Dra Yolanda Prevost R HNCH-UPCH Junio 2010

Dra Yolanda Prevost R
HNCH‐UPCH Junio 2010
ENSAYOS
Estudio prospectivo que compara el efecto y el valor de la intervención contra un control en seres humanos, animales o plantas.
™Intervenciones: agentes profilácticos, diagnósticos o terapéuticos, dispositivos, regímenes, procedimientos, medidas preventivas, educativas, etc.
™Se compara contra una terapia estándar o contra una intervención no activa: placebo o no intervención.
CARACTERISTICAS
™Participantes deben ser seguidos durante un tiempo bien definido, no necesariamente en idénticos tiempos calendario.
™Debe tener un grupo control, suficientemente similar al grupo de intervención en los aspectos más relevantes
Criterios inclusión
Criterios exclusión
Respuesta
Grupo intervención
Respuesta
Comparación
Población
diana
Grupo control
Población
estudio
Enmascaramiento
RECLUTAMIENTO:
pérdidas!!!
Resultados
Aleatorización
ENSAYO IDEAL:
™ RANDOMIZADO
™ CONTROLADO
™ DOBLE CIEGO
y La ALEATORIZACION se refiere a la asignación a través del azar de las unidades de investigación a uno de dos o más tratamientos, con la finalidad de comparar los tratamientos sobre las variables de desenlace de interés.
¿Cómo randomizar?
y Asignar aleatoriamente una unidad experimental a un grupo experimental, descansa en la generación de números aleatorios:
Mecànicamente
y Gràficamente
y Electrònicamente
y Software
y
y Algunas alternativas…
Randomización simple y Un número n de unidades experimentales es distribuído en forma irrestrictamente aleatoria en m grupos experimentales, intervenciones o tratamientos.
y
Ejemplo:
n
= 10 unidades experimentales son asignadas a m = 2 grupos experimentales,
control (1) y tratamiento (2), mediante el uso de una moneda. Resultado:
i
t
1
2
2
1
3
1
4
1
5
2
6
2
7
1
Control
6
8
1
Tratamiento
4
9
2
10
1
Randomización en bloques
y Para negociar el desbalance se divide n entre un número de bloques de tamaño igual al número de tratamientos o de un múltiplo de él. y Se realiza una randomización simple independiente dentro de cada bloque.
pero y Para el ejemplo de n = 10 y m = 2,
dividimos la muestra en 5 bloques de tamaño 2
Resultado:
Control
Tratamient
o
5
5
Ord
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Bloque
1
2
3
4
5
Trat
1
2
2
1
1
2
1
2
2
1
Randomización estratificada
y Dirigida a controlar y balancear el efecto de las covariables
y Se generan bloques correspondientes a cada combinación de los niveles de las covariables,
y Los participantes son asignados a cada bloque de acuerdo a sus características en términos de las covariables,
y Una vez que todos los participantes han sido identificados y asignados a cada bloque, se distribuye en forma aleatoriamente
los participantes en cada grupo experimental.
y Ejemplo:
Tenemos un experimento con n = 40 y m = 2, control y tratamiento, el cual deseamos controlar las covariables sexo (masculino, femenino) e índice de masa corporal (bajo de peso, normal, sobrepeso)
(Kang et al., 2008).
2 Covariables:
Sexo
Covariables Sexo y
Peso
Masculino Femenino
Índice de
Masa
Corporal
Total
Marginal
Bajo de
peso
7
5
12
Normal
8
7
22
8
5
18
16
12
40
Sobrepeso
Total Marginal
Todo esto para…
y Hacer un buen trabajo en la asignación aleatoria garantiza:
Que el procedimiento realmente distribuya los tratamientos al azar.
y Que las asignaciones sean RESISTENTES A LA MANIPULACION!!!
MANIPULACION
y
ENMASCARAMIENTO
… “las personas tienden ha hacer lo que creen se espera de ellas “ y los pacientes suelen evolucionar como se espera que ellos evolucionen.
y El CEGAMIENTO consiste en una serie de medidas o precauciones que se toman con el fin que, a lo largo del estudio, bien el médico, el paciente o ambos y aquellos que evalúan de alguna manera la respuesta al los tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.
Objetivos del cegamiento
Evitar el sesgo debido a COINTERVENCIONES
2. Evitar la comprobación y adjudicación sesgada de los resultados
3. Permite el uso del PLACEBO.
1.
Ensayo abierto o no Sujeto
cegado
Investigador
Conocen el grupo de
tto asignado.
Simple ciego
Sujeto o
Investigador
No conocen el grupo
de
tto
al
que
pertenecen.
Doble ciego
Sujeto
Investigador
No
conocen
asignaciòn
a
grupos de tto
Evaluaciòn ciega
por terceros
Sujeto
Investigador
Tercero
Desconoce el tto que
està recibiendo el
sujeto para evaluar
rpta.
la
los
Y luego de la ALEATORIZACION… se solucionaron todos los
problemas (sesgos)????
y Debe corroborarse que los grupos en estudio sean
COMPARATIVOS
y Es una de las primeras tablas mostradas en los
estudios: no diferencia significativas entre ambos grupos,
y Pero… pueden darse éstas por puro AZAR.
•¿Hasta cuánto se puede tolerar???
•¿Cómo afecta al estudio???
•¿Hay alguna forma de manejar este
inconveniente???
ANALISIS EN EL MEJOR Y EN EL PEOR ESCENARIO
y Las pérdidas ocurridas en el brazo de intervención se analizan considerando como desenlace: FRACASO
y Las pérdidas ocurridas en el brazo control se analizan considerando como desenlace: EXITO
Finalmente, pueden ocurrir desviaciones o violaciones del protocolo de investigación…
ANALISIS POR INTENCION A TRATAR
y Cada uno de los individuos es analizado en el grupo al que fue aleatorizado independientemente de lo ocurrido durante el seguimiento.
y La no toma de medicación prescrita esta relacionada con el pronóstico. Por eso no se debe excluir del análisis a los pacientes que no cumplen el tratamiento.
ASOCIACION ENTRE TRATAMIENTO Y RESULTADOS
y Diferencia de las medias de la PA entre grupos que emplean dos fármacos distintos.
Farmaco A
χA
Farmaco B
χB
Diferencias entre ( χA - χA ) / DEA = DME (IC95%)
FUERZA DE ASOCIACION PARA VARIABLES
CONTINUAS
• Diferencias de medias estandarizada
ASOCIACION ENTRE TRATAMIENTO Y RESULTADOS
y Riesgo de eventos adversos (Muerte)
Farmaco A
ρA (%) (Riesgo con el Farmaco A)
Farmaco B
ρB (%) (Riesgo con el Farmaco B)
Diferencias de riesgos ρA - ρB = RRA
FUERZA DE ASOCIACION PARA VARIABLES
CATEGORICAS
•RR: Riesgo Relativo
•RRA: Reducción del Riesgo abdolsuto
•RRR: Reducción del Riesgo Relativo
•OR: Odds Ratio.
RESULTADO
EXPOSICION
SI
NO
SI
A
B
NO
C
D
EVENTOS
y Resultados dicotómicos para eventos negativos o adversos:
y
y
y
y
Stroke
IMA
Muerte
Recurrencia del Cáncer
y Resultados dicotómicos para eventos positivos:
y
y
Cicatrización
Resolución de síntomas
y Resultados numéricos (contínuos o discretos):
y
y
y
y
Duración de ejercicios
Episodios de angina /mes.
Cambios en la función pulmonar
Número de visitas a emergencia
Por ejemplo: FEV1 para evaluar la eficacia de la terapia con
corticoides oral para pacientes con EPOC.
Evento: Mejoramiento del FEV1 mas del 20% del basal.
Resultado de un ensayo clínico aleatorio que compara
el tratamiento de várices esofágicas con escleroterapia
endoscópica y ligadura
INTERVENCION
RESULTADO
Muerte
Sobrevivientes
Ligadura
18
46
64
Escleroterapia
29
36
65
47
82
NEMJ: 1992: 326; 1527-1532
RIESGO RELATIVO
y Riesgo del evento de muerte en los que recibieron ligadura: 18/64: 28.1%
y Riesgo del evento de muerte en los que recibieron Escleroterapia: 29/65: 44.6%
y Razón de estos riesgos: RR : 28.1 / 44.6 = 0.63 (0.39 – 1.01)
REDUCCION DEL RIESGO ABSOLUTO y Riesgo en los no expuestos (Escleroterapia) – Riesgo en los expuestos (Ligadura)
29/65 (0.446) ‐ 18/64 (0.281) = 0.165 (16.5%).
IC 95% (0.001 ‐ 0.32) “Porcentaje de pacientes quienes no presentarán el
resultado adverso a consecuencia de haber recibido el
tratamiento experimental”
RRA = (Riesgo con la terapia convencional – Riesgo con el nuevo
tratamiento)
REDUCCION DEL RIESGO RELATIVO (RRR)
y RIESGO BASAL: Riesgo de los pacientes que RIESGO BASAL
reciben la terapia estándar o terapia inferior o placebo
y RRR: Porcentaje del riesgo basal que es removido RRR
como resultado de la terapia
RRA = [ (Riesgo Escleroterapia ‐ Riesgo Ligadura) / RA Escleroterapia] *100
[0.446 ‐ 0.281 / 0.446 ] *100 = 37%
RRR = [1 – RR] *100 = [1 – 0.63] * 100 = 37%
ODDS RATIO*
Estima el Odds de ocurrencia de un evento.
INTERVENCION
Muerte
Sobrevivientes
Ligadura
18
46
Escleroterapia
29
36
Ocurrencia del evento Odds = ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
No ocurrencia del evento
Odds de muerte con ligadura: 18/46
Odds de muerte con escleroterapia: 29/36
[18/46 ]
Odds Ratio : ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
= 0.49
Ratio [29/36]
*Razón de dos Odds
NUMERO NECESARIO A TRATAR
NNT
y Ni el riesgo relativo ni el odds ratio nos proporcionan información en cuanto la magnitud del riesgo, ya que únicamente nos indican la relación entre los grupos y Por ejemplo: y En un estudio en el que se compara el grado de incumplimiento de dos tratamientos (riesgo de incumplimiento) y la tasa de incumplimiento en uno de ellos sea del 4 % y en el otro del 3 %, el riesgo relativo de incumplimiento es de 4 / 3 = 1.33. Pero si las tasas de incumplimiento fueran 20 % y 15 % respectivamente, el riesgo relativo también sería 1.33. y Para su cálculo:
NUMERO NECESARIO 1
A TRATAR =
_______
RRA
Mortalidad Coronaria en HTA‐DBT
RR %
RRR
RRA
NNT
Muerte Riesgo de Muerte Tratamiento Placebo
Riesgo de Muerte Tratamiento B‐Block
Riesgo de Muerte Tratamiento B‐Block
Riesgo de Muerte Tratamiento ARA II
Riesgo de Muerte Tratam
IMA Bypass
Riesgo de Muerte Tratam
IMA Stent
20
1.3
25
5
20
1.3
23
3.5
29
1.3
25
1
100
15
15
11.5
4
3
Hiperkalemia en Diabéticos HTA con IRC Avanzada
%
RR
IRR IRA NNH
Riesgo de Eventos adversos 15
sin ECAs.
Riesgo de Eventos adversos 20
con ECAs.
0.8
33
5
20
1
NUMERO NECESARIO PARA HECER DAÑO = IRA
Recordemos…
y El OR y el RR provee limitada información para reportar los resultados de ensayos prospectivos porque ellos no reflejan los cambios del riesgo basal.
y La RRA y el NNT nos muestran cuantos pacientes debo tratar para prevenir un evento.
Paciente varón de 26 años procedente de una zona rural de
Huancayo a 3500 mmsn, acude a la consulta por un tiempo de
enfermedad de 6 meses, caracterizado básicamente por dolor
abdominal nocturno de tipo urente, aociado a pirosis en las
mañanas, nauseas y ocasionalmente tiene que vomitar para
calmar sus molestias. En la consulta externa es evaluado por el
residente de Gastroenterología, quien sugiere efectuarle una
endoscopia alta. Los resultados de la endoscopia muestran:
Gastritis crónica HP ++. (Helicobacter pilori ++). El paciente desea
continuar su tratamiento en su lugar de origen y desea viajar con
urgencia porque carece de recursos económicos. Así mismo,
desea un tratamiento adecuado a su situación socioeconómica,
por las dificultades de conseguir la medicación, la distancia al un
centro especializado. El médico asistente sugiere iniciar el
esquema de tratamiento “Ultra Corto” para erradicar el
Helicobacter pilori, con la finalidad de garantizar el tratamiento del
paciente durante su corta estadía en la capital. El residente ante
la duda, hace una búsqueda en PUBMED para encontrar la mejor
evidencia que beneficie al paciente.