en varios países incluyendo a
Colombia.
El control de la propagación del virus de la inmunodeficiencia del humano (VIH) debe pasar ante todo
por una campaña de educación de las poblaciones con
riesgo de infección. Gracias a sus esfuerzos educativos, las ciudades de Nueva York y San Francisco en
los Estados Unidos, por ejemplo, han registrado una
minución importante en el número de nuevos casos
de infección. Esta disminución se debe en gran parte
al cambio en los comportamientos sexuales de la población en general.
El control médico de la epidemia de SIDA deberá
pasar por la vacunación de todos los individuos en las
zonas endémicas del virus. Ante todo, la vacuna debe
ser inofensiva y deberá permitir la inmunización de
niños y de individuos con problemas de inmunosupresión debida a la desnutrición y a las infecciones
parasitarias. Para ser eficaz la vacuna debe amplificar
las reacciones inmunológicas contra el VIH al inicio
de la infección. De esta manera el individuo vacunado podrá frenar la propagación del virus en el organismo y podrá evitar la destrucción de su sistema
inmunológico.
Muchas vacunas antivíricas inducen la producción
de anticuerpos neutralizantes en título suficiente para
frenar la infección viral. Por manipulación bioquímica
o genética de la vacuna, la producción de anticuerpos
neutralizantes puede ser dirigida contra una región
bien definida de la envoltura del virus, necesaria para
la fusión de este último con las células del huésped
infectado. La actividad neutralizante de los anticuerpos inducidos por la vacuna aumenta notablemente,
así como su efecto protector.
Desafortunadamente, una vacuna que no induzca
más que anticuerpos neutralizantes contra el VIH no
Dr. F e r n a n d o Plata: Laboratoire de Biologie et d ' í m m u n o logie Moléculaires des Rétrovirus. I n s t i t u t o Pasteur, 28 rué du
Dr. R o u x , 7501 5 París, Francia.
Acta Médica Colombiana Vol. 13 No. 4. (Julio - Agosto) 1988.
podrá ser eficaz. Los trabajos en el chimpancé indican
claramente que la presencia de anticuerpos neutralizantes anti-VIH no frena la diseminación del virus en
el organismo. Esto se debe sin duda a que, en el individuo infectado, el VIH se transmite la mayoría de las
veces de una célula a otra por contacto estrecho entre
las membranas de las dos células, al abrigo de cualquier anticuerpo neutralizante. Una vacuna inductora
de títulos altos de anticuerpos anti-VIH será incapaz
de frenar la diseminación del virus por contacto intercelular. Además, existe el problema de una facilitación de la infección de macrófagos y otras células
con receptores para la región Fc de las inmunoglobulinas: el virus opsonizado puede fijarse a estos receptores y aumentar su eficiencia de infección.
Un segundo elemento inmunitario inducido por
una vacuna eficaz es la respuesta citotóxica anti-vírica
de los linfocitos Τ y de los macrófagos. Los linfocitos
T, consecutivamente a una inmunización por vacuna
reconocen y matan las células infectadas por el virus.
Los mismos linfocitos producen linfokinas que
pueden activar a los macrófagos presentes en el vecindario celular para convertirlos en células citotóxicas.
Los macrófagos activados, sin embargo, matan indiferentemente y son responsables de inflamaciones en
las zonas de activación. Los linfocitos T, al contrario,
poseen receptores de los antígenos virales muy específicos y solamente matan a las células que presentan
constituyentes víricos en su superficie. Estos linfocitos pueden eliminar los focos de infección y limitar
así la diseminación del virus en el organismo.
La variabilidad genética del VIH representa un problema mayor en la concepción de una vacuna. Se ha
comprobado que los buenos anticuerpos neutralizantes son muy específicos del tipo de virus inmunizante,
y carecen de actividad neutralizante ante otras cepas
del VIH. Para inducir anticuerpos neutralizantes capaces de inactivar diferentes cepas de virus, una
vacuna anti-VIH deberá ser, por lo tanto, una mezcla
de proteínas de diferentes cepas de VIH. Al nivel de
la producción industrial este requisito representa un
problema mayor.
La situación con los linfocitos Τ es mucho más
prometedora. Los trabajos de nuestro laboratorio y
aquellos de Walker y colaboradores indican que los
linfocitos Τ citotóxicos reconocen sequencias conservadas entre diferentes cepas del VIH. Si estos resultados preliminares se confirman, la vacuna contra el
298
VIH podrá ser enfocada para activar la reacción de los
linfocitos Τ contra epítopos conservados por múltiples cepas del VIH.
Un gran número de laboratorios ha desarrollado
estudios en búsqueda de una vacuna anti-VIH eficaz.
Varios métodos de inmunización han sido ensayados:
Utilización de VIH inactivado o de proteínas purificadas a partir del virus: la inmunización de chimpancés y de otros monos con virus inactivado al calor o
con la g p l 2 0 purificada por cromotografía induce la
producción de anticuerpos anti-VIH y de linfocitos Τ
capaces de proliferar in vitro en presencia de la proteína gpl20. A pesar de esta inmunidad antiviral, los
chimpancés no quedan protegidos contra la infección
por una dosis fuerte del VIH (100 unidades infecciosas). Este protocolo de inmunización funciona bien
en la inducción de una inmunidad protectora contra
los retrovirus de los monos (SILV), del gato (FeLV) y
del ratón (MuLV). Por esta razón, y a pesar del fracaso de la tentativa de vacunación contra el VIH en el
chimpancé, dos equipos en los Estados Unidos han lanzado un programa con voluntarios humanos para la
inmunización contra el VIH con proteínas purificadas
del virus. No se dispone, por ahora, de ningún resultado.
Oligopéptidos sintéticos y proteínas recombinantes: Varios ensayos con oligopéptidos sintéticos indican que los oligopéptidos no inducen respuestas
inmunes eficaces, y que la proteína intacta es un
antígeno mucho más fuerte. Por otro lado, las proteínas recombinantes producidas en E. coli o en células de hámster por ingerencia genética sí inducen una
buena inmunización contra el VIH. Se trata de los
productos de los genes env (envoltura del VIH) y gag
(proteínas del interior de la partícula viral). La utilización de proteínas recombinantes tiene la enorme
ventaja de evitar la manipulación del VIH infeccioso
y, además, su producción en gran escala es relativamente barata.
Virus recombinantes: los virus recombinantes son
"quimeras" poco patógenas para el hombre. Por ingeniería genética se les ha hecho incorporar un gene del
VIH en su ADN sin que pierdan sus propiedades biológicas ni su poder infeccioso. Un virus utilizado frecuentemente es el virus de la vaccinia, inicialmente
aislado en los bovinos y ligeramente infeccioso en el
hombre. El virus de la vaccinia fue utilizado en el
mundo para vacunar contra la viruela, y permitió la
eliminación de esta enfermedad en el mundo.
La estrategia de los virus quiméricos consiste en
injertar una sequencia genética del VIH en uno de los
genes del virus de la vaccinia (en general se utiliza el
gene de la timidina kinasa, pues no es obligatorio para
F. PLATA
mantener la infecciosidad del virus de la vacuna). De
esta manera se han construido virus recombinantes
con prácticamente todos los genes del VIH-1: gag,
pol, env, F, art, tat, etc. También se han hecho recombinantes con los genes del VIH-2. El interés de
estos virus recombinantes es su capacidad de inducir
una infección benigna en el hombre y de inmunizar
así contra todas las proteínas del virus recombininte.
De esta manera se logra obtener una buena inmunidad
contra los antígenos del VIH, en ausencia de toda
infección patógena. Una gran ventaja de este método
de inmunización es el bajo precio de producción. Una
desventaja mayor es el carácter infeccioso de los virus
recombinantes de la vacuna, pues pueden llevar a una
viremia generalizada en los individuos inmunosuprimidos.
Sin embargo el enfoque de los virus recombinantes
parece tener un futuro muy prometedor. Si se consigue obtener un vector diferente de la vacuna, sin ninguna posibilidad de inducción de traumatismos en el
hombre, se habrá obtenido el primer paso hacia el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH.
Los resultados obtenidos hasta ahora con los recombinantes de la vacuna que contienen el gene env
del VIH son muy positivos. Se trata de ensayos preliminares en el hombre,en los chimpancés y en el ratón.
En cada individuo vacunado se ha observado la inducción de una respuesta inmunitaria contra el VIH,
tanto al nivel de los anticuerpos como al nivel de los
linfocitos T. Algunos chimpancés vacunados de esta
manera han recibido altas dosis de VIH infeccioso
como desafío, para medir el nivel de inmunidad protectora así inducida. Se ha observado un retardo en la
diseminación del VIH en los monos vacunados, pero
en ningún caso se ha logrado obtener un estado de
protección decisiva. Un problema en la interpretación
de estos resultados es la alta dosis de VIH empleada
para infectar a los chimpancés (100 unidades infecciosas). Se trata de una cantidad enorme de virus, administrado en forma intravenosa, inmediatamente infeccioso. Existe poca analogía con la situación de la
transmisión sexual del VIH, en la cual poco virus es
transmitido y la infección ocurre generalmente a
través de las mucosas.
Los resultados en el ratón son muy prometedores.
La vacunación con recombinantes de la vaccinia inducen una reacción fuerte de los linfocitos Τ contra los
antígenos env y F del VIH. Esta reactividad ocurre al
nivel de los linfocitos Τ auxiliares (CD4)y al nivel de
los linfocitos Τ citotóxicos (CD8). Un resultado aún
más prometedor es la protección de los ratones vacunados contra el crecimiento de un tumor que presenta
en su superficie los antígenos de la envoltura del VIH.
299
S.I.D.A.
El virus re combinante de la vacuna puede, por lo
tanto, llevar a un estado de inmunidad protectora,
capaz de eliminar las células que presentan los antígenos del VIH. De esta manera se logrará controlar la
diseminación del virus en el organismo, y limitar el
deterioro del sistema inmunitario del individuo vacunado.
Podemos sentirnos optimistas en cuanto al desarrollo de un programa eficaz de vacunación y de control
del SIDA en el mundo. Varios problemas de base siguen planteados, pero los adelantos en la producción
de vacunas y en los tratamientos antivirales permiten
predecir el éxito de estas tentativas a corto plazo.
Varios puntos de ataque contra el VIH están en pleno
desarrollo: neutralización de la retrotranscriptasa en
las células infectadas, bloqueo de las sequencias LTR
necesarias par la producción de viriones infecciosos,
inhibición de la infección de los linfocitos y macrófagos CD4 por administración de antígeno CD4 soluble
(o del oligopéptidos CD4 sintéticos). La epidemia del
SIDA impone un ritmo acelerado a todas estas investigaciones, algunas de las cuales se desarrollan hoy día
con voluntarios humanos.
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