aspectos genéticos

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Comprender la diabetes:
aspectos genéticos
` Graham Hitman
En la mayoría de la personas que desarrollan diabetes hay un
componente hereditario (genético). Sin embargo, en casi todos
los casos el componente genético por sí mismo no desencadena
la diabetes, sino que son las interacciones con el entorno de
una persona que es genéticamente susceptible. Esto lo
demuestra claramente la epidemia mundial de diabetes. Está
claro que el dramático aumento de las cifras no puede
achacarse a factores genéticos. Es más probable que se deba al
cambio del estilo de vida en las áreas urbanas. La
occidentalización de la vida trae consigo una dieta más
refinada, menos ejercicio y más estrés. Esto nos da una clave
sobre cuáles son los métodos que deberíamos elegir con el fin
de aliviar la carga de la enfermedad. Y, una vez más, esto no
está relacionado con la genética.
Sin embargo, sin la susceptibilidad genética, estos cambios de
la vida moderna no tendrían un campo fértil sobre el cual
ejercer sus peligrosas influencias. El presente artículo se
concentra en esta susceptibilidad genética de desarrollar
diabetes. Se centra tan sólo en los trastornos de un solo gen
que tienen como resultado la diabetes tipo 2 y en la caza del
gen relacionado con las formas más comunes de diabetes tipo
2. También hay algunas lecciones que aprender a partir de un
tipo de diabetes que se da principalmente en países tropicales:
la diabetes pancreática fibrocalculosa (DPFC).
>>
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Un componente genético:
pruebas indirectas
Hace más de 2.000 años, los médicos
hindúes Charuka y Susruta hablaban
sobre las dos causas de la «orina color
miel», que se «pasaba de una
generación a otra en la semilla» (es
decir, genéticamente) y la «dieta poco
juiciosa» (es decir, el entorno). Esta es
la referencia más antigua que
conocemos que comenta los
componentes genéticos y la naturaleza
multifactorial de la afección.
( )
Cuando ambos
progenitores tienen
diabetes, el riesgo para
los hijos es superior al
70%.
La diabetes tipo 2 es más común en
algunas familias. Se sabe bien que el
riesgo de diabetes en niños es más
bajo si ninguno de sus progenitores
tiene diabetes tipo 2. El riesgo aumenta
si uno de ellos tiene la afección y es
aún más alta si ambos tienen diabetes.
Los datos de la India han demostrado
que cuando ambos progenitores tienen
diabetes, el riesgo para los hijos es
superior al 70%. El riesgo de diabetes
tipo 2 para los hijos parece aumentar
si el progenitor con diabetes es la
madre, o si el progenitor desarrolló la
afección a una edad temprana.
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En gemelos idénticos, si un gemelo
tiene diabetes tipo 2, en
aproximadamente un 28-34% de los
casos el otro gemelo también tiene
diabetes. En contraste, en gemelos que
no son necesariamente idénticos
genéticamente, tan sólo el 14-16%
tendrá diabetes. Además, si se realiza
un seguimiento a los gemelos
idénticos durante muchos años, el
riesgo del hermano gemelo de sufrir
anormalidades en la tolerancia a la
glucosa se acerca gradualmente al
100%.
Podemos obtener datos más
significativos a partir de poblaciones
en las que hay pruebas de mezcla
genética, en particular de un grupo
étnico de alto riesgo con otro de
bajo riesgo. Nauru, una isla del
Pacífico, ofrece un buen ejemplo. Los
nativos de Nauru de pura sangre de
más de 60 años tienen una
prevalencia de diabetes del 83%. Sin
embargo, a pesar de vivir en un
entorno idéntico, entre quienes
tienen pruebas de tener genes
europeos la prevalencia es del 17%.
Las hipótesis del genotipo y
el fenotipo ahorradores:
¿son excluyentes?
La hipótesis del «genotipo
ahorrador» intenta explicar la ventaja
que tienen los humanos con genes
que predisponen a la diabetes. En el
pasado, la hambruna era común.
Tristemente, este sigue siendo el
caso en algunas partes del mundo.
Con el fin de sobrevivir a la
hambruna, uno necesita reservar
almacenes de energía en tiempos de
abundancia y utilizarlos de modo
eficaz en épocas de hambruna. La
hipótesis plantea que los individuos
con genes «beneficiosos»
sobrevivirían a una hambruna. Sin
embargo, ante la occidentalización,
esta ventaja se convierte en una
desventaja y el resultado es la
obesidad.
( )
Los bebés pequeños
que más adelante
sufren sobrepeso como
adultos son quienes
corren más riesgo de
desarrollar diabetes.
En contraste, la hipótesis del
«fenotipo ahorrador» emplaza todo
el énfasis sobre los eventos
anteriores al nacimiento que
determinan la programación
metabólica del feto y la diabetes con
el paso del tiempo. De hecho, hay
pruebas irrefutables de que los bebés
pequeños (presumiblemente un
reflejo de las influencias nutricionales
dentro del útero) que más tarde se
convierten en adultos con sobrepeso
son quienes corren un riesgo mayor
de sufrir una serie de afecciones
como adultos, entre las que se
encuentra la diabetes y las
enfermedades cardiovasculares (ver
artículo de Chittaranjan Yajnik en este
mismo número de Diabetes Voice para
explorar los orígenes fetales de la
diabetes).
Sin embargo, las hipótesis no son
mutuamente excluyentes y la verdad
descansa en algún lugar a medio
camino entre ambas. De hecho, está
probado que los defectos de un solo
gen tienen un efecto profundo sobre
el crecimiento fetal. Además, la base
genética de la predisposición de la
programación metabólica podría
implicar a otros genes además de a
los que participan en la acción y la
secreción de insulina, es decir, a los
que participan en el desarrollo fetal.
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Éxito genético: aparición de
diabetes diabetes de la
madurez del inicio en el
joven (MODY)
MODY es una «historia de éxito»
dentro de la investigación sobre
diabetes, en la que la genética ha sido
el medio para comprender plenamente
la afección.También apunta a una
aplicabilidad futura de las formas más
comunes de diabetes tipo 2. La MODY
se define clínicamente como la
aparición de diabetes de tipo 2 antes
de los 25 años en al menos dos
miembros de la familia de generaciones
sucesivas. La MODY se presenta en
aproximadamente un 2% de los casos
del mundo de diabetes tipo 2. De
momento se han encontrado seis
genes que aparecen en el 95% de los
casos de MODY, de los cuales dos (uno
de la encima glucokinasa y otro de un
factor que gobierna la trascripción de
los genes en proteínas, factor hepático
nuclear ó HNF) aparecen en la
mayoría. Las mutaciones de estos seis
genes afectan al metabolismo de las
células beta productoras de insulina.
Esto conlleva la aparición de defectos
en la secreción de insulina.
El termostato de la célula beta
pancreática es la enzima glucokinasa.
Esta enzima ayuda a detectar los
niveles de glucosa (azúcar) en la
corriente sanguínea. Después
determina la cantidad apropiada de
insulina que se va a segregar. Las
mutaciones de la glucokinasa aparecen
en aproximadamente un tercio de
todos los casos de MODY. La diabetes
por glucokinasa es una diabetes leve en
el más estricto sentido. Por ello, el
diagnóstico frecuentemente se produce
por casualidad o como resultado de la
diabetes gestacional. Las complicaciones
clásicas de la diabetes que afectan a la
vista, a los nervios y a los riñones son >>
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glucosa y podría ir asociada a un
fenotipo delgado.
raras. Las personas a menudo son
tratadas mediante dieta y raramente
necesitan insulina. En contraste, la otra
causa principal de la MODY son las
mutaciones de la enzima HNF. Esta
enzima actúa como interruptor general
del control de las células beta, incluida
la glucokinasa. En contraste con los
pacientes que tienen mutaciones de la
glucokinasa, los que tienen mutaciones
de la HNF, aunque no sean
resistentes a la insulina, su diabetes se
asimila a la típica diabetes tipo 2, y por
lo tanto tienen una afección grave.
Aunque en términos globales calpain10 no es un gen importante en la
diabetes, comprender la biología de
esta nueva proteína podría aportar
importantes claves terapéuticas para la
diabetes. Por ejemplo, nuestros datos
preliminares indican que tiene un papel
directo en la secreción de insulina.
Votar al gen candidato
Las mutaciones genéticas asociadas con
la MODY se pueden diagnosticar
mediante análisis genéticos y pueden
por lo tanto ayudar a realizar un
diagnóstico preciso de la causa de la
diabetes.
Triunfo mexicano: diabetes
común de tipo 2 «poligénica»
© mauritius
Se están utilizando dos métodos
principales para identificar las causas
de diabetes tipo 2: la búsqueda del
genoma y el análisis de genes
candidatos. Ambos métodos utilizan
los tremendos avances realizados por
el proyecto genoma humano.
con una frecuencia demasiado alta
como para que pueda considerarse
casualidad. También hay diversidad
dentro de la diabetes, tal y como
podía esperarse en las formas
comunes de diabetes tipo 2. Uno de
los rastreos del genoma ya ha
triunfado en la identificación de un
gen desconocido hasta el momento:
calpain-10. Este gen representa una
importante contribución a la
susceptibilidad genética de desarrollar
diabetes tipo 2 en personas
estadounidenses de origen mexicano.
Además, se sabe que, aunque de
menor importancia, también influye, ya
sea en la aparición de diabetes o en la
acción defectuosa de la insulina en
una serie de grupos étnicos. Por
ejemplo, en personas del sur de la
India, la variación del calpain-10
generó una predisposición a
desarrollar tanto diabetes tipo 2
como alteración de la tolerancia a la
En la búsqueda del genoma, no se
asume nada acerca de la posible causa
de la diabetes. Se seleccionan un gran
número de familias en las que más
de un miembro tenga diabetes.
Mediante la utilización de métodos
semiautomáticos, el genoma se
rastrea utilizando un sistema básico
de unos 400 marcadores
aproximadamente extendidos por
todo el genoma humano. El objetivo
es encontrar áreas del genoma
humano que compartan los distintos
miembros de una familia con diabetes.
Se ha descubierto que estas mismas
áreas las comparten las otras familias
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Queda fuera de nuestra perspectiva
actual cubrir extensamente los muchos
genes candidatos estudiados en la
diabetes tipo 2, especialmente si
tenemos en cuenta que muchos
acabarán por ser falsos negativos. Sin
embargo, una serie de genes de
susceptibilidad se han identificado
mediante este sistema. Entre ellos se
encuentran los genes del receptor
activado por un proliferador de la
peroxisoma (importante como lugar
de acción de los más novedosos
medicamentos antidiabéticos), el
sustrato 1 receptor de insulina, el
propio locus del gen de la insulina y el
receptor de sulfonilurea (lugar
obligatorio para otro tipo de
medicamentos), por mencionar unos
pocos.
La diabetes pancreática fibrocalculosa
(DPFC) se da en países tropicales y se
caracteriza por una aparición temprana
de diabetes en una persona que está
delgada (de hecho, en una clasificación
anterior de la OMS se enumeraba
como diabetes causada por
malnutrición), frecuentemente requiere
insulina y viene unida a graves ataques
de dolor abdominal y grandes piedras
en el páncreas. Antes se creía que la
DPFC era un ejemplo de diabetes
generada por causas medioambientales
y que era el resultado de una
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pancreatitis crónica. Sin embargo, la
DPFC hoy se vincula al grupo de genes
de tipificación de tejidos «HLA», y al
gen de la insulina. De modo similar al
progreso realizado en las causas de un
solo gen de la diabetes tipo 2 (ver
texto anterior), la causa de la
pancreatitis hereditaria se está
desvelando rápidamente. El gen «Kazal
tipo 1», más conocido coloquialmente
como SPINK, causa una predisposición
tanto a la pancreatitis hereditaria como
a la pancreatitis crónica. Nuestra
hipótesis es que también podría ser un
gen candidato para la DPFC.
Al menos tres grupos de investigación
han publicado datos casi idénticos que
demuestran que una mutación común
del SPINK aparecería en un tercio de
los casos de DPFC. En nuestro estudio,
analizamos a personas del sur de la
India y Bangla Desh con resultados casi
idénticos. La mutación del SPINK
estaba presente en un 33% de las 180
personas con DPFC, en comparación
con el 4% de las 861 personas sin
diabetes y el 4% de personas con
diabetes común de tipo 2. Se estudió a
los progenitores de 69 familias de
Bangla Desh con un hijo con DPFC.
Casi todos los progenitores que tenían
la mutación del SPINK se lo habían
pasado a sus hijos, que habían
desarrollado DPFC.
La consistencia de los datos y el hecho
de que, tanto los estudios basados en
la familia como los basados en la
población revelasen los mismos
resultados, es una prueba incontestable
de un componente genético de la
DPFC. Estos estudios también destacan
la naturaleza multifactorial de la DPFC:
ninguno de los progenitores tenía
DPFC y la mutación se encontraba
presente en más del 4% de la
población «normal». Por lo tanto, la
mutación no causa la afección por sí
sola. Es necesario que se dé una
interacción con el medio ambiente y
posiblemente la combinación con otros
genes. Este nivel de complejidad es la
razón precisa por la que ha resultado
tan difícil identificar los genes que
participan en la susceptibilidad a la
diabetes tipo 2.
( )
Un enfoque genético
debería generar
mejores estrategias
para la prevención de
la diabetes.
Usos prácticos de estudios genéticos
en prevención y tratamiento
Es probable que la identificación de los
genes de susceptibilidad a la diabetes
tipo 2 nos ayude a entender la causa
de la enfermedad. En la actualidad,
sabemos que es posible que exista un
componente genético en varios de los
rasgos asociados con la diabetes tipo 2.
Sin embargo, aparte de las causas de un
solo gen de la diabetes, seguimos
teniendo unos conocimientos mínimos
sobre los procesos fundamentales que
la generan. De hecho, el tratamiento de
la diabetes tipo 2, que tiene un impacto
sobre ciertas complicaciones genéticas,
no influye en el progreso de la
enfermedad. La razón de esta falta de
éxito es que en la actualidad sólo
tratamos el resultado del proceso
diabético en vez de atajar las causas
subyacentes de la enfermedad. Un
enfoque genético es uno de los varios
que podría desembocar en un claro
entendimiento de los mecanismos
primarios. Esto, por su parte, debería
generar unas mejores estrategias de
prevención de la afección y mejores
herramientas terapéuticas para
combatir la diabetes.
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` Graham Hitman
Graham Hitman es catedrático de
Medicina Molecular y especialista
en Diabetología en la Facultad de
Medicina y Odontología de la
Universidad de Queen Mary, en
Londres, RU.
Para saber más:
1. Ramachandran A, Snehalatha C,
Kapur A et al. Diabetes
Epidemiology Study Group in India
(DESI). High prevalence of diabetes
and impaired glucose tolerance in
India: National Urban Diabetes
Survey. Diabetologia 2001; 44:
1094-101.
2. Neel JV. Diabetes mellitus a
'thrifty' genotype rendered
detrimental by 'progress'? 1962.
Bull World Health Organ 1999; 77:
694-703.
3. Hales CN, Barker DJ. Type 2
(non-insulin-dependent) diabetes
mellitus: the thrifty phenotype
hypothesis. Diabetologia 1992; 35:
595-601.
4. Hattersley AT, Tooke JE. The
fetal insulin hypothesis: an
alternative explanation of the
association of low birthweight with
diabetes and vascular disease.
Lancet 1999; 353: 1789-92.
5. Hattersley AT. Diagnosis of
maturity-onset diabetes of the
young in the pediatric diabetes
clinic. J Pediatr Endocrinol Metab
2000; 13 Suppl 6: 1411-7.
6. Almind K, Doria A, Kahn CR.
Putting the genes for type II
diabetes on the map. Nature Med
2001; 7: 277-9.
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