Clase 2012 - 8-9 Metabolismo de CHO - U
Anuncio
Metabolismo de Carbohidratos Angélica Reyes Jara PhD. 12 de abril de 2012 Organización de la clase • • • • • Introducción a metabolismo Carbohidratos Glicolisis Gluconeogenesis Metabolismo del Glicógeno – Glicogenesis – Glicogenolisis • Regulación del metabolismo de Carbohidratos Metabolismo El conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico-químicos llevados a cabo por los sistemas vivos por el cual adquieren y utilizan la energía para llevar a cabo sus funciones: reproducirse, desarrollarse, mantener sus estructuras y crecer. • En una vía metabólica el precursor es convertido en productos a través de una serie de intermediarios llamados metabolitos Clasificación de organismos en base a sus requerimientos energéticos • Autótrofo: “..organismo que es capaz de utilizar luz o sustancias inorgánicas como única fuente de energía”. Ej: plantas, descomponedores. • Heterótrofo: “..organismo que utiliza compuestos orgánicos como única fuente de energía”. Ej: carnívoros, descomponedores. Etapas de extracción de energía desde los alimentos Organización de la clase • • • • • Introducción a metabolismo Carbohidratos Glicolisis Gluconeogenesis Metabolismo del Glicógeno – Glicogenesis – Glicogenolisis • Regulación del metabolismo de Carbohidratos Carbohidratos • Compuestos formados por carbono, oxígeno e hidrógeno, su fórmula es (C0H2nOn). • Principal fuente de energía en los organismos: – La principal función nutricional de los carbohidratos es suministrar energía – Carbohidratos digeribles proporcionan 4 kilocalorías por gramo. – No hay hidratos de carbono esenciales, pero estos participan en muchas funciones requeridas en el cuerpo. • La molécula central es la glucosa. Fotosíntesis: La fotosíntesis, es la energía solar usada para combinar pequeñas moléculas (H2O, CO2) y producir moléculas más complejas (azúcares) Energía CO2 H20 Clorofila GLUCOSA 6 CO2 + 6 H20 + energía (sol) C6H12O6 + 6 O2 120 gramos de glucosa / día = 480 calorias Azúcares simples Disacáridos Carbohidratos Complejos • Oligosacaridos: son polímeros formados por monosacáridos unidos por enlaces O-glicosídicos, con un número de unidades monoméricas entre 2 y 10. (Inulina) • Polisacaridos – Almidon – Glicógeno – Fibra dietaria Almidón • Principal almacenador de carbohidratos en plantas • Amilosa: cadenas largas de glucosa (α1-4) • Amilopectina: ramas cada una de 2430 residuos de glucosa (α 1-6) • Provee 80% de las calorías de la dieta en los humanos alrededor del mundo. Glicógeno • Principal almacenaje de carbohidratos en animales • Cadenas largas de glucosa (α 1-4) • Ramas, cada una de 4-8 residuos de glucosas (α 1-6) • Mas ramas que el almidón • Menos cambios en presión osmotica que glucosa libre • Facilmente movilizables. G G G G α 1-4 link G G G G G G G G G G G α 1-6 link G G G G Digestion de Carbohidratos • En la boca: – Amilasa salival: rompe enlaces α 1-4 endoglicosidasa →remanente dextrina G G G G G Unión α 1-4 G G G G G G G G G G G G G G G amilasa Unión α 1-6 G G G G G α Limit dextrins G G G G G maltotriosa G G maltosa G G isomaltosa Digestion de Carbohidratos Estómago • No se produce mayor digestión de los carbohidratos • El ácido y pepsina desnaturan proteínas • Rumiantes tienen pre-estómagos con una diversidad de población microbiana que degrada y fermenta el alimento. Digestion de Carbohidratos Intestino Delgado • Enzimas pancreatica: α-amilasa maltotriosa G G G G G G G G amilosa G G α amilasa G G G G G G G G G G G amilopectina + maltosa G G G G G G α Limit dextrinas Digestion de Carbohidratos Intestino Delgado G G G α Limit dextrinas G sucrasa G G G G G G maltasa G G G Glucoamilasa (maltasa) o α-dextrinasa α-dextrinasa G G G G G G G G G G G G Intestino delgado Enzimas asociadas con superficie de membrana intestinal: i. Sucrasa ii. α- dextrinasa iii. Glucoamilasa (maltasa) iv. Lactasa v. Peptidasas Enterocito: • Participa en la absorción de casi todos los nutrientes • Balance de agua y electrolítos. Absorción de Carbohidratos Captación de monosacaridos en el instetino delgado Transporte activo Difusión facilitada apical basolateral Transportadores específicos de la glucosa Propiedades cinéticas de los transportadores de glucosa Km = concentración a la cual ocurre un transporte igual a la mitad de la velocidad máxima (1/2 Vmax) Niveles de glucosa en sangre son estrechos y relativamente constantes: 5 mM Consumo de GLUCOSA diarios: cerebro: 120 g tejidos: 40 g La coordinación entre órganos es necesaria para controlar los niveles de glucosa sanguíneos ¿Quiénes controlan los niveles de carbohidratos? • Estado Nutricional • Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas) • Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la glucosa Metabolismo de carbohidratos • Destino de la glucosa: – – – – Producción de ATP Síntesis de aminoácidos Síntesis de glicógeno (glicogenesis) Síntesis de triglicéridos (Lipogenesis) • Catabolismo de la glucosa – Glicolisis – Ciclo de Krebs – Cadena transportadora de electrones Disponibilidad de glucosa Ausencia de glucosa Glicógeno Glicogénesis Glicogenolisis Glucosa Glicólisis Gluconeogénesis Piruvato Lactato Oxidación La Glicólisis tiene lugar enteramente en el citosol, mientras que la oxidación del piruvato se produce en la matriz mitocondrial, donde se genera ATP. El oxígeno no es necesario para la glicólisis en el citosol (anaeróbico), pero es necesario para la respiración aeróbica en la matriz mitocondrial donde el O2 sirve como aceptor terminal de electrones. Ruta de la Glicólisis • Principal ruta para la degradación de glucosa. • Se conoce como la ruta de Embden-Meyerhof. • Propiedades que la convierten en la ruta más conocida: – Es una ruta casi universal. – Produce energía e intermedios metabólicos. – Se conoce su regulación. Glicólisis • Es un proceso anaeróbico. • Consiste en la oxidación de una molécula de glucosa para producir dos moléculas de piruvato y atrapar una cantidad limitada de energía en forma de ATP. • La ruta consta de diez reacciones. • Reacción neta: Glucosa + 2NAD++ 2ADP+ 2Pi →2 Piruvato + 2ATP+ 2NADH + 2H+ La glicólisis se puede dividir en dos fases • Fase preparatoria – Consume energía. – Una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato. • Fase productiva – Produce energía. – Gliceraldehído-3-fosfato se convierte en piruvato. Fase Preparatoria Fase Productiva Orden y tipos de reacciones que ocurren en la glicólisis 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Fosforilación Isomerización Fosforilación Rompimiento Oxidación Transferencia grupo fosfato Isomerización Deshidratación Transferencia grupo fosfato Reacción #1: Fosforilación de la glucosa • Glucosa es activada. • Reacción: fosforilación; irreversible bajo condiciones intracelulares; utiliza ATP. • Enzima: hexoquinasa: necesita Mg2+, hepatocitos contienen glucoquinasa, la cual es específica para glucosa (mantiene los niveles de glucosa). Reacción #2: Cambio de glucosa-6-fosfato a fructosa-6-fosfato (isomerización de G6P): • Reacción: isomerización reversible: aldosa a cetosa. • Enzima: isomerasa de fosfoglucosa. Reacción #3: fosforilación de fructosa-6-fosfato a fructosa 1,6-bifosfato • Reacción: fosforilación, utiliza ATP; transferencia de un grupo fosfato de ATP a fructosa-6fosfato. • Enzima: fosfofructoquinasa-1 (PFK-1). • Paso comprometedor: punto principal de regulación. • Reacción irreversible bajo condiciones celulares. Reacción #4: Rompimiento de fructosa 1,6bifosfato • Reacción: inversa a condensación aldólica. • Enzima: aldolasa (aldolasa de fructosa 1,6-bifosfato). Reacción #5: Interconversión de triosas fosfatos • • • • Sólo gliceraldehído-3-fosfato sigue glicólisis. Reacción: isomerización. Enzima: isomerasa de triosa fosfato. Se completa la fase preparatoria. La hexosa ha sido fosforilada en los carbonos C-1 and C-6, y se rompe en dos moléculas de GAP. Reacción #6: Oxidación de gliceraldehído-3fosfato para dar 1,3-bifosfoglicerato • Primer paso de la fase productiva. • Reacción: oxidación (grupo aldehído es deshidrogenado para producir un anhidrido carboxílico). Aceptador de hidrógeno es NAD+. • Enzima: dehidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfatado. Reacción #7: Transferencia del fosfato de 1,3bifosfoglicerato a ADP • Reacción donde se produce el primer ATP. • Enzima: quinasa de fosfoglicerato. • La energía liberada por la oxidación de un aldehído a un grupo carboxílico se conserva por la formación acoplada de ATP (fosforilación a nivel de sustrato). Reacción #8: Conversión de 3-fosfoglicerato a 2fosfoglicerato • Cambio reversible. • Reacción: isomerización. • Enzima: fosfoglicerato mutasa (transferencia de un grupo funcional de una posición a otra en la misma molécula). Reacción #9: Deshidratación de 2-fosfoglicerato para dar fosfoenolpiruvato • Segunda reacción donde se produce un compuesto de alta energía. • Reacción: deshidratación (remueve una molécula de agua). • Enzima: enolasa. Reacción #10: Transferencia de fosfato de fosfoenolpiruvato a ADP • Acopla la energía libre de la hidrólisis de PEP a la síntesis de ATP. • Reacción: fosforilación a nivel de sustrato; esencialmente irreversible bajo condiciones intracelulares. • Enzima: piruvato quinasa. Consumo y generación de ATP en la glicólisis • Reacción neta: Glucosa + 2NAD++ 2ADP + 2Pi →2 Piruvato + 2ATP+ 2NADH + 2H+ Reacción Intercambio de ATP por unidad de glucosa Glucosa → glucosa -6- fosfato -1 Fructosa-6-fosfato → fructosa -1,6-bifosfato -1 2 1,3-Bifosfoglicerato → 2 3-fosfoglicerato +2 2 Fosfoenolpiruvato → 2 piruvato +2 Otros dos tipos de azúcares ingresan a la glicólisis • Sacarosa → Glucosa + Fructosa • Lactosa → Glucosa + Galactosa ATP Fructosa ADP Fructoquinasa Fructosa 1-fosfato Fructosa-1-fosfato aldolasa Gliceraldehido + Dihidroxiacetona fosfato ATP Si hay mucho consumo de Pi el hígado Triosa dificulta quinasala obtención de ATP→ Daño hepático ADP Gliceraldehido-3-fosfato Metabolismo de la fructosa • Hígado tiene capacidad limitada de metabolizar Fructosa • Pacientes con nutrición parenteral: se usó como fuente de energía como sustituto de Glucosa (porque es relativamente independiente de Insulina) • Intolerancia a la fructosa: déficit de aldolasa por lo que acumulan F 1-P • Los niveles de ATP caen bruscamente. Se produce lisis osmótica Control de la Glicólisis • • • Hexoquinasa: – Inhibida por glucosa-6-fosfato. Fosfofructoquinasa: – Inhibida por ATP, citrato, ácidos grasos y NADH. – Activada por AMP, ADP, cAMP, Pi, F6P, F1,6BP, y F2,6BP. Piruvato quinasa : – Inhibida por ATP, ácidos grasos y acetilCoA. – Activada por F2,6BP. Estas tres enzimas glicolíticas catalizan reacciones altamente exergónicas (∆G << 0) que impulsan el flujo metabólico a través de la vía, estas enzimas están reguladas por la carga de energía en la célula (los requisitos de ATP). • • • La fructosa-2,6-bisfosfato se forma desde la fructosa-6-fosfato en reacción catalizada por la fosfofructoquinasa 2 (PFK2). La PFK2 es una actividad que radica en una proteina bifuncional (proteína con dos funciones enzimáticas) junto con la actividad F-2,6-Bisfosfatasa, por tanto puede catalizar la síntesis y la degradación de la F-2,6-BP, según esté fosforilada (inhibe) o sin fosforilar (activa). La F-2,6-BP es activador alostérico de la PFK-1, siempre que exista AMP. Es decir, para anular la inhibición del ATP, el AMP y la F2,6-BP deben estar presentes. La fructosa-2,6-bis-P impide que el flujo glicolítico se detenga cuando haya ciertos niveles de ATP en la célula Regulación de HK y GK - HK: inhibida alostéricamente por G6P -GK: no es inhibida por G6P sino que por F6P - activada por F1-P El K para la hexoquinasa es significativamente más baja (0.1 mM) m que para la glucoquinasa (10 mM). Los tejidos no hepáticos (que contienen hexoquinasa) atrapen la glucosa en forma rápida y eficiente con sus células al convertirla en Fructosa: promueve glucosa-6-fosfato. Una función importante delutilización hígado es de entregar glucosa glucosa a la sangre y esto es posible al tener una enzima a través de hepática mecanismo que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Kmindirecto es lo suficientemente (F1-P) más alto que la concentración normal de glucosa circulante (5 mM). Fosfofructokinasa (PFK): regulador clave de la glicolisis fructosa-6-fosfato PFK fructosa-1,6-bisfosfato Por qué es la fosfofructokinasa es el punto de control clave de la glicolisis? • PFK-1 cataliza la primera y única reacción totalmente irreversible en la glicolisis Niveles de regulación de la PFK PFK es inhibida alostéricamente por: •Alto ATP → menor afinidad por fructosa-6 fosfato al unirse a un sitio regulatorio distinto del catalítico Piruvato Kinasa • Regulada por Fosforilación/Defosforilación • Deficiencia de PK: defecto genético más común de vía glicolítica y causa anemia hemolítica por lisis de GR • A nivel génico una ingesta ↑ de CH ↑ insulina: ↑ Transcripción del gen para la Piruvato Kinasa Cambios de la energía libre para las reacciones de la glicólisis Resumen de regulación de la glicólisis • El flujo glicolítico es controlado por los requerimientos de ATP y/o por intermediarios formados por la vía (ej, para la síntesis de AG). • Control en sitios claves de reacciones irreversibles – Hexokinase o glucokinase – Fosfofructokinasa- mayor punto de control; 1ªenzima “única” de la glicolisis – Piruvato kinasa • Control hormonal: razón Insulina/glucagón en la sangre: Las concentraciones altas de glucagon y las bajas de insulina disminuyen la concentración intracelular de fructosa 2,6 bisfosfato Existen tejidos que dependen de la Glicólisis • Aquellos pobres en mitocondrias: Glóbulos rojos, testículo, leucocito, retina Situaciones fisiológicas en que glicolisis es fundamental • Nacimiento, porque disminuye aporte de O2 a los tejidos Destinos del Piruvato En condiciones anaerobias, las células animales reducen el piruvato a lactato, en las levaduras a etanol. En condiciones aerobias, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrial y es convertido a acetilCoenzima A (AcCoA) para llevar estos Carbonos a su estado de oxidación total en el ciclo del ácido cítrico. Piruvato → Lactato Glicolisis genera lactato en condiciones anaeróbicas: que debe salir de la célula, esto disminuye el pH • Acidosis láctica: cuando la oxigenación es inadecuada: ejercicio, shock, convulsiones, falla pulmonar, circulatoria, angina de pecho. • El lactato es eliminado por: • – Combustión completa a CO2 + H2O – Conversión a glucosa Ambos requieren oxígeno Piruvato → Ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos • Glicolisis genera solo una fracción del ATP disponible a partir de la glucosa. Oxidación completa a CO2 se lleva a cabo en el ciclo de los TCA. • En la fosforilación oxidativa, los electrones removidos en la oxidación reducen O2 para generar una gradiente de protones y sintetiza grandes cantidades de ATP. Oxidación de 2 unidades de carbono, producen 2 CO2, 1 GTP, y electrones altamente energéticos en la forma de NADH y FADH2. Regulación del Ciclo Krebs (mitocondria) • Suministro de AcCoA (H de C, Lípidos o Proteínas) • Suministro continuo de NAD+ y FAD por la cadena respiratoria. • Disponibilidad de ADP + Pi • Cualquier situación que frena el aporte de O2 afecta el ciclo de Krebs Puntos de control del ciclo de los TCA • La velocidad es ajustada para satisfacer las necesidades celulares de ATP. • Tres enzimas alostéricas como puntos de control: - PDH: inhibida por NADH, acetil CoA, y ATP. - Isocitrato dehidrogenasa estimulada por ADP; inhibida por ATP y NADH - α-ketoglutarato dehidrogenasa: inhibida por NADH, succinil- CoA, alta carga energética. Los electrones del NADH citosólico entran a la mitocondria a través de las lanzaderas Membrana interna de la mitocondria impermeable a NADH (formado en el citosol) Los electrones del NADH son transportados a través de la membrana mitocondrial “Lanzaderas” Lanzadera del glicerol fosfato: cerebro y músculo Lanzadera malato-aspartato: hígado, riñón y corazón transaminación Fosforilación Oxidativa • La fosforilación oxidativa es la transferencia de electrones reducidos NADH, NADPH, FADH obtenidos en la glicólisis y el ciclo de Krebs hasta el oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP. • Este proceso metabólico está formado por un conjunto de complejos enzimáticos que catalizan varias reacciones de oxido-reducción, donde el O2 es el aceptor final de electrones y donde se forma finalmente agua. • De una molécula de glucosa se obtienen 38 moléculas de ATP mediante la fosforilación oxidativa. • Este proceso se lleva a cabo en la mitocondria Relación entre el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa Se genera una fuerza protomotriz que está formada por un gradiente de pH y por un potencial eléctrico transmembrana. Cuando los protones regresan a la matriz mitocondrial a través de un complejo enzimático, se sintetiza ATP. Rutas principales del metabolismo de carbohidratos Ruta de la pentosa fosfato • Ruta metabólica, relacionada con la glucolisis • Se utiliza glucosa para generar ribosa, necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y de ac. nucléicos. • Se obtiene NADPH el cual se utiliza en el metabolismo anabólico como una coenzima. • Este proceso es regulado por la insulina. • De esta manera la ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en citosol, y se puede dividir en dos fases: – FASE OXIDATIVA: Se genera NADPH. – FASE NO OXIDATIVA : Se sintetizan pentosas fosfatos y otros monosacáridos. Gluconeogenesis: Se Necesita Glucosa Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa: • Cerebro: depende de glucosa como combustible primario • Eritrocito: utiliza glucosa como único combustible Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las necesidades de un día!!!: períodos más largos de ayuno implican la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa GLUCONEOGENESIS: síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean hidratos de carbono: • LACTATO: músculo esquelético activo cuando Glicolisis> fosforilación oxidativa • AMINOACIDOS: degradación de proteínas de la dieta o proteínas de músculo esquelético. • GLICEROL: hidrólisis triacilglicéridos en células adiposas. ¿Cuándo se requiere sintetizar glucosa? • La gluconeogénesis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no está disponible en cantidades suficientes en la alimentación. • Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y los eritrocitos. • Además, la glucosa es el único combustible que suministra energía al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis. • La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glándula mamaria y se capta activamente por el feto. • Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre; por ejemplo, lactato, producido por el músculo y los eritrocitos, y glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo Gluconeogenesis: Localización tisular Hígado (90%) y riñón (10%) son los órganos donde tiene lugar principalmente la gluconeogénesis GLUCONEOGENESIS HIGADO/RIÑON GLUCOSA EN SANGRE En Cerebro, músculo esquelético y músculo cardíaco tiene lugar muy poca gluconeogénesis CEREBRO MUSCULO ESQUELETICO MUSCULO CARDIACO La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de glucosa necesarios en sangre para que cerebro y músculos puedan extraer la suficiente glucosa para atender a sus demandas energéticas • Ciclos: proveen sustratos desde los tejidos para la gluconeogénesis en el hígado. Esto requiere oxidación incompleta de la glucosa en los tejidos tales como músculo y glóbulos rojos (glicolisis). • Substratos para la gluconeogenesis: – Lactate—60% (músculo, glóbulos rojos) – Alanina—20% (músculo) – Glicerol—20% (tejido adiposo) • Ciclo de Cori: el lactato liberado como producto final de la glicolisis en tejidos periféricos vuelve al hígado para la gluconeogenesis. • Ciclo de la Alanina: el grupo amino derivado de proteolisis seguido por el ciclo de Krebs es transferido al piruvato dando origen a la alanina. Alanina es usada como sustrato gluconeogénico en el hígado. Cooperación entre tejidos periféricos y el hígado para mantener los niveles sanguíneos de glucosa (Ciclos de la Alanina y Cori) GLICÓLISIS GLUCONEOGENESIS Glucosa → Piruvato Piruvato → Glucosa Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la glicolisis Razón termodinámica: 3 reacciones de la glicolisis están muy desplazadas del equilibrio, prácticamente irreversibles En la gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por reacciones nuevas: Regulación de gluconeogenesis Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de las enzimas características de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultáneamente: -Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa -Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y otros precursores Factores que contribuyen a desviar la gluconeogénesis hepática a glicolisis -Disminución de O2 -Disminución de suministro de AG para oxidación - Inhibición o desacoplamiento de la fosforilación oxidativa Coordinación glicólisis /gluconeogénesis en diferentes tejidos Regulación de la conversión fructosa-6-fosfato/fructosa 1,6 bifosfato • Nivel elevado de AMP: carga energética baja, necesidad de síntesis de ATP→ GLICOLISIS • Nivel bajo de AMP/citrato: carga energética alta, desconexión de la glicolisis →GLUCONEOGENESIS • Ambos enzimas son regulados en el hígado por los niveles de la molécula señal Fructosa-2,6bifosfato cuyos niveles son: • Bajos en ayuno • Altos en alimentación • Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagon: • En ayuno, se activa la gluconeogénesis en hígado para suministrar los niveles de glucosa en sangre necesarios para cerebro, y músculo. Regulación de la conversión fosfoenolpiruvato / piruvato Carga energética alta o niveles de precursores de glucosa altos: ⇓ Glicolisis ⇑ Gluconeogénesis La ingestión de Alcohol inhibe la Gluconeogénesis • El etanol es oxidado principalmente en el hígado por la alcohol deshidrogenasa • Este exceso de NADH en el citosol crea problemas para la gluconeogénesis hepática: – fuerza el equilibrio de la reacción de lactato deshidrogenasa hacia la formación de lactato – fuerza el equilibrio de la reacción de malatodeshidrogenasa (lanzadera aspartato-malato) hacia la formación de malato Es decir se consumen Piruvato y oxalacetato: inhibición de la gluconeogénesis Disponibilidad de glucosa Ausencia de glucosa Glicógeno Glicogénesis Glicogenolisis Glucosa Glicólisis Gluconeogénesis Piruvato Lactato Oxidación El Glicógeno • El glicógeno se sintetiza desde la glucosa • Síntesis y Degradación: ayudan a controlar los niveles de glucosa en la sangre y proporcionan un depósito de glucosa para la actividad muscular vigorosa • Es almacenado en el hígado y en el músculo esquelético. • Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras • Buena fuente de energía durante actividad anaeróbica, no requiere O2 para ser degradado. • La síntesis y degradación ocurren por vías metabólicas diferentes: estricto control Por que no se almacena como glucosa??? • Glucosa es osmóticamente activa: Le costaría ATP sacar glucosa contra una gradiente de concentración • Para almacenar una cantidad equivalente de glicógeno la concentración de glucosa intrahepática debería ser 400 mM • Esta concentración de glucosa provocaría aumento en la osmosis de H2O, e ingresando a la célula y produciendo lisis celular. • Asumiendo que la masa molecular de glicógeno es 107 Da, 400 mM de glucosa equivale a 0,01 μM de glicógeno que no crea presión osmótica para la célula Importancia del glucógeno Metabolismo del Glicógeno Regulación alostérica de la síntesis y degradación del glicógeno Moduladores alostéricos dan cuenta del estado energético de la célula Glucose 6P El ATP compite con el AMP (efector alostérico negativo) G6P se une al AMP La glicógeno sintasa y glicógeno fosforilasa son los objetivos de moduladores alostéricos y de modificaciones covalentes y reversible (fosforilación) Regulación de Síntesis y degradación del Glicógeno por Glucosa Fosforilasa a –P: activa Fosforilasa b: inactiva Degradación del glicógeno por cascada de Proteína G Forma activa Degradación de Glicógeno Activida enzimática de la fosforilasa a y la glicógeno sintasa en hígado de ratón en respuesta a una ingesta de glucosa. Variación de los niveles de glicógeno hepático entre comidas Utilización del glicógeno MÚSCULO: Fosfoglucomutasa Glc-1-P ----------------------> Glc-6-P ----------> Glicólisis HÍGADO: Fosfoglucomutasa Glucosa-6-fosfatasa Glc-1-P ------------------------> Glc-6-P --------------> Glucosa Utilización del glicógeno ¿ Quiénes controlan los niveles de carbohidratos? • Estado Nutricional • Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas) • Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la glucosa Control de los niveles de glucosa • Insulina – Hormona producida por las células β del páncreas – Se almacena como pro-insulina (forma inactiva) como pequeños gránulos La liberación glucosa puede ser usada las células – Su es gatillada porpor el aumento deolos niveles de almacenada glucosa en la como sangreglicógeno (hígado o músculo esquelético) – Estimula la captación de la glucosa por los tejidos por unión a receptores de la membrana celular. Permite que la glucosa entre a la célula. Insulina y Metabolismo de Glicógeno Insulina activa la glucógeno sintasa via PKB---GSK3 (kinasas) Regulación hormonal del metabolismo: Insulina Regulación de la actividad del GLUT4 por Insulina El pool intracelular de GLUT4 en las vesículas membranosas se transloca a la membrana de la célula cuando la insulina se une a su receptor. La presencia de mas receptores aumenta la Vmax para la captación de glucosa (sin afectar la Km). Cuando la señal de insulina se acaba, GLUT4 regresa al pool intracelular. GLUT4 está presente en tejido adiposo y muscular. Control de los niveles de glucosa • Glucagon – Hormona producida en el páncreas en forma inactiva El glucagon comienza procesos que convierten – Bajos el niveles de glucosa resultan en la glicógeno en glucosa transformación a una forma activa y su liberación – Este entra a las células hepáticas, y induce la conversión del glicógeno a glucosa, la cual es liberada a la sangre. Regulación hormonal del metabolismo: Glucagón La secreción de glucagón es estimulada por la hipoglicemia, aminoácidos glucogénicos, ejercicio, cortisol Control de los niveles de glucosa • Epinefrina – Adrenalina, producido por la glándula adrenal – Similar al efecto del glucagon, pero ejerce su efecto principalmente en el tejido múscular. – Presenta efectos a nivel del sistema nervioso – Resultados son muy rápidos “todos los sistemas listos”. La epinefrina comienza procesos que convierten el glicógeno en glucosa Regulación hormonal del metabolismo: Adrenalina Insulina, Glucagón y Adrenalina en el metabolismo de carbohidratos Perfil metabólico de los órganos 112 ¿Quiénes controlan los niveles de carbohidratos? • Estado Nutricional • Hormonas (Insulina, Glucagón, b-agonistas) • Regulación vías Metabólicas del metabolismo de la glucosa Control de los niveles de glucosa • Hiperglicemia – Exceso de glucosa en la sangre – Insulina estimula la producción de glicógeno. – Inhibe la conversión de glicógeno a glucosa • Hipoglicemia – Disminución de la glucosa en la sangre – Glucagón es liberado y revierte el efecto de la insulina convirtiendo el glicógeno a glucosa Metabolismo de Glucosa en el hígado después del desayuno Durante el ayuno nocturno: niveles de glucosa están sostenidos por el hígado por acción de glucagón Después de una comida se perturba el balance y deben ocurrir 3 procesos simultáneos: ↑ de glicemia secreción y síntesis de INSULINA (mecanismos rápidos y a largo plazo) ↑ insulinemia captación de glucosa por el hígado y tejidos periféricos: músculo y tejido adiposo Se suprime salida de glucosa por el hígado porque Insulina inhibe acción hepática de glucagón Metabolismo de Glucosa después del desayuno Hígado • Primer tejido expuesto a altas concentraciones de glucosa después de una comida. • La captación de glucosa es mediada por GLUT2 (alta Km) y ocurre a alta velocidad. • El hígado capta glucosa cuando la concentración externa es alta, y libera cuando es baja y se necesita en cualquier lugar del organismo. Páncreas • Glucosa es captado tb por GLUT2 en células β del páncreas estimulando la secreción de insulina por glucosa . Músculo y tejido adiposo • Insulina estimula la translocación de GLUT4 y captación de glucosa en el músculo (para energía y almacenamiento) y en tej adiposo (almacenamiento). Metabolismo de Glucosa en el hígado después del desayuno Una hora después de comer un plato de cereal y beber una taza de jugo de frutas, los niveles de insulina aumentan debido a la activación elevada glucosa en la sangre causando: • Activación de la vía de señalización de la insulina y la estimulación de la captación de glucosa, • La síntesis de glucógeno • Aumento en el catabolismo de la glucosa por la vía glucolítica Rol del páncreas en el metabolismo de carbohidratos • Función exocrina - células exocrinas, casi la mayor parte de las células del páncreas, secretan enzimas digestivas al duodeno, incluyendo amilasa, lipasas, y proteinasas. • Función endocrina - ejercida por células de los islotes que comprenden 1-2% de la masa pancreática. – células α -secretan glucagón en respuesta a bajos niveles de glucosa. – células β -secretan insulina en respuesta a altos niveles de glucosa. – células β -expresan transportador GLUT2 y glucokinasa, como el hígado. Esto permite la entrada de glucosa cuando los niveles sanguíneos suben, por lo que células β actúan como un ‘sensor’. • Glucagón e insulina tienen efectos opuestos en el metabolismo. Secreción de Insulina estimulada por la captación de glucosa • • • • Glucosa entra a la célula β- cuando la concentración de glucosa aumenta. ATP generado en la glicolisis cierra los canales de K+ en las membranas de las células, deteniendo la salida de K+ y abriendo canales de Ca2+. El influjo de Ca2+ causa exocitosis de las vesículas secretoras de insulina. Glucosa también estimula la síntesis de nueva insulina. La Glucosa: Estimula la transcripción del gen de la INSULINA Disminuye la degradación del mRNA para INSULINA: aumenta estabilidad del mRNA Desayuno: Acción de la glucosa in células β • La secreción de Insulina es estimulada cuando la concentración de glucosa sube sobre los 5 mmol/l (línea base de la concentración normal de glucosa en el plasma). Destino de la Glucosa en el músculo Metabolismo después de ingesta de alimentos • Almacenamiento neto de glicogeno en hígado y músculo • Glucosa, mas que ácidos grasos, es usada como combustible en músculo • Insulina previene lipolisis, aumenta la captación de glucosa y promueve el almacenamiento de las grasas Estado post-absortivo: Metabolismo de la Glucosa Metabolismo de Glucosa: estado postabsortivo • Estado postabsortivo: la última comida se ha absorbido desde el TGI, semejante a la situación del ayuno nocturno – Niveles de glucosa ~ 5 mmol/l – Niveles de Insulina ~ 60 pmol/l – Niveles de Glucagón ~ 20 pmol/l • Insulina/Glucagón • De dónde proviene Glucosa sanguínea???casi exclusivamente del hígado: – aprox. 1/3 de la degradación de glicógeno – Y 2/3 de gluconeogénesis Metabolismo de Glucosa en el hígado antes del desayuno El Glucagon en las células hepáticas: • Activa vía catabólica: degradación del glicógeno • Activa vía anabólica: gluconeogénesis • Inhibe la glicólisis, la síntesis de ácidos graso, y la síntesis de glicógeno. Grandes cantidades de glucosa liberadas al torrente sanguíneo→ mantienen los niveles de glucosa sanguíneos Ayuno prolongado Humano bien alimentado de 70 kg : • Reservas de combustible cerca de 161.000 kcal. • Energía necesaria para un período de 24 h → 1600 kcal - 6000 kcal • Reservas suficientes para el hambre hasta 1 a 3 meses • Sin embargo, las reservas de glucosa se agotan en un día • Incluso en ayuno el nivel de glucosa en la sangre debe ser superior a 40 mg/100 ml 126 Ayuno prolongado Prioridad 1: proporcionar suficiente glucosa a los tejidos del cerebro y otros que dependen de él Prioridad 2: preservar las proteínas cambiado la utilización de la glucosa a la utilización de los ácidos grasos + cuerpos cetónicos. • Movilización de TAG en el tejido adiposo + gluconeogénesis por el hígado -> músculo cambia su combustible desde glucosa a ácidos grasos • Después de 3 días de ayuno - el hígado forma grandes cantidades de cuerpos cetónicos (disminuye oxalacetato) que libera a la sangre . Cerebro y corazón comienzan a utilizar los cuerpos cetónicos como combustible. • Después de varias semanas de ayuno cuerpos cetónicos son el principal combustible del cerebro. • Después del agotamiento de las reservas de TAG la degradación de proteínas se acelera, induce la muerte debido a la pérdida de la función del corazón, el hígado y riñón. 127
