Clase 2012 - 8-9 Metabolismo de CHO - U

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Metabolismo de Carbohidratos
Angélica Reyes Jara PhD.
12 de abril de 2012
Organización de la clase
•
•
•
•
•
Introducción a metabolismo
Carbohidratos
Glicolisis
Gluconeogenesis
Metabolismo del Glicógeno
– Glicogenesis
– Glicogenolisis
• Regulación del metabolismo de Carbohidratos
Metabolismo
El conjunto de reacciones bioquímicas y
procesos físico-químicos llevados a cabo
por los sistemas vivos por el cual
adquieren y utilizan la energía para llevar
a cabo sus funciones: reproducirse,
desarrollarse, mantener sus estructuras y
crecer.
• En una vía
metabólica el
precursor es
convertido en
productos a través
de una serie de
intermediarios
llamados
metabolitos
Clasificación de organismos en base a sus
requerimientos energéticos
• Autótrofo: “..organismo que es capaz de utilizar luz o
sustancias inorgánicas como única fuente de
energía”.
Ej: plantas, descomponedores.
• Heterótrofo: “..organismo que utiliza compuestos
orgánicos como única fuente de energía”.
Ej: carnívoros, descomponedores.
Etapas de extracción
de energía desde los
alimentos
Organización de la clase
•
•
•
•
•
Introducción a metabolismo
Carbohidratos
Glicolisis
Gluconeogenesis
Metabolismo del Glicógeno
– Glicogenesis
– Glicogenolisis
• Regulación del metabolismo de Carbohidratos
Carbohidratos
• Compuestos formados por carbono, oxígeno e
hidrógeno, su fórmula es (C0H2nOn).
• Principal fuente de energía en los organismos:
– La principal función nutricional de los carbohidratos
es suministrar energía
– Carbohidratos digeribles proporcionan 4 kilocalorías
por gramo.
– No hay hidratos de carbono esenciales, pero estos
participan en muchas funciones requeridas en el
cuerpo.
• La molécula central es la glucosa.
Fotosíntesis: La fotosíntesis, es la energía solar usada para
combinar pequeñas moléculas (H2O, CO2) y producir moléculas
más complejas (azúcares)
Energía
CO2
H20
Clorofila
GLUCOSA
6 CO2 + 6 H20 + energía (sol)
C6H12O6 + 6 O2
120 gramos de glucosa / día = 480 calorias
Azúcares simples
Disacáridos
Carbohidratos Complejos
• Oligosacaridos: son polímeros formados por monosacáridos unidos por
enlaces O-glicosídicos, con un número de unidades monoméricas entre 2 y
10. (Inulina)
• Polisacaridos
– Almidon
– Glicógeno
– Fibra dietaria
Almidón
•
Principal almacenador de
carbohidratos en plantas
•
Amilosa: cadenas largas de glucosa
(α1-4)
•
Amilopectina: ramas cada una de 2430 residuos de glucosa (α 1-6)
•
Provee 80% de las calorías de la dieta
en los humanos alrededor del
mundo.
Glicógeno
•
Principal almacenaje de
carbohidratos en animales
•
Cadenas largas de glucosa (α 1-4)
•
Ramas, cada una de 4-8 residuos
de glucosas (α 1-6)
•
Mas ramas que el almidón
•
Menos cambios en presión
osmotica que glucosa libre
•
Facilmente movilizables.
G
G
G
G
α 1-4 link
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G
α 1-6 link
G
G
G
G
Digestion de Carbohidratos
• En la boca:
– Amilasa salival: rompe enlaces α 1-4 endoglicosidasa →remanente
dextrina
G
G
G
G
G
Unión α 1-4
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G
G G
G
amilasa
Unión α 1-6
G
G
G
G
G
α Limit dextrins
G G
G G
G
maltotriosa
G G
maltosa
G
G
isomaltosa
Digestion de Carbohidratos
Estómago
• No se produce mayor digestión de los carbohidratos
• El ácido y pepsina desnaturan proteínas
• Rumiantes tienen pre-estómagos con una diversidad de
población microbiana que degrada y fermenta el alimento.
Digestion de Carbohidratos
Intestino Delgado
• Enzimas pancreatica: α-amilasa
maltotriosa
G
G
G
G
G G G
G
amilosa
G G
α amilasa
G G G G G
G G G G G G
amilopectina
+
maltosa
G G G
G G G
α Limit dextrinas
Digestion de Carbohidratos
Intestino Delgado
G G G
α Limit dextrinas
G
sucrasa
G G G
G G
G
maltasa
G
G G
Glucoamilasa (maltasa)
o
α-dextrinasa
α-dextrinasa
G G G
G
G G G
G
G
G G
G
Intestino delgado
Enzimas asociadas con superficie de membrana
intestinal:
i. Sucrasa
ii. α- dextrinasa
iii. Glucoamilasa (maltasa)
iv. Lactasa
v. Peptidasas
Enterocito:
• Participa en la absorción de casi todos
los nutrientes
• Balance de agua y electrolítos.
Absorción de Carbohidratos
Captación de monosacaridos en el instetino delgado
Transporte activo
Difusión facilitada
apical
basolateral
Transportadores específicos de la glucosa
Propiedades cinéticas de los transportadores
de glucosa
Km = concentración a la cual ocurre un transporte igual a la mitad de la velocidad máxima (1/2
Vmax)
Niveles de glucosa en sangre son estrechos y
relativamente constantes: 5 mM
Consumo de GLUCOSA diarios:
cerebro: 120 g
tejidos: 40 g
La coordinación entre órganos es necesaria para
controlar los niveles de glucosa sanguíneos
¿Quiénes controlan los niveles de
carbohidratos?
• Estado Nutricional
• Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas)
• Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la
glucosa
Metabolismo de carbohidratos
• Destino de la glucosa:
–
–
–
–
Producción de ATP
Síntesis de aminoácidos
Síntesis de glicógeno (glicogenesis)
Síntesis de triglicéridos (Lipogenesis)
• Catabolismo de la glucosa
– Glicolisis
– Ciclo de Krebs
– Cadena transportadora de electrones
Disponibilidad de glucosa
Ausencia de glucosa
Glicógeno
Glicogénesis
Glicogenolisis
Glucosa
Glicólisis
Gluconeogénesis
Piruvato
Lactato
Oxidación
La Glicólisis tiene
lugar enteramente en
el citosol, mientras que la
oxidación del piruvato se
produce en la matriz
mitocondrial, donde se
genera ATP.
El oxígeno no es necesario
para la glicólisis en el
citosol (anaeróbico), pero
es necesario para la
respiración aeróbica en la
matriz mitocondrial donde el
O2 sirve como
aceptor terminal de
electrones.
Ruta de la Glicólisis
• Principal ruta para la degradación de glucosa.
• Se conoce como la ruta de Embden-Meyerhof.
• Propiedades que la convierten en la ruta más
conocida:
– Es una ruta casi universal.
– Produce energía e intermedios metabólicos.
– Se conoce su regulación.
Glicólisis
• Es un proceso anaeróbico.
• Consiste en la oxidación de una molécula de glucosa
para producir dos moléculas de piruvato y atrapar
una cantidad limitada de energía en forma de ATP.
• La ruta consta de diez reacciones.
• Reacción neta:
Glucosa + 2NAD++ 2ADP+ 2Pi →2 Piruvato + 2ATP+ 2NADH + 2H+
La glicólisis se puede dividir en dos fases
• Fase preparatoria
– Consume energía.
– Una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas de
gliceraldehído-3-fosfato.
• Fase productiva
– Produce energía.
– Gliceraldehído-3-fosfato se convierte en piruvato.
Fase Preparatoria
Fase Productiva
Orden y tipos de reacciones que ocurren
en la glicólisis
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Fosforilación
Isomerización
Fosforilación
Rompimiento
Oxidación
Transferencia grupo fosfato
Isomerización
Deshidratación
Transferencia grupo fosfato
Reacción #1: Fosforilación de la glucosa
• Glucosa es activada.
• Reacción: fosforilación;
irreversible bajo condiciones
intracelulares; utiliza ATP.
• Enzima: hexoquinasa: necesita
Mg2+, hepatocitos contienen
glucoquinasa, la cual es específica
para glucosa (mantiene los niveles
de glucosa).
Reacción #2: Cambio de glucosa-6-fosfato a
fructosa-6-fosfato (isomerización de G6P):
• Reacción: isomerización
reversible: aldosa a cetosa.
• Enzima: isomerasa de
fosfoglucosa.
Reacción #3: fosforilación de fructosa-6-fosfato
a fructosa 1,6-bifosfato
• Reacción: fosforilación, utiliza
ATP; transferencia de un grupo
fosfato de ATP a fructosa-6fosfato.
• Enzima: fosfofructoquinasa-1
(PFK-1).
• Paso comprometedor: punto
principal de regulación.
• Reacción irreversible bajo
condiciones celulares.
Reacción #4: Rompimiento de fructosa 1,6bifosfato
• Reacción: inversa a condensación aldólica.
• Enzima: aldolasa (aldolasa de fructosa 1,6-bifosfato).
Reacción #5: Interconversión de triosas fosfatos
•
•
•
•
Sólo gliceraldehído-3-fosfato sigue glicólisis.
Reacción: isomerización.
Enzima: isomerasa de triosa fosfato.
Se completa la fase preparatoria. La hexosa ha sido
fosforilada en los carbonos C-1 and C-6, y se rompe en
dos moléculas de GAP.
Reacción #6: Oxidación de gliceraldehído-3fosfato para dar 1,3-bifosfoglicerato
• Primer paso de la fase productiva.
• Reacción: oxidación (grupo aldehído es deshidrogenado para
producir un anhidrido carboxílico). Aceptador de hidrógeno es
NAD+.
• Enzima: dehidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfatado.
Reacción #7: Transferencia del fosfato de 1,3bifosfoglicerato a ADP
• Reacción donde se produce el primer ATP.
• Enzima: quinasa de fosfoglicerato.
• La energía liberada por la oxidación de un aldehído a un grupo
carboxílico se conserva por la formación acoplada de ATP
(fosforilación a nivel de sustrato).
Reacción #8: Conversión de 3-fosfoglicerato a 2fosfoglicerato
• Cambio reversible.
• Reacción: isomerización.
• Enzima: fosfoglicerato mutasa (transferencia de un grupo
funcional de una posición a otra en la misma molécula).
Reacción #9: Deshidratación de 2-fosfoglicerato
para dar fosfoenolpiruvato
• Segunda reacción donde se produce un compuesto de alta
energía.
• Reacción: deshidratación (remueve una molécula de agua).
• Enzima: enolasa.
Reacción #10: Transferencia de fosfato de
fosfoenolpiruvato a ADP
• Acopla la energía libre de la hidrólisis de PEP a la síntesis de
ATP.
• Reacción: fosforilación a nivel de sustrato; esencialmente
irreversible bajo condiciones intracelulares.
• Enzima: piruvato quinasa.
Consumo y generación de ATP en la
glicólisis
• Reacción neta:
Glucosa + 2NAD++ 2ADP + 2Pi →2 Piruvato + 2ATP+ 2NADH + 2H+
Reacción
Intercambio de ATP por
unidad de glucosa
Glucosa → glucosa -6- fosfato
-1
Fructosa-6-fosfato → fructosa -1,6-bifosfato
-1
2 1,3-Bifosfoglicerato → 2 3-fosfoglicerato
+2
2 Fosfoenolpiruvato → 2 piruvato
+2
Otros dos tipos de azúcares ingresan a la
glicólisis
• Sacarosa → Glucosa + Fructosa
• Lactosa → Glucosa + Galactosa
ATP
Fructosa
ADP
Fructoquinasa
Fructosa 1-fosfato
Fructosa-1-fosfato
aldolasa
Gliceraldehido + Dihidroxiacetona
fosfato
ATP
Si hay mucho consumo
de Pi el hígado
Triosa
dificulta
quinasala obtención de ATP→ Daño
hepático
ADP
Gliceraldehido-3-fosfato
Metabolismo de la fructosa
• Hígado tiene capacidad limitada de metabolizar Fructosa
• Pacientes con nutrición parenteral: se usó como fuente de
energía como sustituto de Glucosa (porque es relativamente
independiente de Insulina)
• Intolerancia a la fructosa: déficit de aldolasa por lo que
acumulan F 1-P
• Los niveles de ATP caen bruscamente. Se produce lisis
osmótica
Control de la Glicólisis
•
•
•
Hexoquinasa:
– Inhibida por glucosa-6-fosfato.
Fosfofructoquinasa:
– Inhibida por ATP, citrato, ácidos
grasos y NADH.
– Activada por AMP, ADP, cAMP, Pi,
F6P, F1,6BP, y F2,6BP.
Piruvato quinasa :
– Inhibida por ATP, ácidos grasos y
acetilCoA.
– Activada por F2,6BP.
Estas tres enzimas glicolíticas catalizan reacciones altamente exergónicas (∆G << 0)
que impulsan el flujo metabólico a través de la vía, estas enzimas están reguladas
por la carga de energía en la célula (los requisitos de ATP).
•
•
•
La fructosa-2,6-bisfosfato se
forma desde la fructosa-6-fosfato
en reacción catalizada por la
fosfofructoquinasa 2 (PFK2).
La PFK2 es una actividad que
radica en una proteina bifuncional
(proteína con dos funciones
enzimáticas) junto con la
actividad F-2,6-Bisfosfatasa, por
tanto puede catalizar la síntesis y
la degradación de la F-2,6-BP,
según esté fosforilada (inhibe) o
sin fosforilar (activa).
La F-2,6-BP es activador alostérico
de la PFK-1, siempre que exista
AMP. Es decir, para anular la
inhibición del ATP, el AMP y la
F2,6-BP deben estar presentes.
La fructosa-2,6-bis-P impide que
el flujo glicolítico se detenga
cuando haya ciertos niveles de
ATP en la célula
Regulación de HK y GK
- HK: inhibida alostéricamente por G6P
-GK: no es inhibida por G6P sino que por F6P
- activada por F1-P
El K para la hexoquinasa es significativamente más baja (0.1 mM)
m
que para la glucoquinasa (10 mM).
Los tejidos no hepáticos (que contienen hexoquinasa) atrapen la
glucosa en forma rápida y eficiente con sus células
al convertirla
en
Fructosa:
promueve
glucosa-6-fosfato. Una función importante delutilización
hígado es de
entregar
glucosa
glucosa a la sangre y esto es posible al tener una
enzima
a través
de hepática
mecanismo
que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Kmindirecto
es lo suficientemente
(F1-P)
más alto que la concentración normal de glucosa circulante (5 mM).
Fosfofructokinasa (PFK): regulador
clave de la glicolisis
fructosa-6-fosfato
PFK
fructosa-1,6-bisfosfato
Por qué es la fosfofructokinasa es el
punto de control clave de la glicolisis?
•
PFK-1 cataliza la primera y única reacción
totalmente irreversible en la glicolisis
Niveles de regulación de la PFK
PFK es inhibida alostéricamente por:
•Alto ATP → menor afinidad por fructosa-6 fosfato al unirse a un sitio
regulatorio distinto del catalítico
Piruvato Kinasa
•
Regulada por Fosforilación/Defosforilación
•
Deficiencia de PK: defecto genético más común de vía glicolítica y
causa anemia hemolítica por lisis de GR
•
A nivel génico una ingesta ↑ de CH ↑ insulina: ↑ Transcripción del gen
para la Piruvato Kinasa
Cambios de la energía libre para las reacciones
de la glicólisis
Resumen de regulación de la glicólisis
• El flujo glicolítico es controlado por los requerimientos de ATP
y/o por intermediarios formados por la vía (ej, para la síntesis
de AG).
• Control en sitios claves de reacciones irreversibles
– Hexokinase o glucokinase
– Fosfofructokinasa- mayor punto de control; 1ªenzima “única” de la
glicolisis
– Piruvato kinasa
• Control hormonal: razón Insulina/glucagón en la sangre: Las
concentraciones altas de glucagon y las bajas de insulina
disminuyen la concentración intracelular de fructosa 2,6
bisfosfato
Existen tejidos que dependen de la Glicólisis
• Aquellos pobres en mitocondrias: Glóbulos rojos, testículo,
leucocito, retina
Situaciones fisiológicas en que glicolisis es
fundamental
• Nacimiento, porque disminuye aporte de O2 a los tejidos
Destinos del Piruvato
En condiciones
anaerobias, las células
animales reducen el
piruvato a lactato, en las
levaduras a etanol.
En condiciones aerobias,
el piruvato ingresa a la
matriz mitocondrial y es
convertido a acetilCoenzima A (AcCoA) para
llevar estos Carbonos a su
estado de oxidación total
en el ciclo del ácido
cítrico.
Piruvato → Lactato
Glicolisis genera lactato en condiciones
anaeróbicas: que debe salir de la célula, esto
disminuye el pH
• Acidosis láctica: cuando la oxigenación es
inadecuada: ejercicio, shock, convulsiones, falla
pulmonar, circulatoria, angina de pecho.
• El lactato es eliminado por:
•
– Combustión completa a CO2 + H2O
– Conversión a glucosa
Ambos
requieren
oxígeno
Piruvato → Ciclo de Krebs o de los ácidos
tricarboxílicos
• Glicolisis genera solo una fracción del ATP disponible a partir de la glucosa.
Oxidación completa a CO2 se lleva a cabo en el ciclo de los TCA.
• En la fosforilación oxidativa, los electrones removidos en la oxidación reducen O2
para generar una gradiente de protones y sintetiza grandes cantidades de ATP.
Oxidación de 2 unidades de carbono,
producen 2 CO2, 1 GTP, y electrones altamente
energéticos en la forma de NADH y FADH2.
Regulación del Ciclo Krebs (mitocondria)
• Suministro de AcCoA (H de C, Lípidos o Proteínas)
• Suministro continuo de NAD+ y FAD por la cadena
respiratoria.
• Disponibilidad de ADP + Pi
• Cualquier situación que frena el aporte de O2 afecta el ciclo de
Krebs
Puntos de control del ciclo de los TCA
• La velocidad es ajustada para
satisfacer las necesidades celulares
de ATP.
• Tres enzimas alostéricas como puntos
de control:
- PDH: inhibida por NADH, acetil
CoA, y ATP.
- Isocitrato dehidrogenasa estimulada por ADP; inhibida por
ATP y NADH
- α-ketoglutarato dehidrogenasa:
inhibida por NADH, succinil- CoA,
alta carga energética.
Los electrones del NADH citosólico entran a la
mitocondria a través de las lanzaderas
Membrana interna de la mitocondria
impermeable a NADH (formado en el citosol)
Los electrones del NADH son transportados a
través de la membrana mitocondrial
“Lanzaderas”
Lanzadera del glicerol fosfato: cerebro y
músculo
Lanzadera malato-aspartato: hígado,
riñón y corazón
transaminación
Fosforilación Oxidativa
•
La fosforilación oxidativa es la transferencia de electrones reducidos
NADH, NADPH, FADH obtenidos en la glicólisis y el ciclo de Krebs hasta el
oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP.
•
Este proceso metabólico está formado por un conjunto de complejos
enzimáticos que catalizan varias reacciones de oxido-reducción, donde el
O2 es el aceptor final de electrones y donde se forma finalmente agua.
•
De una molécula de glucosa se obtienen 38 moléculas de ATP mediante la
fosforilación oxidativa.
•
Este proceso se lleva a cabo en la mitocondria
Relación entre el ciclo de Krebs y la
fosforilación oxidativa
Se genera una fuerza protomotriz que está formada por un gradiente de pH y por un potencial
eléctrico transmembrana. Cuando los protones regresan a la matriz mitocondrial a través de un
complejo enzimático, se sintetiza ATP.
Rutas principales del metabolismo de
carbohidratos
Ruta de la pentosa fosfato
• Ruta metabólica, relacionada con la glucolisis
• Se utiliza glucosa para generar ribosa, necesaria para la
biosíntesis de nucleótidos y de ac. nucléicos.
• Se obtiene NADPH el cual se utiliza en el metabolismo
anabólico como una coenzima.
• Este proceso es regulado por la insulina.
• De esta manera la ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en
citosol, y se puede dividir en dos fases:
– FASE OXIDATIVA: Se genera NADPH.
– FASE NO OXIDATIVA : Se sintetizan pentosas fosfatos y otros
monosacáridos.
Gluconeogenesis: Se Necesita Glucosa
Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa:
• Cerebro: depende de glucosa como combustible primario
• Eritrocito: utiliza glucosa como único combustible
Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las necesidades de un
día!!!: períodos más largos de ayuno implican la necesidad de sistemas alternativos de
obtener glucosa
GLUCONEOGENESIS: síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean hidratos
de carbono:
• LACTATO: músculo esquelético activo cuando Glicolisis> fosforilación oxidativa
• AMINOACIDOS: degradación de proteínas de la dieta o proteínas de músculo
esquelético.
• GLICEROL: hidrólisis triacilglicéridos en células adiposas.
¿Cuándo se requiere sintetizar glucosa?
• La gluconeogénesis cubre las necesidades corporales de glucosa
cuando no está disponible en cantidades suficientes en la
alimentación.
• Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de
energía para el sistema nervioso y los eritrocitos.
• Además, la glucosa es el único combustible que suministra energía
al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis.
• La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la
glándula mamaria y se capta activamente por el feto.
• Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para
depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la
sangre; por ejemplo, lactato, producido por el músculo y los
eritrocitos, y glicerol, que se forma continuamente por el tejido
adiposo
Gluconeogenesis: Localización tisular
Hígado (90%) y riñón (10%) son los
órganos donde tiene lugar
principalmente la gluconeogénesis
GLUCONEOGENESIS
HIGADO/RIÑON
GLUCOSA EN
SANGRE
En Cerebro, músculo esquelético y
músculo cardíaco tiene lugar muy
poca gluconeogénesis
CEREBRO
MUSCULO ESQUELETICO
MUSCULO CARDIACO
La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de
glucosa necesarios en sangre para que cerebro y músculos puedan
extraer la suficiente glucosa para atender a sus demandas energéticas
• Ciclos: proveen sustratos desde los tejidos para la gluconeogénesis
en el hígado. Esto requiere oxidación incompleta de la glucosa en
los tejidos tales como músculo y glóbulos rojos (glicolisis).
• Substratos para la gluconeogenesis:
– Lactate—60% (músculo, glóbulos rojos)
– Alanina—20% (músculo)
– Glicerol—20% (tejido adiposo)
• Ciclo de Cori: el lactato liberado como producto final de la glicolisis
en tejidos periféricos vuelve al hígado para la gluconeogenesis.
• Ciclo de la Alanina: el grupo amino derivado de proteolisis seguido
por el ciclo de Krebs es transferido al piruvato dando origen a la
alanina. Alanina es usada como sustrato gluconeogénico en el
hígado.
Cooperación entre tejidos periféricos y el
hígado para mantener los niveles sanguíneos de
glucosa (Ciclos de la Alanina y Cori)
GLICÓLISIS
GLUCONEOGENESIS
Glucosa → Piruvato
Piruvato → Glucosa
 Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la
glicolisis
 Razón termodinámica: 3 reacciones de la glicolisis están muy
desplazadas del equilibrio, prácticamente irreversibles
En la gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por reacciones
nuevas:
Regulación de gluconeogenesis
Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de las enzimas características de
cada ruta están controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas
simultáneamente:
-Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa
-Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y
otros precursores
Factores que contribuyen a desviar la gluconeogénesis hepática a glicolisis
-Disminución de O2
-Disminución de suministro de AG para oxidación
- Inhibición o desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
Coordinación glicólisis /gluconeogénesis en
diferentes tejidos
Regulación de la conversión
fructosa-6-fosfato/fructosa 1,6 bifosfato
• Nivel elevado de AMP: carga energética baja, necesidad de síntesis de ATP→ GLICOLISIS
• Nivel bajo de AMP/citrato: carga energética alta, desconexión de la glicolisis
→GLUCONEOGENESIS
• Ambos enzimas son regulados en el hígado por los niveles de la molécula señal Fructosa-2,6bifosfato cuyos niveles son:
• Bajos en ayuno
• Altos en alimentación
• Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagon:
• En ayuno, se activa la gluconeogénesis en hígado para suministrar los niveles de glucosa en
sangre necesarios para cerebro, y músculo.
Regulación de la conversión
fosfoenolpiruvato / piruvato
Carga energética alta o niveles de precursores de glucosa altos:
⇓ Glicolisis
⇑ Gluconeogénesis
La ingestión de Alcohol inhibe la
Gluconeogénesis
•
El etanol es oxidado principalmente en el hígado por la alcohol deshidrogenasa
•
Este exceso de NADH en el citosol crea problemas para la gluconeogénesis hepática:
– fuerza el equilibrio de la reacción de lactato deshidrogenasa hacia la formación
de lactato
– fuerza el equilibrio de la reacción de malatodeshidrogenasa (lanzadera
aspartato-malato) hacia la formación de malato
Es decir se consumen Piruvato y oxalacetato: inhibición de la gluconeogénesis
Disponibilidad de glucosa
Ausencia de glucosa
Glicógeno
Glicogénesis
Glicogenolisis
Glucosa
Glicólisis
Gluconeogénesis
Piruvato
Lactato
Oxidación
El Glicógeno
•
El glicógeno se sintetiza desde la glucosa
•
Síntesis y Degradación: ayudan a controlar los
niveles de glucosa en la sangre y proporcionan
un depósito de glucosa para la actividad
muscular vigorosa
•
Es almacenado en el hígado y en el músculo
esquelético.
•
Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm.
Contiene las enzimas para su degradación y
biosíntesis y las enzimas reguladoras
•
Buena fuente de energía durante actividad
anaeróbica, no requiere O2 para ser degradado.
•
La síntesis y degradación ocurren por vías
metabólicas diferentes: estricto control
Por que no se almacena como glucosa???
• Glucosa es osmóticamente activa: Le costaría ATP sacar
glucosa contra una gradiente de concentración
• Para almacenar una cantidad equivalente de glicógeno la
concentración de glucosa intrahepática debería ser 400 mM
• Esta concentración de glucosa provocaría aumento en la
osmosis de H2O, e ingresando a la célula y produciendo lisis
celular.
• Asumiendo que la masa molecular de glicógeno es 107 Da,
400 mM de glucosa equivale a 0,01 μM de glicógeno que no
crea presión osmótica para la célula
Importancia del glucógeno
Metabolismo del Glicógeno
Regulación alostérica de la síntesis y
degradación del glicógeno
Moduladores
alostéricos dan
cuenta del
estado
energético de la
célula
Glucose 6P
El ATP compite con el
AMP (efector
alostérico negativo)
G6P se une al AMP
La glicógeno sintasa y glicógeno fosforilasa son los objetivos
de moduladores alostéricos y de modificaciones covalentes y
reversible (fosforilación)
Regulación de Síntesis y degradación del
Glicógeno por Glucosa
Fosforilasa a –P: activa
Fosforilasa b: inactiva
Degradación del glicógeno por cascada de
Proteína G
Forma activa
Degradación de Glicógeno
Activida enzimática de la fosforilasa a y la glicógeno sintasa
en hígado de ratón en respuesta a una ingesta de glucosa.
Variación de los niveles de glicógeno
hepático entre comidas
Utilización del glicógeno
MÚSCULO:
Fosfoglucomutasa
Glc-1-P ----------------------> Glc-6-P ----------> Glicólisis
HÍGADO:
Fosfoglucomutasa
Glucosa-6-fosfatasa
Glc-1-P ------------------------> Glc-6-P --------------> Glucosa
Utilización del glicógeno
¿ Quiénes controlan los niveles de
carbohidratos?
• Estado Nutricional
• Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas)
• Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la
glucosa
Control de los niveles de
glucosa
• Insulina
– Hormona producida por las células β del páncreas
– Se almacena como pro-insulina (forma inactiva) como
pequeños gránulos
La liberación
glucosa puede
ser usada
las células
– Su
es gatillada
porpor
el aumento
deolos niveles de
almacenada
glucosa
en la como
sangreglicógeno (hígado o
músculo esquelético)
– Estimula la captación de la glucosa por los tejidos por
unión a receptores de la membrana celular. Permite que la
glucosa entre a la célula.
Insulina y Metabolismo de Glicógeno
Insulina activa la glucógeno sintasa via PKB---GSK3 (kinasas)
Regulación hormonal del metabolismo:
Insulina
Regulación de la actividad del
GLUT4 por Insulina
El pool intracelular de GLUT4 en las vesículas membranosas se transloca a la membrana de
la célula cuando la insulina se une a su receptor. La presencia de mas receptores aumenta
la Vmax para la captación de glucosa (sin afectar la Km). Cuando la señal de insulina se
acaba, GLUT4 regresa al pool intracelular. GLUT4 está presente en tejido adiposo y
muscular.
Control de los niveles de glucosa
• Glucagon
– Hormona producida en el páncreas en forma
inactiva
El glucagon comienza procesos que convierten
– Bajos el
niveles
de glucosa
resultan en la
glicógeno
en glucosa
transformación a una forma activa y su liberación
– Este entra a las células hepáticas, y induce la
conversión del glicógeno a glucosa, la cual es
liberada a la sangre.
Regulación hormonal del metabolismo:
Glucagón
La secreción de glucagón es estimulada por la hipoglicemia,
aminoácidos glucogénicos, ejercicio, cortisol
Control de los niveles de glucosa
• Epinefrina
– Adrenalina, producido por la glándula adrenal
– Similar al efecto del glucagon, pero ejerce su
efecto principalmente en el tejido múscular.
– Presenta efectos a nivel del sistema nervioso
– Resultados son muy rápidos “todos los sistemas
listos”.
La epinefrina comienza procesos que
convierten el glicógeno en glucosa
Regulación hormonal del metabolismo:
Adrenalina
Insulina, Glucagón y Adrenalina en el
metabolismo de carbohidratos
Perfil metabólico de los órganos
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¿Quiénes controlan los niveles de
carbohidratos?
• Estado Nutricional
• Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas)
• Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la
glucosa
Control de los niveles de glucosa
• Hiperglicemia
– Exceso de glucosa en la sangre
– Insulina estimula la producción de glicógeno.
– Inhibe la conversión de glicógeno a glucosa
• Hipoglicemia
– Disminución de la glucosa en la sangre
– Glucagón es liberado y revierte el efecto de la insulina
convirtiendo el glicógeno a glucosa
Metabolismo de Glucosa en el
hígado después del desayuno
Durante el ayuno nocturno: niveles de glucosa están sostenidos por
el hígado por acción de glucagón
Después de una comida se perturba el balance y deben ocurrir
3 procesos simultáneos:
↑ de glicemia secreción y síntesis de INSULINA (mecanismos rápidos y a
largo plazo)
↑ insulinemia captación de glucosa por el hígado y tejidos periféricos:
músculo y tejido adiposo
Se suprime salida de glucosa por el hígado porque Insulina inhibe acción
hepática de glucagón
Metabolismo de Glucosa después
del desayuno
Hígado
• Primer tejido expuesto a altas concentraciones de glucosa después de
una comida.
• La captación de glucosa es mediada por GLUT2 (alta Km) y ocurre a
alta velocidad.
• El hígado capta glucosa cuando la concentración externa es alta, y
libera cuando es baja y se necesita en cualquier lugar del organismo.
Páncreas
• Glucosa es captado tb por GLUT2 en células β del páncreas
estimulando la secreción de insulina por glucosa .
Músculo y tejido adiposo
• Insulina estimula la translocación de GLUT4 y captación de glucosa en
el músculo (para energía y almacenamiento) y en tej adiposo
(almacenamiento).
Metabolismo de Glucosa en el
hígado después del desayuno
Una hora después de comer un
plato de cereal y beber una taza
de jugo de frutas, los niveles de
insulina aumentan debido a la
activación elevada glucosa en la
sangre causando:
• Activación de la vía de
señalización de la insulina y la
estimulación de la captación
de glucosa,
• La síntesis de glucógeno
• Aumento en el catabolismo
de la glucosa por la vía
glucolítica
Rol del páncreas en el metabolismo de
carbohidratos
• Función exocrina - células exocrinas, casi la mayor parte de las
células del páncreas, secretan enzimas digestivas al duodeno,
incluyendo amilasa, lipasas, y proteinasas.
• Función endocrina - ejercida por células de los islotes que
comprenden 1-2% de la masa pancreática.
– células α -secretan glucagón en respuesta a bajos niveles de glucosa.
– células β -secretan insulina en respuesta a altos niveles de glucosa.
– células β -expresan transportador GLUT2 y glucokinasa, como el
hígado. Esto permite la entrada de glucosa cuando los niveles
sanguíneos suben, por lo que células β actúan como un ‘sensor’.
• Glucagón e insulina tienen efectos opuestos en el
metabolismo.
Secreción de Insulina estimulada por la captación
de glucosa
•
•
•
•
Glucosa entra a la célula β- cuando la
concentración de glucosa aumenta.
ATP generado en la glicolisis cierra los canales
de K+ en las membranas de las células,
deteniendo la salida de K+ y abriendo canales
de Ca2+.
El influjo de Ca2+ causa exocitosis de las
vesículas secretoras de insulina.
Glucosa también estimula la síntesis de nueva
insulina.
La Glucosa:
Estimula la transcripción del gen de la
INSULINA
Disminuye la degradación del mRNA para
INSULINA: aumenta estabilidad del
mRNA
Desayuno: Acción de la glucosa in células β
• La secreción de Insulina es estimulada cuando la concentración de glucosa sube
sobre los 5 mmol/l (línea base de la concentración normal de glucosa en el plasma).
Destino de la Glucosa en el músculo
Metabolismo después
de ingesta de alimentos
• Almacenamiento neto de glicogeno
en hígado y músculo
• Glucosa, mas que ácidos grasos, es
usada como combustible en músculo
• Insulina previene lipolisis, aumenta la
captación de glucosa y promueve el
almacenamiento de las grasas
Estado post-absortivo: Metabolismo de la
Glucosa
Metabolismo de Glucosa: estado
postabsortivo
• Estado postabsortivo: la última comida se ha absorbido desde
el TGI, semejante a la situación del ayuno nocturno
– Niveles de glucosa ~ 5 mmol/l
– Niveles de Insulina ~ 60 pmol/l
– Niveles de Glucagón ~ 20 pmol/l
• Insulina/Glucagón
• De dónde proviene Glucosa sanguínea???casi exclusivamente
del hígado:
– aprox. 1/3 de la degradación de glicógeno
– Y 2/3 de gluconeogénesis
Metabolismo de Glucosa en el hígado antes del
desayuno
El Glucagon en las células
hepáticas:
• Activa vía catabólica:
degradación del glicógeno
• Activa vía anabólica:
gluconeogénesis
• Inhibe la glicólisis, la síntesis
de ácidos graso, y la síntesis
de glicógeno.
Grandes cantidades de glucosa liberadas
al torrente sanguíneo→ mantienen los
niveles de glucosa sanguíneos
Ayuno prolongado
Humano bien alimentado de 70 kg :
• Reservas de combustible cerca de
161.000 kcal.
• Energía necesaria para un período
de 24 h → 1600 kcal - 6000 kcal
• Reservas suficientes para el
hambre hasta 1 a 3 meses
• Sin embargo, las reservas de
glucosa se ​agotan en un día
• Incluso en ayuno el nivel de glucosa
en la sangre debe ser superior a 40
mg/100 ml
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Ayuno prolongado
Prioridad 1: proporcionar suficiente glucosa a los tejidos del cerebro y otros que dependen de él
Prioridad 2: preservar las proteínas cambiado la utilización de la glucosa a la utilización de los
ácidos grasos + cuerpos cetónicos.
• Movilización de TAG en el tejido adiposo + gluconeogénesis por el hígado -> músculo cambia
su combustible desde glucosa a ácidos grasos
• Después de 3 días de ayuno - el hígado forma grandes cantidades de cuerpos cetónicos
(disminuye oxalacetato) que libera a la sangre . Cerebro y corazón comienzan a utilizar los
cuerpos cetónicos como combustible.
• Después de varias semanas de ayuno cuerpos cetónicos son el principal combustible del
cerebro.
• Después del agotamiento de las reservas de TAG la degradación de proteínas se acelera,
induce la muerte debido a la pérdida de la función del corazón, el hígado y riñón.
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