Impacto económico de la epilepsia

REVISIÓN
NOVEDADES EN TECNOLOGÍA DE LA REHABILITACIÓN:
UNA REVISIÓN ACERCA DE LA INTERFAZ
CEREBRO-COMPUTADORA
Resumen. Introducción y objetivo. En el presente trabajo se revisan
algunas opciones tecnológicas de rehabilitación que se emplean para
asistir a personas con graves alteraciones neuromusculares, con base
en la actividad electrofisiológica como fuente de señales biológicas
para diseñar interfaces. Desarrollo. Diversos investigadores han desarrollado un novedoso sistema de comunicación y control que emplea
la actividad eléctrica cerebral como una señal que representa mensajes u órdenes que un individuo envía al mundo externo, pero sin utilizar las rutas normales de salida del cerebro, como los nervios periféricos y los músculos, sino un sistema artificial que las extrae, codifica
y aplica, la cual se denomina interfaz cerebro-computadora (BCI). La
actividad electrofisiológica para una BCI puede obtenerse mediante
electrodos superficiales o implantados, por lo que éstas se pueden
clasificar como invasivas y no invasivas. Se han explorado cinco tipos
de señales del cerebro para operar una BCI: potenciales visuales evocados, potenciales corticales lentos, actividad neuronal cortical, ritmos β y µ y potenciales relacionados con eventos. Conclusión. Con el
desarrollo y la mejora de prototipos, esta reciente tecnología promete
ampliar las posibilidades de comunicación y control de la población
afectada; constituye un valioso ámbito de investigación multidisciplinar con múltiples e interesantes aplicaciones en áreas fuera del campo
de la salud. [REV NEUROL 2004; 39: 447-50]
Palabras clave. Actividad electrofisiológica. Comunicación y control. Electroencefalograma. Enfermedades neuromusculares. Interfaz cerebro-computadora. Tecnología de la rehabilitación.
NOVIDADES NA TECNOLOGIA DA REABILITAÇÃO:
UMA REVISÃO ACERCA DA INTERFACE
CÉREBRO-COMPUTADOR
Resumo. Introdução e objectivo. No presente trabalho são revistas
algumas opções tecnológicas de reabilitação que se empregam para
ajudar pessoas com graves alterações neuromusculares, com base na
actividade electrofisiológica como fonte de sinais biológicos no desenho de interfaces. Desenvolvimento. Diversos investigadores criaram
um sistema inovador do sistema de comunicação e controlo que emprega a actividade eléctrica cerebral como um sinal que representa mensagens ou ordens que um indivíduo envia ao mundo exterior, sem utilizar
as rotas normais de saída do cérebro, como os nervos periféricos e os
músculos, utilizando invês um sistema artificial que as extrai, codifica e
aplica, o qual se denomina interface cérebro-computador (BCI). A actividade electrofisiológica para uma BCI pode obter-se mediante eléctrodos superficiais ou implantados, pelo que podemos classificá-las como
invasivas e não invasivas. São cinco os tipos de sinais do cérebro que
foram explorados para operar uma BCI: potenciais visuais evocados,
potenciais corticais lentos, actividade neurológica cortical, ritmos β e
µ, e potenciais relacionados com acontecimentos. Conclusão. Com a
melhoria e o desenvolvimento de protótipos, esta recente tecnologia
promete ampliar as possibilidades de comunicação e controlo da população afectada; constitui um valioso âmbito de investigação multidisciplinar com múltiplas e interessantes aplicações em áreas fora do campo da saúde. [REV NEUROL 2004; 39: 447-50]
Palavras chave. Actividade electrofisiológica. Comunicação e controlo. Doenças neuromusculares. Electroencefalograma. Interface
cérebro-computador. Tecnologia de reabilitação.
Impacto económico de la epilepsia
A. Pato-Pato a, I. Cimas-Hernando a, J.R. Lorenzo-González a, F.J. Vadillo-Olmo b
THE ECONOMIC IMPACT OF EPILEPSY
Summary. Aims. In this study we review the economic impact involved in suffering from this disease in an attempt to determine
how it affects both the individual and society, and the potential benefits deriving from its prevention and treatment. Development.
The World Health Organisation and the World Bank have pointed out that 90% of the costs generated by epilepsy are produced in
developing countries. Yet in most developed countries the economic impact of the disease remains partially hidden for patients by
the existence of publicly funded health service. As regards spending on pharmaceutical products in Spain, the subgroup made up of
the antiepileptic drugs accounted for 1.36% of the total spending throughout the year 2001. Nevertheless, the main economic
consequence for most patients is the limitation they suffer in their occupational activities, which is inversely proportional to the
degree of control over their seizures and considerably higher than in the general population. Moreover, in epilepsy we must not
forget the costs linked to its numerous psychological and social consequences. Conclusions. As happens in other areas of health
care, the way epilepsy is attended depends to a large extent on economic factors. Further studies are therefore needed to provide us
with a better understanding of the role played by economics in the field of health care. [REV NEUROL 2004; 39: 450-3]
Key words. Economics. Epilepsy. Individual. Occupational activity. Pharmaceutical products. Psychological consequences. Society.
INTRODUCCIÓN
El coste económico de una enfermedad incrementa la repercusión que ésta tiene sobre el paciente y su familia. Las enfermedades más prevalentes son las principales consumidoras de los
presupuestos sanitarios de un país. Por estas razones, en una
Recibido: 28.04.04. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 24.05.04.
a
Servicio de Neurología. Hospital Povisa. Vigo, Pontevedra. b Unión Galega de Epilepsia. Santiago de Compostela, A Coruña, España.
Correspondencia: Dr. Antonio Pato Pato. Servicio de Neurología. Hospital
Povisa. Salamanca, 5. E-36211 Vigo (Pontevedra). E-mail: patopatonrl@
mixmail.com
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
450
situación de gasto sanitario creciente, los estudios económicos
aplicados a la salud cobran especial importancia para proporcionar una idea acerca de las oportunidades potenciales de minimizar los costes al tratar las enfermedades del modo más eficaz.
Conocer los costes medicoquirúrgicos de la epilepsia, una de las
enfermedades neurológicas más frecuentes, aumenta la conciencia de cómo afecta al individuo y a la sociedad, y cuales son
los beneficios potenciales de su prevención y tratamiento.
GESTIÓN DE COSTES
Los estudios destinados a calcular el coste de una enfermedad
son útiles a la hora de distribuir los recursos, ya que indican qué
REV NEUROL 2004; 39 (5): 450-453
IMPACTO ECONÓMICO DE LA EPILEPSIA
Tabla I. Costes directos, indirectos e intangibles incluidos en los estudios
económicos aplicados a la salud.
Tabla II. Tipos de estudios de coste de la epilepsia según el método empleado.
Costes directos
Perspectiva del estudio
Médicos
Social
Consultas
Individual
Pruebas diagnósticas
Terceras personas
Hospitalización
Sistemas de salud privados
Fármacos
No médicos
Diseño del estudio
Piloto
Educación especial
Prospectivo
Apoyo psicopedagógico
Retrospectivo
Apoyo social
Transporte sanitario
Costes indirectos
Morbilidad
Tipo de población
Comunitario
Grupos específicos de pacientes
Tipo de costes incluidos
Mortalidad
Directos
Absentismo laboral
Indirectos
Costes intangibles
Relacionados con el dolor y el sufrimiento de los pacientes
Intangibles
Costes de comorbilidad
Estratificación de costes en grupos pronósticos
componentes tienen un mayor peso dentro del coste total y permiten evaluar, desde una perspectiva económica, las posibles
intervenciones de prevención primaria, secundaria y terciaria.
En estos estudios, se trata de aglutinar tanto los costes asociados al manejo médico del paciente (directos), como los derivados del cambio de la capacidad laboral del paciente o de su
familia (indirectos), tratando de incluir, a pesar de su difícil
cuantificación, los costes intangibles que expresan el sufrimiento del paciente (Tabla I).
Los costes directos están relacionados con los servicios
sanitarios, es decir, con los fármacos, las pruebas diagnósticas, las consultas y los ingresos (costes directos médicos) y
con otras necesidades, como la educación especial, el apoyo
psicológico, rehabilitador y social o el transporte sanitario
(costes directos no médicos). Los costes indirectos derivan del
cambio en la capacidad laboral productiva del individuo por
motivos relacionados con la enfermedad (subempleo, prestaciones de desempleo, pensiones por incapacidad laboral, mortalidad prematura, pérdida de productividad de los cuidadores). En este sentido, los costes de productividad deben tener
en cuenta individualmente el valor medio de pérdida en función de la edad y el sexo. Sin embargo, son difíciles de valorar
cuando los trabajos no se pagan por medio de un salario. Un
ejemplo significativo es el trabajo del ama de casa, que se
encarga de cuidar los niños y la casa y reviste gran importancia, tanto desde una perspectiva individual como para la economía general. En estos casos, el pago puede ser calculado en
función del precio que costaría contratar a otras personas para
realizar ese trabajo. También es difícil cuantificar el subempleo, en relación con que los propios pacientes o sus cuidadores hayan elegido un trabajo de menor responsabilidad debido
REV NEUROL 2004; 39 (5): 450-453
Factores demográficos
Incidencia
Prevalencia
a padecer epilepsia, o si la epilepsia, con los trastornos asociados, contribuye a tener un trabajo de menor calidad. Los costes intangibles están relacionados con el dolor y el sufrimiento de los pacientes, que provocan un deterioro de su calidad de
vida, aislamiento social y deterioro de su satisfacción personal. En una enfermedad crónica, como la epilepsia, que está a
menudo estigmatizada, este coste llega a ser significativo.
Desafortunadamente, y aunque su importancia es innegable,
su difícil cuantificación impide su inclusión en el cómputo
global, ya que no existen métodos para valorar de modo financiero la mejoría de la salud y el estado de bienestar en la epilepsia. Únicamente utilizando mediciones de la calidad de
vida se puede estimar la carga de la enfermedad sobre el bienestar emocional de los pacientes; sin embargo, el coste psicológico de una enfermedad no se puede valorar desde una perspectiva monetaria.
La suma de estos costes, aplicada a los datos de prevalencia o de incidencia de la enfermedad, nos permite conocer el
coste de la incidencia o la prevalencia de la misma. Sin
embargo, el coste de los recursos utilizados depende de la
perspectiva que se considera (Tabla II). En este sentido, en la
mayoría de los países desarrollados, el impacto económico de
la epilepsia queda parcialmente enmascarado para los pacientes por la existencia de un sistema de salud financiado públicamente.
451
A. PATO-PATO, ET AL
MACROECONOMÍA DE LA EPILEPSIA
El coste de la epilepsia es un problema universal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Banco Mundial supervisaron un estudio [1] en el que se apreciaba que el 90% de los costes que generaba la epilepsia mundialmente se producían en los
países en vías de desarrollo, mientras que el 80% del desembolso económico total destinado a la salud se realizaba en los países desarrollados. Por ello, el libro blanco europeo de la epilepsia pone como objetivo para el siglo XXI conseguir que estén
disponibles cuidados eficaces en la epilepsia para todo aquel
que los necesite, independientemente de los límites fronterizos
y económicos [2]. En este sentido, Kotsopoulos et al [3] han
realizado un trabajo comparando los estudios de coste de enfermedad realizados en varios países, a pesar de que utilizan diferentes métodos, datos y periodos de estudio, mediante la transposición de los valores encontrados a dólares americanos de
1996 (Tabla III). En los 10 estudios analizados [4-13], los costes asociados con la epilepsia son similares, pues casi todos
valoran los costes de los servicios hospitalarios y de los fármacos utilizados en el tratamiento, y encontraron que la proporción del presupuesto nacional para la salud que se gastaba en la
epilepsia iba desde el 0,12 al 1,12%. Sin embargo, los costes
estimados per cápita variaban de un país a otro, en relación con
las diferencias en la lista de componentes incluidos en los costes directos estimados y con los diferentes tipos de población.
Así, el estudio de Silfvenius [10] calcula los costes directos a
partir de los costes de utilización de los servicios sanitarios en
Suecia; Gessner et al [7] incluyen costes extra, como los de la
educación especial; Swingler et al [9] se limitan a un grupo
específico de pacientes, y Cockerell et al [6] y Jacoby et al [4]
realizan estudios comunitarios. Hay que señalar que ningún
estudio ha medido los costes intangibles, por su difícil cuantificación, a pesar de su gran importancia para los pacientes epilépticos. Esto significa que los costes aquí encontrados abarcan
sólo una pequeña proporción de los costes totales de la enfermedad para la sociedad.
Además, en España también se ha realizado un estudio del
coste de la epilepsia en niños menores de 14 años [14], excluyendo los pacientes con enfermedades concomitantes que pudieran influir en la evolución de la epilepsia, en los protocolos
terapéuticos o en la repercusión de los tratamientos aplicados.
Los tipos de costes considerados incluyeron los costes directos
médicos y no médicos, así como los costes indirectos derivados
de la pérdida de productividad laboral de los familiares que
acompañaban al niño en las consultas y los ingresos. De este
modo, calcularon el coste de la prevalencia de la epilepsia infantil en España en 1998, que fue aproximadamente de 11.286
millones de pesetas, lo que equivale al 0,55% del presupuesto
destinado a Sanidad. Al extrapolar estas cifras a la prevalencia
de la epilepsia en todas las edades (1%), las arcas sanitarias desembolsarían cerca de 184.000 millones de pesetas para cubrir
su asistencia, lo que supone un 4,13% del presupuesto destinado a Sanidad en el año 2000.
COSTES DIRECTOS, INDIRECTOS
E INTANGIBLES EN LA EPILEPSIA
Es evidente que los recursos económicos de un país son limitados, y no es difícil comprender que la epilepsia, con una prevalencia cercana al 1 % de la población, debe llevar implícito un
importante impacto económico, del que el gasto en productos
452
Tabla III. Estudios revisados en el trabajo de Kotsopoulos et al [3].
Autores
País
Población
Jacoby et al [4]
Reino Unido
Murray et al [5]
Estados Unidos
Cockerell et al [6]
Reino Unido
Gessner et al [7]
Suiza
Begley et al [8]
Estados Unidos
Swingler et al [9]
Reino Unido
Silfvenius [10]
Suecia
Blom et al [11]
Año
785
1993
335.167
1994
1.628
1990
37.000
1990
2.326.513
1995
303
1991
83.000
1975
Países Bajos
110.000
1987
Banks et al [12]
Australia
102.000
1990
Polder et al [13]
Países Bajos
110.000
1995
farmacéuticos es uno de los elementos principales. En España,
el importe total de la prestación farmacéutica a través de receta
en 2001 fue de 1.332.034 millones de pesetas. El subgrupo formado por los fármacos antiepilépticos supuso un coste de
18.155 millones de pesetas durante ese año, lo que se corresponde con el 1,36 % del coste total, y con un aumento del crecimiento con relación al año 2000 del 5,84%. El número total de
envases de fármacos antiepilépticos consumidos fue de 5,098
millones de envases, lo que supuso un aumento del 7,13 % respecto al año anterior. El precio medio del envase fue de 3.561
pesetas [15]. El aumento observado en el gasto total en pesetas
con respecto al año anterior se debe a la creciente utilización de
antiepilépticos de última generación, con un precio muy superior al de los antiepilépticos clásicos.
No obstante, la principal consecuencia económica para la
mayoría de los pacientes es la limitación que sufren en su actividad laboral si las crisis no están controladas. En un estudio
poblacional realizado en el norte de Inglaterra [4], el 22% de los
hombres y el 23 % de las mujeres con epilepsia estaban desempleados, frente al 12 y el 8 %, respectivamente, de la población
general; y, cuando los pacientes tenían trabajo, su productividad
estaba limitada por el absentismo laboral. Jacoby [16] ha encontrado, en este sentido, que la tasa de desempleo en las personas
con epilepsia es inversamente proporcional al grado de control
de las crisis y sensiblemente mayor que en la población general.
Además, muchas personas con epilepsia se sienten discriminadas laboralmente, porque ocupan puestos de trabajo de categoría inferior a los que se corresponden con sus habilidades. A
ello hay que añadir la mayor tasa de mortalidad de los epilépticos, que reduce aun más su potencial laboral [17]. Por otra parte, el impacto negativo de la epilepsia sobre el empleo afecta en
algunas ocasiones a otros miembros de la familia, ya que el
20% de los pacientes con epilepsia refractaria requiere cuidados
y supervisión continua, motivo por el que algunos de sus familiares deben adaptar su vida laboral a estas circunstancias [5].
Además, no podemos olvidar los costes relacionados con las
numerosas consecuencias psicológicas y sociales de la epilepsia,
a pesar de que en la mayoría de los estudios reciben poca atención debido a la dificultad de su cuantificación. Así, Baker et al
[18] encontraron que el 40% de los pacientes refería baja autoestima y que el 51% se sentía estigmatizado por su enfermedad.
REV NEUROL 2004; 39 (5): 450-453
IMPACTO ECONÓMICO DE LA EPILEPSIA
CONCLUSIONES
Al igual que ocurre en otras áreas de la salud, la forma de atender
la epilepsia depende en gran medida de factores económicos,
relacionados con la disponibilidad de personal cualificado y con
la accesibilidad a las nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas,
que, a su vez, están influidas por el grado de desarrollo de cada
país. En este sentido, en los diferentes sistemas de salud cada vez
cobran más importancia los argumentos de determinación económica, aunque el grado en que la economía afecta a la decisión en
el campo de la medicina todavía está poco claro y se debe distin-
guir entre el contexto clínico y el contexto administrativo. Es por
ello por lo que son necesarios más estudios que nos ayuden a
comprender mejor el papel de la economía en el ámbito sanitario;
deben centrarse, sobre todo, en las valoraciones de la calidad de
vida, ya que mejorar ésta es el principal objetivo de cualquier
decisión médica. En la epilepsia, una enfermedad todavía estigmatizada, los costes del sufrimiento psicológico y social de los
pacientes son todavía mayores, y cobra mayor importancia, si
cabe, el objetivo de mejorar la calidad de vida, y no únicamente el
de disminuir la frecuencia de las crisis.
BIBLIOGRAFÍA
1. Murray CJ, Lopez AD. Global comparative assessments in the health
sector: disease burden, expenditures and intervention packages. Geneva: World Health Organization; 1994.
2. Eucare. European white paper on epilepsy. Bruselas: Eucare; 2002.
3. Kotsopoulos IA, Evers SM, Ament AJ, de Krom MC. Estimating the
costs of epilepsy: An international comparison of epilepsy cost studies.
Epilepsia 2001; 42: 634-40.
4. Jacoby A, Buck D, Baker G, McNamee P, Graham-Jones S, Chadwick
D. Uptake and cost of care for epilepsy: findings from a U.K. regional
study. Epilepsia 1998; 39: 776-86.
5. Murray MI, Halpern MT, Leppik IE. Cost of refractory epilepsy in
adults in the USA. Epilepsy Res 1996; 23: 139-48.
6. Cockerell OC, Hart YM, Sander JW, Shorvon SD. The cost of epilepsy
in the United Kingdom: an estimation based on the results of two population based studies. Epilepsy Res 1994; 18: 249-60.
7. Gessner U, Sagmeister M, Horisberger B. The economic impact of
epilepsy in Switzerland. In Beran RG, Pachlatko C, eds. Cost of epilepsy: proceedings of the 20th International Epilepsy Congress. WehrBaden: Ciba-Geigy Verlag; 1993. p. 67-74.
8. Begley CE, Famulari M, Annegers JF, Lairson DR, Reynolds TF, Coan
S. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based and survey data. Epilepsia 2000; 41: 342-52.
9. Swingler RJ, Davidson DL, Roberts RC, Moulding F. The cost of
epilepsy in patients attending a specialist epilepsy service. Seizure 1994;
3: 115-20.
10. Silfvenius H. Economic costs of epilepsy-treatment benefits. Acta Neurol Scand 1988; 117: 136-54.
11. Blom J. The value for society of epidemiology and economics of epilepsy. In Beran RG, Pachlatko C, eds. Costs of epilepsy: proceedings of
the 20th International Epilepsy Congress. Wehr/Baden: Ciba-Geigy Verlag; 1995. p. 55-65.
12. Banks GK, Regan KJ, Beran RG. The prevalence and direct costs of
epilepsy in Australia. In Beran RG, Pachlatko C, eds. Costs of epilepsy: proceedings of the 20th International Epilepsy Congress. Wehr/Baden: Ciba-Geigy Verlag; 1995. p. 39-48.
13. Polder JJ, Meerding WJ, Koopmanschap MA, Bonneux L. Kosten van
ziekten in Nederland 1994. Rotterdam: Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg; 1997
14. Argumosa A, Herranz JL. El coste económico de la epilepsia infantil
en España. Rev Neurol 2000; 30: 104-8.
15. Grupos terapéuticos y principios activos de mayor consumo en el Sistema Nacional de Salud durante 2001. Información terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2002; 26: 78-83.
16. Jacoby A. Impact of epilepsy on employment status: findings from a UK study of people with well-controlled epilepsy. Epilepsy Res 1995; 21: 125-32.
17. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Hart YM, Goodridge DM,
Shorvon SD. Mortality from epilepsy: results from a prospective population-based study. Lancet 1994; 344: 918-21.
18. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis C, Monnet D. Quality of life of
people with epilepsy: an European study. Epilepsia 1997; 38: 353-62.
IMPACTO ECONÓMICO DE LA EPILEPSIA
Resumen. Objetivo. Se realiza una revisión del impacto económico
que supone padecer esta enfermedad, para tratar de conocer cómo
afecta al individuo y a la sociedad, así como los beneficios potenciales de su prevención y tratamiento. Desarrollo. La Organización
Mundial de la Salud y el Banco Mundial apreciaron que el 90% de
los costes que genera la epilepsia se producen en los países en vías
de desarrollo. En cambio, en la mayoría de los países desarrollados, el impacto económico de la enfermedad queda parcialmente
enmascarado para los pacientes por la existencia de un sistema de
salud financiado públicamente. En cuanto al gasto en productos
farmacéuticos en España, el subgrupo formado por los fármacos
antiepilépticos supuso un 1,36% del gasto total durante el año
2001. No obstante, la principal consecuencia económica para la
mayoría de los pacientes es la limitación que sufren en su actividad
laboral, que es inversamente proporcional al grado de control de
las crisis y sensiblemente mayor que en la población general. Además, en la epilepsia, no podemos olvidar los costes relacionados
con las numerosas consecuencias psicológicas y sociales. Conclusiones. Al igual que ocurre en otras áreas de la salud, la forma de
atender la epilepsia depende en gran medida de factores económicos. Por ello, son necesarios más estudios que nos ayuden a comprender mejor el papel de la economía en el ámbito sanitario. [REV
NEUROL 2004; 39: 450-3]
Palabras clave. Actividad laboral. Consecuencias psicológicas. Economía. Epilepsia. Individuo. Productos farmacéuticos. Sociedad.
IMPACTO ECONÓMICO DA EPILEPSIA
Resumo. Objectivo. Realizar uma revisão do impacto económico
que se supõe estar associado a esta doença para que se possa
conhecer o modo como afecta os indivíduos a sociedade, e os
benefícios potenciais da sua prevenção e tratamento. Desenvolvimento. A Organização Mundial de Saúde e o Banco Mundial estimam que 90% dos custos que gera a epilepsia são produzidos nos
países em vias de desenvolvimento. Contudo, na maioria dos países desenvolvidos, o impacto económico da doença fica parcialmente dissimulado para os doentes pela existência de um sistema
de saúde financiado publicamente. Quanto ao gasto em produtos
farmacêuticos em Espanha, o subgrupo formado pelos fármacos
anti-epilépticos estimou 1,36% do gasto total durante o ano de
2001. Não obstante, a principal consequência económica para a
maioria dos doentes é a limitação que sofrem na sua actividade
laboral, que é inversamente proporcional ao grau de controlo das
crises e sensivelmente maior que na população geral. Além disso,
na epilepsia, não podemos esquecer os custos relacionados com
as numerosas consequências psicológicas e sociais. Conclusões.
Tal como o que ocorre noutras áreas da saúde, a forma de tratar a
epilepsia depende em grande medida de factores económicos. É
por estas razões que são necessários mais estudos que nos ajudem
a compreender melhor o papel de a economia no âmbito sanitário.
[REV NEUROL 2004; 39: 450-3]
Palavras chave. Actividade laboral. Consequências psicológicas. Economia. Epilepsia. Indivíduo. Produtos farmacêuticos. Sociedade.
REV NEUROL 2004; 39 (5): 450-453
453