Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis

"AEE" - AGENTES ESTIMULADORES DE LA
ERITROPOYESIS
Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo
La génesis de glóbulos rojos requiere:
- Disponibilidad de eritropoyetina (EPO)
- Hierro circulante disponible
- Depósitos de hierro replecionados
- Ácido fólico y vitamina B12 (ciclo de la metionina/homocisteína)
Aunque otros factores también participan, tales como la trombopoietina, SCF, IL-3, G-CSF, GM-SCF, andrógenos, tiroides, insulina
IGF-1, catecolaminas. En cambio inhiben la formación y maduración
de glóbulos rojos, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el
interferón alfa, y el factor de crecimiento Beta transformante.
Hematíes bicóncavos
(más fácil circulación por
finos capilares)
La reducción del contenido de EPO, normalmente sintetizada en
células intersticiales y endotelio capilar, peritubulares del riñón,
reduce el estímulo a la formación y maduración de los hematíes, y su
sitio de acción ocurre en las etapas iniciales de la original célula
"stem" y en las etapas finales de la maduración, es decir a nivel del
reticulocito. Su génesis es inversamente proporcional a disponibilidad de oxígeno y a la concentración de hemoglobina (Hb). Esta hormona es el principal regulador de la eritropoiesis al estimular la proliferación y maduración e inhibir la apoptosis de progenitores
eritroides. Induce la liberación de reticulocitos. La "inflamación" citoquinas- inhibe la producción de EPO, afecta el crecimiento de los
tempranos eritroblastos y promueve la muerte de los eritroblastos
inmaduros.
Los agentes estimuladores de la eritropoiesis (AEE) y el Fe son utilizados por la mayor parte de los pacientes dializados crónicos en el
tratamiento de la anemia renal normocítica normocrómica.
Glositis y queilosis
Del estudio NHANES1 se concluye que la prevalencia de anemia en
la enfermedad renal crónica (ERC) es de 5,2% en el estadío 3 (filtrado glomerular de 30 a 59 ml/min), de 44,1% en el estadío 4 (filtrado
glomerular de 15 a 29 ml/min) y de 100% en el estadío 5 (filtrado
glomerular < 15 o en diálisis).
Uñas en "cucharita"
Anemia Prevalence (%)
Anemia is Common in CKD
100 75 50 25 0-
<2
2-2.9
3-3.9
>4
Serum Creatinine (mg/dl)
Source: Kauz, et al. ASN 2000
16
Anemia, insuficiencia renal (estadíos pre diálisis)2
Clearance de creatinina > 30 ml/min
Sólo el 20% de los casos
tiene Hb > 12 g/dl
Sólo el 18% de los casos
tiene Hb < 12 g/dl
Múltiples estudios intentan definir el nivel óptimo de Hb en el enfermo renal y su relación con diferentes objetivos. Entre otros autores
y trabajos podemos citar: Nissenson AR. en 1997; Jacobs C. en 1999,
Besarab A. en 1998; distintas guías como NFK K/DOQI, 2006;
European Best Practice Guidelines, 2004; European Survey Anemia
Management, ESAM, 2000; Scandinavian Multicentre Study, 1998;
Canadian Multicentre EPO Study Group; Esbach JW, 1993; Mahom L.
en 1999 y 2000; CARI 2005; CSN 1999; Furuland y col; Roger y col;
Levin y col; Rossert y col; estudios CHOIR, CREATE, ACCORD; el
reciente metaanálisis de Phrommintikul y col 2007. Nuevas conclusiones se tendrán al conocerse los resultados del TREAT, STIMULATE
(2008), NEPHRODIAB2 study (2009). También la FDA de Estados
Unidos, refiere a dosis a fechas 16/11/06, 16/2/07 y el 9/3/07.
“ESAs”
Eritropoietina
EPO
Darbepoietina
EPO
Vida media
larga 20 y 50 hs
IV o SC
respectivamente
HIERRO
EPO indicable en el 80% de los casos
EPO indicable en el 18% de los casos
entonces una administración semanal o bisemanal o aún mensual,
en forma subcutánea o endovenosa. Ella es "Novel Erythropoiesis
Stimulating Protein", NESP, registrada como Aranesp y mucho no se
conoce de su inmunogenicidad.
3 N-linked carbohydrate chains
5 N-linked carbohydrate chain
Epoetin
Darbepoetin
La EPO o la DPO pueden aplicarse por vía SC, rotando el sitio de
inyección, o IV. La primera vía representa una mejor relación
costo/efectividad en el caso de la EPO pero en el caso de la DPO la
biodisponibilidad al usar la vía SC es menor y por ello la dosis SC o
IV son iguales (figura Nº13
CERA (Continuous
Erythropoietin
Receptor Activator
Vida media
120 - 130hs
.En la actualidad son empleados fundamentalmente los siguientes AEE:
- Eritropoietina (alfa o beta)
- Darbepoietina (alfa)
La Eritropoietina (EPO) alfa fue descubierta en 1953, clonada en
1985 y su uso fue aprobado en 1989. Es una cadena polipeptídica
con 165 aminoácidos. Altamente glicosilada por cadenas laterales de
hidratos de carbono, la cadena proteínica pesa 18kD y con los
acoplados carbohidratos, 34 kD. Las diferentes EPO clonadas difieren
en los componentes glicosilados. Se administra 1- 3 veces por semana o aún hasta mensual siendo la relación 1 UI por vía subcutánea
(SC) equivalente a 1,3 UI por vía endovenosa (IV).
La Darbepoitina (DPO) es una alfa EPO superglicosilada que tiene una
vida media larga, de 20 a 50 horas, según se emplee IV o SC respectivamente, bastante mayor a la vida media de la EPO y que permite
Base line Corrected Serum Concentration (mg/mL)
Clearance de creatinina < 20 ml/min
10 -
NESP
1-
0.1 -
Epoetin
0.01 0
12
24
36
48
60
72
84
96
Time post-injection (hours)
Figure 1. Comparison of intravenous pharmacokinetic profiles of
NESP (n=11) and Epoetin alfa (n=10). Mean ± SD.
Efectos adversos citados: hipertensión arterial (HTA), cefalea, disturbios metabólicos (aumento de fósforo, potasio y creatinina), mialgias, náuseas, diarrea, dolor y reacción en el sitio de inyección, ojos
17
Respuesta reducida a la EPO
Hörl WH 2005
Ferritina < 100 microg/L
Ferritina > 100 microg/l; sat > 20%
(Cel hipocrómicas >10%)
Pérdidas de sangre
Inflamación, PCR
Reducido Kt/V
Enf. malignas
IECA, Bloq AT1, Inmunosupresión
Frente a subrespuesta a la EPO se considerará la existencia de sobrecarga de aluminio, hipertiroidismo (ocasional mielofibrosis), existencia de "inflamación", mal estado nutricional y la existencia de
subdiálisis.
Se considera resistencia a la EPO cuando no hay respuesta frente a
dosis de 300 UI/kg/semana. Distinto a la aparente resistencia a la EPO
que se aprecia en la pérdida crónica de sangre.
La denominada Aplasia Pura de Células Rojas, por anticuerpos
antieritropoietina recombinante humana obliga a la suspensión de la
misma y al empleo de inmunosupresión.
La respuesta a los AEE depende de la dosis, y también hay que tener
en cuenta qué agente se utiliza, dada la diferente sensibilidad de la
médula en cada paciente. La dosis media de EPO suele ser de 75
UI/kg. Diecisiete por ciento (17%) requiere más de 150 UI/Kg y 6%
requiere menos de 50 UI/kg.
En Estados Unidos, al año 2006, el consumo de EPO supera al de DPO
en un 30%, según puede apreciarse de la publicación de Melnikova
del año 20064.
2004 ($6.575 million)
37%
23%
40%
2005 ($6.805 million)
31%
33$
29%
35%
36%
36%
Procrit
18
2006E ($7.210 million)
Aranesp
Epogen
Un aspecto no hace mucho conocido y que se debe contemplar al
decidir el nivel de Hb pretendido en el paciente dializado, es el de las
oscilaciones "excursions" de la concentración de Hb. Ya Fishbane S en
el año 2005 en Kidney Int. publica que los dializados tratados con
EPO muestran oscilaciones (incrementos y reducciones) del nivel de
Hb en forma cíclica a lo largo del año y con magnitudes y perfiles
propias de cada enfermo, obligando en cada ciclo a reajustar la dosis
de EPO a administrar, y al reanálisis de depósitos y provisión de Fe.
Como consecuencia de la oscilación de la concentración sucede también una variabilidad cíclica de la provisión de oxígeno a los tejidos
con isquemia relativa en los descensos. Refiere también que esas
fluctuaciones cíclicas en más o en menos deben preocupar cuando
exceden al 1,5 g de Hb por decilitro. La duración de la fluctuación y
su magnitud es particular en cada paciente y a veces pueden ser disparadas al modificar la dosis de EPO. Collins A en la Soc. Americana
de Nefrología, (ASN), estudia en el 2006 a un grupo grande de enfermos y los agrupa como: a) Alta amplitud de oscilación. b) Baja amplitud de oscilación y con hemoglobina base alta. c) Baja amplitud de
oscilación y con Hb base baja. d) Enfermos que no tienen fluctuaciones y mantienen su Hb alta. e) Enfermos sin oscilaciones y que
mantienen la Hb pretendida ("target") y f) enfermos sin oscilaciones
y que mantienen la Hb baja. Los grupos a, b y c representan el 90%
de los pacientes. Concluye refiriendo que la fluctuación de la concentración es muy frecuente. También el autor menciona que el
grupo con Hb persistentemente baja es el que tiene mayor comorbilidad, mayor número de infecciones y hospitalizaciones.
Sorpresivamente también encontró que el grupo de alta Hb y con
mayores fluctuaciones se comporta, en cuanto a infecciones e internaciones, igual que el grupo fijo de baja Hb.
“Excursiones de la Hb en dializados” Dr Allan J. Collins. ASN 2006
Pareto mostrando el porcentaje de pacientes en grupos según el nivel de fluctuación de la Hb.
10.8 Proportion
rojos, trombosis, exacerbación de retinopatía diabética, convulsiones,
eventos cardiovasculares y eventos tromboembólicos arteriales o
venosos, progresión de tumores. La FDA recomienda la medición de
la Hb 2 veces por semana durante las 2 a 6 semanas siguientes a
cualquier ajuste de dosis de EPO
0.6 0.4 0.2 0-
HA
LAH
LAL
target
High
Low
HA: fluctuación de importante amplitud; LAH: fluctuación de baja amplitud con
base en alta Hb.; LAL: fluctuación de baja amplitud con baja Hb
"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis
I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo
Oscilaciones de la Hemoglobina
Fishbane S. Kidney Int 2005
Oscilaciones de la Hemoglobina
Fishbane S. Kidney Int 2005
Oscilaciones "excursions"
de Hb en dializados
tratados con EPO
Fluctuaciones en más o en
menos en forma cíclica
y variable para cada enfermo
Preocupan las excursiones
de más de 1,5 g/dl de Hb
Ello causa variabilidad cíclica
de provisión de oxígeno
a los tejidos
Isquemia relativa en los
descensos
Las modificaciones de la
dosis de EPO a veces disparan
la fluctuación
Obliga a reajustes de dosis de
EPO frecuentes
Cambia también la provisión y
depósitos de Fe
La duración de la fluctuación
y su magnitud es particular
en cada enfermo
Mayor comorbilidad o mayor frecuencia de infecciones u hospitalizaciones se ve en el grupo con
persistente baja Hb
La fluctuación de Hb es muy común
Además de las EPO y DPO alfa recientemente fue autorizado el
empleo de un nuevo agente estimulador de la eritropoiesis denominado MINCERA o CERA (Continuous erythropoiesis receptor activator). Es una EPO glicosilada pegilada (polietilenglicol). El CERA estimula a los receptores y su vida prolongada, 120 a 130 horas, permite
Fluctuaciones en más o en
menos en forma cíclica
y variable para cada enfermo
Sorpresivamente el grupo de alta Hb
y mayores fluctuaciones se comporta
igual que el grupo fijo de baja Hb en
infecciones e internaciones
el empleo en dosis mensuales. Ya ha sido ensayada en pacientes dializados y no dializados. Estudios de Locatelli mencionan una mejor
respuesta que con EPO. Locatelli y Provenzano refieren que puede
producir hipertensión y nasofaringitis y Tillmann HC y col, en el
2006, refieren no haber visto casos de génesis de anticuerpos.
Otros agentes estimuladores de la eritropoiesis
Droga
Compañia
Indicación
Estado
Eritropoietinas
Darbepoietina alfa (Aranesp)
Amgen
CERA
Roche
NE-180 (Eritropoietina glicopegilada)
Neose
EPO-fc (inhalación)
Syntonix
AMG 114 Hiperglicosilado
análogo de la Darbepoietina
Amgen
Anemia relacionada a cáncer
Insuficiencia cardíaca congestiva
Enfermedad renal crónica
Anemia relacionada a cáncer
Enfermedad renal crónica.
Anemia relacionada a cáncer
Enfermedad renal crónica.
Anemia relacionada a cáncer
Anemia relacionada a cáncer
Fase III
Fase II
Licencia biológica aplicada
Fase III
Fase I
Fase I
Fase I
Agonistas sintéticos de receptor de eritropoietina
Hematide (péptido sintético, mensual, sin riesgo de aplasia pura de células rojas)
Affymax/Ta
keda
Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a
cáncer. Aplasia pura de células rojas
Fase I
Substitutos de Eritropoietina
FG-2216 (Via oral. Mejora el transporte sanguíneo de oxígeno, estimula síntesis de EPO,
moviliza hierro)
FibroGen
Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a
cáncer.
Fase I
FG-4592 (Via oral. Mejora el transporte sanguíneo de oxígeno, estimula síntesis de EPO,
moviliza hierro)
FibroGen
Anemia por defectos en el met. del Hierro
Fase I
19
Hierro
En 1681 Sydenham y Blaud desarrollaban principios para tratar la
anemia. En 1836 Richard Bright incluye a la anemia en su precisa
descripción de la uremia. En 1901 se inicia la disponibilidad de las
transfusiones cuando Landsteiner descubre los grupos sanguíneos. El
otro aspecto relativo al diagnóstico y tratamiento de la anemia renal
en diálisis es el vinculado al hierro. Aspectos relativos al tratamiento
con hierro:
SODIUM FERRIC GLUCONATE COMPLEX
IN SUCROSE REPEATING UNIT
.
Causas de ferropenia: pérdidas digestivas, flebotomías y extracciones para análisis, atrapamiento en filtros de diálisis. Un dializado
pierde por año 1.000 a 2.500 ml de sangre, 1 a 2 g de hierro (aún
hasta 6 g - Faig G. 1999). El tratamiento con EPO consume hasta 0,5
a 1 g de Fe mensual.
Es recomendable la administración, durante los primeros 6 meses
de empleo de EPO, de 25 a 100 mg de Fe por semana.
Es recomendable el empleo de Fe sacarato o gluconato
El Fe IV puede reducir la cantidad de EPO necesaria para determinada pretensión de resultados.
El Fe oral no es recomendable en el enfermo dializado. Presenta
mala absorción, intolerancia e irritación gástrica y potencial
interacción con otras medicaciones.
El Fe intramuscular es doloroso y ha sido asociado con sarcomas
glúteos.
No ha sido comprobado que el Fe endovenoso aumente el riesgo
de infección y no han sido bien determinadas las consecuencias
clínicas del stress oxidativo asociado a la liberación de hierro
después de su administración.
No se aconseja administrar hierro a pacientes con sepsis activa.
Si la saturación de transferrina es mayor de 50% no administrar
Fe IV pues puede exaltar el crecimiento de tumores.
No administrar Fe si ferritina es mayor de 500 ng/ml.
.
..
.
.
.
..
.
Es denominada "deficiencia funcional de Fe" al cuadro de ferritina
normal con insuficiente disponibilidad de Fe (CHM < 28, células rojas
hipocrómicas y saturación de transferrina < a 20%). En cambio se
denomina "deficiencia absoluta de Fe" a la presencia de ferritina < a
100 ng/ml.
Existen distintos tipos de Fe: Fe sacarato (Venofer), gluconato férrico (Fercelit), Fe dextrán (INFeD y Dexferrum). En USA FDA autorizó
sólo el dextrán para insuficiencia renal. FDA no autoriza dosis superiores a 100 mg. El dializado requiere Fe IV. El Fe dextrán tiene
antecedentes de reacciones anafilácticas en un 7 por mil dosis,
aunque la reacción también fue descripta en otras formas de Fe IV.
Las reacciones por Fe dextrán son más severas y causadas por anticuerpos antidextrán.
20
( Na 2 Fe 5 O 8( O H)3( H 2 O )) n m(C12H22011)
Hierro sacarato
Fe DEXTRÁN: C6H10O5.[Fe(OH)3x
En mayo 2007, Singh A.J. de Boston, autor reconocido en aspectos
vinculados a la anemia de la insuficiencia renal, menciona que una
estrategia debería ser tratar con hierro endovenoso haciendo
restricción del uso de altas dosis de eritropoietina. Refiere que en
numerosos pacientes anémicos, con resistencia a la EPO, pese a
altas dosis y con altos niveles de Ferritina y normal o bajos niveles
de valores de saturación y con coexistente elevada proteína C reactiva (considerado en el estudio "Drive"), la administración de hierro
endovenoso resulta en un aumento en la concentración de Hb sin
adversos efectos. Menciona luego que si altas dosis de EPO se asocian a peor evolución, sería lógico emplear dosis menores por vía
subcutánea, dado que causaría una menor acumulación de
eritropoietina.
"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis
Hierro
Dextrán
Bajo Peso
molecuar
Alto Peso
molecuar
I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo
La hepcidina es un pequeño péptido sintetizado en el hígado, de 25
aminoácidos y con alto contenido de cisteína. Aún no se obtuvo un
método para medirlo en el organismo pero sí en la orina. La hepcidina ocasiona deficiencia de Fe y el déficit de hepcidina causa sobrecarga de Fe.
El movimiento de Fe desde las células donde está depositado
(macrófagos, células yeyunales y otras) requiere de la ferropontina
existente en la superficie de las mismas. La hepcidina al unirse a la
ferropontina ocasiona una internalización de esta última. Altos niveles de hepcidina al reducir la ferropontina bloquean la absorción en
el yeyuno y bloquean la exportación de Fe de los macrófagos.
Menor incidencia de anafilaxia
HIERRO
Elemen. quím.
metálico
Unos 3g
Sin Fe no se forma Hb
Vital en biología
En las células
Depósitos en Hígado,
Bazo y med. ósea
4º mas común elem.
en la tierra
En las enzimas (citocro- Régimen 10-15 mg/día
mos) respitatorias
0,004% del peso
corp. es hierro
La > parte como Hb
La hepcidina se incrementa por la acción de la Interleuquina 6,
lipopolisacáridos, es decir inflamación y también cuando existe una
sobrecarga de Fe.
La hepcidina se reduce por la acción del factor de necrosis tumoral
alfa (TNF alfa) y por la deficiencia de Fe. La hepcidina causa rápidamente caída del Fe sérico.
En el pasado, los pacientes dializados requerían múltiples transfusiones produciéndose sobrecarga de hierro en el sistema retículohistiocitario (hemosiderosis, hemocromatosis). Aunque en modo especulativo se mencionaba que ese exceso férrico era causa de daño
oxidativo y ateroesclerosis, pudiendo ser necesario recurrir al empleo
de Deferroxiamina. Al disponerse de eritropoietina la situación se
invirtió. Se redujo la necesidad de transfusiones y la génesis mejorada de eritrocitos lleva, a nuestros días, con frecuencia al déficit de
hierro. El empleo de EPO puede consumir hasta 1 g de hierro por
mes. Se volvió indispensable mantener los depósitos de Fe replecionados.
Relative Hepcidin Expression (hep/act)
El ser humano no dispone de un camino de eliminación del Fe. El
ingreso al organismo sucede a través de las células del intestino delgado y deposita en el bazo, hígado y médula ósea. La absorción normal es de 1 a 2 mg de Fe elemental diarios en el varón y en la mujer
que amamanta, el doble. Es transportado por la transferrina en
pequeñas cantidades y el consumo de Fe elemental en la médula
ósea para la génesis de eritrocitos es de unos 20 mg/día. Al existir
"inflamación" disminuye la absorción intestinal de Fe y hay además
una "retención" de Fe en los macrófagos y en las células de los sitios
de depósito.
Figura 1 IL-6 induces hepcidin expression directly
3
2.5
uninduced
IL-6induced
2
1.5
1
0.5
0
(-) Cyclx
(+) Cyclx
Wrigthing, D. M. et al. Blood 2006;108:3204-3209
21
Figura 3 Hepcidin causes a rapid, sustained
fall in serum iron
Acute Phase Response Defense Against Stress
ACUTE PHASE REACTANTS
LAB
C-Reactive Protein
CRP
Albumin
Allbumin
Hepciderin
Ferritin
Tranferrin
Transferrin
Fibrinogen
Sed Rate
Ferritin
Ferritin
Serum Iron (μM)
40
30
Infection
Inflammation
Trauma
Infaction
Neoplast
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
24 48 72 96
Time in Hours
Rivera, S et al. Blood 2005;106:2196-2199
copyright ©2005 American Society of Hematology.
Copyright restrictions may apply.
Figura 1 Hepcidin causes a dose dependent
fall in serum iron
Serum Iron (μM)
50
P=.004
40
30
P=.06
20
P=.03
10
0
0
5
15.8
50
Hepcidin dose (μg/mouse)
Rivera, S et al. Blood 2005;106:2196-2199
copyright ©2005 American Society of Hematology.
Copyright restrictions may apply.
Babbitt en Harvard refiere que una proteína llamada Hemojuvelina,
y que cuando muta causa hemocromatosis, interactúa con proteínas
modeladoras de hueso (BMP) y con sus receptores y activa una serie
de moléculas de señal llamadas SMADs que aumentan la expresión
del gen de hepcidina. Si este proceso se bloquea la Interleuquina 6
no actúa causando aumento de la hepcidina.
RE Blockade
.
.
Macrophages produce cytokines
stimulate hepatic release of
hepcidin
block iron absorption un the
gut and iron release from the
resident iron macrophages causing a fall in transferrin sat
increase ferritin; iron is diverted to storage sites such as
macrophages and hepatocytes
.
22
Podría asumirse que el Fe IV libera Fe activo, y como el Fe libre o una
excesiva cantidad de mismo unido a la transferrina inhiben la fagocitosis, al proveer Fe IV se favorecería el crecimiento bacteriano y con
ello facilitaría la infección. También el Fe activo libre promueve el
stress oxidativo y la inflamación y con ello al dar Fe IV se incrementaría el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto alimentaría la
hipótesis Fe / Infección evidenciada en animales. Que el Fe IV libera
Fe activo ya fue definido por Huisman W en 1980. Ello sucede con
todas las formas disponibles de Fe IV.
También existe la hipótesis Fe / Enf.Cardiovascular. Fe IV libera Fe
libre activo. Fe activo (prooxidante) promueve el stress oxidativo e
inflamación y con ello se alimenta la hipótesis de que el Fe IV incrementa el riesgo cardiovascular. Ello sucedería, según mostró Espósito
BP en el 2002 con todos los tipos de Fe IV. Sin embargo, Hoen B en
1998 no halló relación entre riesgo de infección y el nivel de ferritina al administrar Fe IV o relación con la dosis dada. Feldman HI en
2002 analizó 5.800 pacientes tratados con Fe y halló un riesgo del
10% mayor en los pacientes que recibieron altas dosis de Fe respecto a los pacientes que no lo recibieron. Es decir el incremento de riesgo fue mínimo. Yijuán en el 2002 analizó 13.000 pacientes y no
encontró diferencias de riesgo en los pacientes con Fe y los que no
lo recibieron.
Es decir existe la posibilidad de riesgo cardiovascular o infeccioso
pero con baja probabilidad.
GR recomienda:
..Aronoff
Ajustarse a los protocolos para Fe
exceder como dosis de Fe los 200 mg/mes
..NoAnalizar
mensualmente ferritina si se está administrando Fe
No proveer Fe si ferritina > 500 ng/ml
"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis
I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo
Iron agents release redox-active iron in vivo:
Effect depends on agent, dose, test method
Hierro
Libre
1.8
1.6
Release of redox-active iron in plasma is blocked
when sufficient unbound transferrin is present
Redox-active iron (μM)
Apo-Tf
2.0
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Added +
None -
1.6
1.4
Redox-active iron (μM)
Favorece
crecimiento
bacteriano
Injuria
Celular
Lipoperoxidación
Iron
Polymaltose
100mg
Iron
Sucrose
100mg
Ferric
Gluconate
62.5mg
1.2
Source: Esposito BP, el al. Eur J Clin Invest 32(supp 1):42-49,2002
0.8
0.4
0.0
-
+
Iron
Polymaltose
100mg
-
+
Iron
Sucrose
100mg
-
+
Ferric
Gluconate
62.5mg
Source: Esposito BP, el al. Eur J Clin Invest 32(supp 1):42-49,2002
Han sido publicadas experiencias con dosis más altas, hasta 500 mg
(en pacientes en diálisis peritoneal) pero incrementando significativamente el tiempo de administración.
La necesidad de hierro en un dializado es de alrededor de 1 a 3 g/año
para compensar las pérdidas, y el hierro que se consume por la EPO.
La provisión de hierro es a) para repleción b) para mantenimiento.
1J Am Soc Nephrology 2002; 13:504-10
2Jungers P. NDT 2002; 17: 1621.
3J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2392-2395.
4Nature Reviews Drug Discovery 2006; 5: 627-628
23