Sà NDROME DE TURNER Introducción

SÃ NDROME DE TURNER
Introducción
El sÃ−ndrome de Turner (ST) se caracteriza por disgenesia gonadal con amenorrea primaria, infantilismo
sexual, talla baja y fenotipo femenino con múltiples anomalÃ−as congénitas. Fue descrito en 1938 por
Henry Turner. Lo caracterÃ−stico de su aspecto externo, de su fenotipo, nos permite el reconocimiento del
sÃ−ndrome que hoy lleva su nombre.
En 1958 Ford comprobó que estas pacientes presentaban 45 cromosomas, con un único cromosoma X.
El ST es uno de los trastornos cromosómicos humanos más frecuentes; afecta a una niña por cada 2500
recién nacidas vivas. Como anomalÃ−a cromosómica fetal es, todavÃ−a, más elevada su frecuentita, si
tenemos en cuenta que, el 99% de los embarazos con feto 45X terminan en aborto espontáneo, hecho que
tiene lugar, principalmente en el primer trimestre, de forma que solamente aquellos fetos con “formas
moderadas” del sÃ−ndrome de Turner son viables.
Las caracterÃ−sticas somáticas más evidentes del sÃ−ndrome de Turner son: disgenesia gonadal con falta
de desarrollo de caracteres secundarios, corta estatura y malformación congénitas que incluyen: cuello
alado con implantación baja del cabello, linfedema congénito de mano y pies en la recién nacida, cuarto
metacarpiano corto, nevus pigmentados, cardiopatÃ−as y malformaciones renales.
Definición
El sÃ−ndrome de Turner es un trastorno cromosómico en el cual la dotación monosómica para un
cromosoma sexual constituida por 44 autosomas y un solo cromosoma X provoca un fenotipo conocido como
sÃ−ndrome de Turner (X0)
Es un tipo de aneuploidÃ−a. Un aneuploide es un individuo cuyo número cromosómico difiere del silvestre
en parte de la dotación cromosómica. Generalmente, la dotación cromosómica aneuploide difiere de la
del silvestre sólo en uno o en unos pocos cromosomas. Los aneuploides para algún cromosoma sexual se
describen mediante sÃ−mbolos especiales, ya que estamos tratando con dos cromosomas distintos (X e Y).
Causas de aneuploidÃ−a
La causa de la mayorÃ−a de las condiciones aneuploides es el fenómeno conocido como no disyunción,
que ocurre durante la mitosis o la meiosis.
Disyunción es otra denominación de la segregación normal de los cromosomas homólogos, o de las
cromátidas a los dos polos celulares durante las divisiones meióticas o mitóticas.
El fenómeno de no disyunción es un fallo en este proceso, de manera que dos cromosomas homólogos o
dos cromátidas se desplazan al mismo polo celular, y ninguna al otro polo.
En la no disyunción meiótica, el fallo puede producirse bien en la primera división o en la segunda. En
cualquiera de los casos se producen gametos n+1 y n-1. Si un gameto n-1 fecundado por un gameto n, se
genera un cigoto monosódico (2n-1). La fusión de un gameto n+1 y otro n genera un trisódico 2n+1.
El fenómeno de no disyunción ocurre espontáneamente; es otro ejemplo de un fallo al azar de un proceso
celular básico. No se conoce el mecanismo molecular preciso que falla, pero en sistemas experimentales, es
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posible incrementar la frecuencia de no disyunción interfiriendo la acción de los microtúbulos. Parece que
la disyunción es más propensa a fallar en la meiosis I.
Ello no parece sorprendente, ya que la disyunción normal durante la anafase I requiere que se mantenga el
adecuado emparejamiento de los cromosomas homólogos durante la profase I y la metafase I. En contraste,
la correcta disyunción durante la anafase II, o en mitosis, no depende ni mucho menos de un proceso tan
elaborado durante la profase y la metafase, dependiendo sólo de que el centrómero de cada cromosoma se
divida de la forma adecuada.
La no disyunción en meiosis I puede verse como un fallo para formar o mantener la tétrada cromosómica
hasta anafase I. En este proceso están implicados normalmente los entrecruzamientos.
Diagnóstico de turner
El diagnóstico clÃ−nico se basa en el reconocimiento clÃ−nico del cuadro, que debe ser confirmado
mediante la práctica de un cariotipo. Con objeto de facilitar el diagnóstico, es conveniente junto con el
conocimiento del cuadro clÃ−nico en general, es decir, del fenotipo Turner.
Principales sÃ−ntomas con que se manifiesta el ST en las distintas etapas de la vida.
• Recién nacido: Del 10-15% presentan en el periodo neonatal, linfedema de manos y pies con
pliegues cutáneos laxos en pared lateral y posterior del cuello (ptrygium colli).
• Lactante: El diagnóstico es realizado, ocasionalmente, al valorar un lactante por presentar soplo
cardÃ−aco y diagnosticarlo de coartación o estenosis aórtica.
• Infancia: El signo principal es la talla baja y teniendo en cuenta la variabilidad fenotÃ−pica del
sÃ−ndrome, éste debe ser evocado ante cualquier niña con talla baja inexplicable.
• Pubertad: Considerar el diagnóstico ante toda niña con pubertad retrasada (falta del inicio del
desarrollo de la mama para la edad de 13 años). La presencia de espeso vello púbico o axilar,
secundario a la acción de los andrógenos suprarrenales, puede apreciarse en niñas con
sÃ−ndrome de Turner y no constituye ninguna evidencia de desarrollo ovárico.
SÃ−ntomas
• Baja estatura
• Cuello unido por membranas
• Párpados caÃ−dos
• Epicanto
• Baja implantación del cabello
• Cúbito valgo
• Tórax plano, amplio en forma de escudo
• Desarrollo retrasado o incompleto de la pubertad
• Infertilidad
• Ojos resecos
• Ausencia de menstruación: puede ser primaria o secundaria
• Carencia de la humedad normal en la vagina
Complicaciones
• Defectos cardiovasculares: disminución del calibre de la aorta
En su tramo proximal, válvula aórtica bicúspide.
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• AnomalÃ−as renales
• Hipertensión arterial
• Alteraciones metabólicas: obesidad, diabetes, dislipemias
• Cataratas
• Artritis
• Escoliosis
• Las infecciones del oÃ−do medio son comunes si existen anomalÃ−as en la trompa de Eustaquio
Cariotipo
Los pacientes presentan diferencias, no sólo en la intensidad y frecuencia de sus anomalÃ−as somáticas,
sino también en el grado de afectación de su función ovárica. El cariotipo del ST es variable al igual
que ocurre con su fenotipo.
De acuerdo con los análisis citogenéticos, el 50-60% de los pacientes con ST tienen un cariotipo de 45X.
El resto presentan aberraciones estructurales de uno de los cromosomas X0, más frecuentemente un
mosaicismo, que es la presencia de dos lÃ−neas celulares diferentes con cariotipo distinto, procedentes del
mismo zigoto, como resultado de una pérdida cromosómica después de la fertilización.
AtÃ−picamente, al lado de lÃ−neas celulares con cariotipo 45X, se aprecian otras lÃ−neas celulares con un
número completo de cromosomas pero a menudo la otra lÃ−nea celular presenta anomalÃ−as estructurales
del cromosoma X o del Y.
El porcentaje de mosaicismos, con una lÃ−nea celular conteniendo un cromosoma Y normal o anormal (45,
X0 / 46, XY) ha sido estimado en un 5,5% mediante análisis citogenéticos. Hay que añadir que,
además, en un 3% de los ST, existen marcadores cromosómicos no identificados, la mitad de los cuales son
derivados del cromosoma Y. La posibilidad de detectar mosaicismo de penderá, del número de células
examinadas, del tipo de tejido estudiado y de la sensibilidad del método aplicado. Los análisis
citogenéticos convencionales pueden fracasar en la detección de cromosomas con anomalÃ−as
estructurales si están son pequeñas o escasas. Si el resultado es negativo a pesar de un cuadro clÃ−nico
evocador, es necesario realizar un cariotipo a partir de fibroblastos cutáneos (biopsia de la piel). La
biologÃ−a molecular del cromosoma X ha permitido afirmar el diagnóstico, en niñas con ciertos signos
clÃ−nicos y cariotipo normal. De forma que, el ST se caracteriza por la pérdida de un cromosoma X o una
anomalÃ−a de su estructura.
Basándose, en que estadÃ−sticamente sólo el 1% de los fetos con dotación 45X llega a término, se ha
especulado con que la mayor parte de los pacientes de ST son en realidad mosaicos no detectados. Numerosos
investigadores postulan que en el ST 45X la supervivencia fetal necesita de un mosaicismo, al menos en
algún órgano o tejido, para poder sobrevivir.
Genética molecular
El examen de los cromosomas ha sido convencionalmente limitado a la visualización de los mismos e
identificación de sus brazos cortos o largos. La utilización de técnicas de tinción ha permitido la
numeración de pequeñas áreas (bandas) de los mismos. En la actualidad, la utilización de las modernas
técnicas de biologÃ−a molecular, nos permite reconocer pequeñas cantidades de material genético,
incluso a niveles inferiores a un gen individual. Estas técnicas han permitido establecer relación entre el
cuadro clÃ−nico y la pérdida de material genético del cromosoma X.
Se conoce que los dos cromosomas X normalmente presentes en la mujer (46,XX), uno es inactivado en el
periodo fetal precoz. La información genética para la inactivación de uno de los cromosomas X está
localizada en la región Xq11.2-21. Sin embargo, ha que tener en cuenta que, en la poción del cromosoma
X, la denominada región pseudo-autosómica, localizada en el brazo corto no es inactivada y se comporta
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como cualquier otro cromosoma. Dentro de esta región pseudo-autosómica (Xp22.3) se encuentran los
genes para el crecimiento normal.
Relación genotipo/fenotipo
Los avances recientes en biologÃ−a molecular, han permitido identificar diferentes genes localizados en el
cromosoma X, dando nuevo impulso a los trabajos que tratan de relacionar las diferentes alteraciones
genéticas con los distintos fenotipos del ST.
Existen varias teorÃ−as para explicar las consecuencias fenotÃ−picas de la falta de uno de los dos
cromosomas. La más simple, la haploinsuficiencia, nos dice que hay genes en el cromosoma X que escapan
a la X inactivación y que la dosificación diploide (dos copias) de estos genes es necesaria para un desarrollo
normal. La haploinsuficiencia es, generalmente, aceptada como explicación de los signos fÃ−sicos del ST.
Una segunda hipótesis lo achaca al imprinting genético, es decir, que ciertos genes se expresarÃ−an,
exclusivamente, en uno de los cromosomas parentales. En este caso, la pérdida del cromosoma X que
contiene los alelos no inactivados resulta en una completa ausencia de los correspondientes genes. La
hipótesis del imprinting genómico implica que el fenotipo 45,X depende del origen del único cromosoma
X presente; sin embargo, si parece jugar cierto papel en el fenotipo neurocognitivo. Efectos cromosómicos
no especÃ−ficos, más que la expresión reducida o ausente de genes especÃ−ficos, se ha propuesto como
explicación de la disgenesia gonadal.
Estudios realizados con numerosos marcadores en pacientes con pequeñas delecciones y alteraciones
especÃ−ficas del fenotipo Turner, han permitido relacionar determinadas alteraciones del ST con las regiones
crÃ−ticas y genes correspondientes. AsÃ− se han definido regiones crÃ−ticas que pueden explicar algunos
aspectos del fenotipo del ST.
El cromosoma X posee en la porción distal de su brazo corto (Xp) una zona denominada PAR-1 que escapa a
la inactivación. Rao y cols. En 1997 clonaron un gen localizado en la parte distal del PAR-1, al que
denominaron SHOX implicado en el desarrollo y crecimiento del hueso. Se denomina SHOXY a su alelo en el
cromosoma Y. Hoy en dÃ−a está bien establecido que la mutación o delección de un alelo de este gen
acarrea talla baja en ST y baja talla idiopática. La ausencia e ambos SHOX da lugar a la displasia
mesomélica de Langer y la ausencia de uno de ellos a la discondrosteosis de Lery-Weill descrita en 1929.
Se conocen casos de asociación de ST y discondrosterosis. La expresión del SHOX es más evidente en la
porción media de los miembros (mesomegalia) y en el primer y segundo arco farÃ−ngeo, lo cual, podrÃ−a
explicar la aparición de otros estigmas turnerianos además de la talla baja.
Signos turnerianos
No se puede explicar bien, la variabilidad del fenotipo del ST. Las alteraciones fenotÃ−picas guardan una
correlación con la extensión de la pérdida del brazo corto. La pérdida del brazo corto de uno de los
cromosomas X lleva aparejado la presencia del fenotipo Turner con conservación de la función ovárica,
pero esta función es perdida si la delección se extiende hasta la región Xp11. En el libro “Williams
Texbook of Endocrinology” figura la fotografÃ−a de una mujer de 22 años con 1'78m de talla, sin ningún
otro signo turneriano, pero impúber. Su dotación cromosómica pone de manifiesto una delección del
brazo largo de uno de los cromosomas X (Xq-). La gran talla se explica, por la ausencia de anomalÃ−as en el
brazo corto y su morfologÃ−a normal implica que los genes responsables del fenotipo no están en el brazo
largo, sino en el brazo corto, probablemente en una zona vecina del SHOX. El cariotipo 46Xi (Xq)
isocromosomas del brazo largo suele tener un fenotipo similar al 45,X.
Los estudios de biologÃ−a molecular han demostrado que en el 80% de los casos, es el cromosoma X de
origen paterno el que falta en las monosomÃ−as.
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En los mosaicos la ausencia se reparte a partes iguales entre el cromosoma materno y paterno.
El origen materno o paterno no influye en el fenotipo. No se ha hallado relación significativa entre el origen
parental del cromosoma X presente y el peso/talla/edad gestacional, linfedema, pterygium colli, 4º
metacarpiano corto, cúbito valgo, anomalÃ−as cardiovasculares/renales, distancia intermamilar, disgenesia
gonadal.
Otros hechos fenotÃ−picos como cuello alado, a menudo apreciado en pacientes con delecciones parciales,
puede representar efectos aditivos o interactivos de la disminución del número de genes dispersos.
Disgenesia gonadal
En clÃ−nica humana se puede ver pacientes con ST y diversos grados de desarrollo puberal, que presentan
delecciones de tamaño variable del brazo corto del cromosoma X, de lo que se deduce que existe una
correlación entre la disgenesia ovárica y el grado de delección del brazo corto.
Por otra parte, el conocimiento fenotÃ−pico del brazo largo (Xq) está en sus primeras etapas, parece que el
único hallazgo fenotÃ−pico de ST consistentemente asociado con la pérdida del brazo largo, es el fallo
ovárico. Marozzzi y cols. han identificado dos loci independientes en el brazo largo del cromosoma X (Xq),
que parecen implicados en la función ovárica. Estos loci, están localizados en Xq26-q28 y Xq13.3-q22. El
gen candidato, DIAPH2 está localizado en esta segunda región.
Se podrÃ−a resumir, que está bien establecido que la baja talla está relacionada con el SHOX (brazo
corto). Si la anomalÃ−a reside exclusivamente en el brazo largo, la talla será normal y no expresará el
fenotipo turneriano.
Respecto a la disgenesia ovárica existen genes candidatos en el brazo corto y en el brazo largo.
Riesgo de gonadoblastoma
La detección de un mosaiciso, conteniendo el cromosoma Y en el ST (45,X0/46XY), es de crucial
importancia clÃ−nica, debido a que esta combinación se acompaña de un elevado riesgo de desarrollo de
gonadoblastoma o de otro tumor gonadal; riesgo que ha sido estimado entre un 15-20%. Para evitar esta
complicación se recomienda la extirpación quirúrgica de las streak gónadas en las pacientes con riesgo.
Con objeto de conocer la frecuencia real, de la presencia de material cromosómico procedente del
cromosoma Y, (mosaicismo Y de bajo nivel) no detectable mediante cariotipo en el ST, Medlej y cols.
estudiaron 40 pacientes con ST,37 45X y 3 45X/46XX, la posible presencia del gen determinante del sexo
SRY y sólo lo hallaron positivo en un caso.
Binder y cols. analizaron 53 niñas con ST, testando la posible presencia de tres marcadores del cromosoma
Y. El SRY (zona distal del brazo corto Y), la proteÃ−na teste especÃ−fica TSOY (zona proximal del brazo
corto Y) y el DIZ3 (Centrómero Y). Los autores utilizaron un método de PCR anidada con una
sensibilidad capaz de detectar una célula con contenido de cromosoma Y entre un 1.000.000 de células.
Sólo encontraron 2 pacientes son SRY (+), siendo todas las pacientes negativas para los otros marcadores,
por lo que parece que la prevalencia de mosaicismo Y de bajo nivel parece ser baja. Como conclusión no
apoyan la medida de testar a todos los ST para Y indetectada mediante cariotipo, aconsejando la búsqueda
del SRY para detección de mosaicismo de bajo nivel. Y sólo en aquellos ST con evidencia de virilización.
La presencia exclusiva del locus SRY, no explica mayor propensión al gonadoblastoma.
Mediante el estudio de mujeres con inversión de sexo, cromosoma Y y gonadoblastoma, ha sido
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sublocalizado el gen del gonadoblastoma (GBY) en una pequeña región próxima al centrómero del
cromosoma Y.
Tratamiento del sÃ−ndrome de turner
• Evitar la aparición de tumores gonadales malignos.
• Mejorar la talla en lo posible.
• Sustituir la función gonadal para conseguir el desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales
secundarios.
La extirpación profiláctica de las gónadas para evitar el posible desarrollo de un tumor maligno no es
imprescindible en todos los casos, debe hacerse siempre que exista un cromosoma Y en el cariotipo que pueda
mantener algún resto de tejido testicular con gonadoblastos que puedan degenerar.
Uno de los problemas más graves, es el retraso de talla final, ya que apenas alcanzan los 145cm. Existen
diversos estudios en los que se demuestra que existe alguna alteración en la secreción de la GH. Por otro
lado se sabe la importancia que tienen los estrógenos sobre el crecimiento y a su vez potencian la liberación
de GH. AsÃ− la administración de estrógenos contribuye al aumento de la talla del estirón puberal y
facilita el desarrollo de los caracteres secundarios.
NeuropsicologÃ−a del sÃ−ndrome de turner
Hasta hace un par de décadas ha sido descuidado el estudio e intervención de las posibles deficiencias
neurocognitivas que el ST suele conllevar. Se puede distinguir:
• Trastornos globales, de baja frecuencia de aparición, la deficiencia mental (no suele ser muy
frecuente) y autismo.
• Déficits parciales, son más frecuentes, en algunos casos pueden dar lugar a retraso escolar:
dificultad para generar y comprender conceptos abstractos, menor habilidad para planear y llevar a
cabo tareas de varias fases, dificultad para el manejo del factor numérico, dificultad con el factor
visu-espacial, déficit para mantener atención activa, hiperactividad leve, insomnio, CI verbal suele
ser mayor que CI manipulativo.
Citogenética SÃ−ndrome de Turner
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