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REVISIÓN
Posibilidades terapéuticas en la resistencia
hipofisaria selectiva a las hormonas tiroideas
209.835
Pedro Iglesiasa y Juan José Díezb
a
Servicio de Endocrinología. Hospital General. Segovia.
Servicio de Endocrinología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
b
La resistencia hipofisaria selectiva a hormonas tiroideas (RHSHT) es
una forma no neoplásica de secreción inadecuada de tirotropina
(TSH). La causa de esta resistencia hormonal radica en la presencia
de mutaciones inactivantes en el gen del receptor de las hormonas tiroideas (RHT) beta. Estas mutaciones afectan a la zona de unión de
la triyodotironina (T3) al RHT. La RHSHT se manifiesta por hipertiroidismo con bocio difuso y ausencia de lesión hipofisaria en las pruebas de imagen. Los datos analíticos muestran elevación de T3 y tiroxina libres, sin supresión de TSH y con un cociente molar de la
subunidad alfa de TSH/TSH normal. No se dispone de tratamiento específico para la RHSHT. Se han empleado los bloqueadores betaadrenérgicos, como el atenolol, y los ansiolíticos como tratamiento sintomático. Entre los fármacos con capacidad de reducir la secreción de
TSH se encuentran los agonistas del RHT, como el ácido triyodoacético, la D-tiroxina, el ácido 3,5,3’-triyodotiropropiónico y la L-T3.
Palabras clave: Hipertiroidismo central. Resistencia hipofisaria.
Hormonas tiroideas. Secreción inapropiada de tirotropina..
Therapeutic possibilities in patients with selective pituitary
resistance to thyroid hormones
Selective pituitary resistance to thyroid hormones (SPRTH) is a nonneoplastic form of inappropriate secretion of thyrotropin (TSH). The
etiology of this hormonal resistance is linked to inactivating mutations
in the thyroid hormone receptor beta (TR-␤) gene. These mutations affect
critical portions of the receptor’s triiodothyronine (T3)-binding domain. Clinically, SPRTH is characterized by hyperthyroidism with goiter
and absence of pituitary mass in the morphologic study. Laboratory
data show an elevation of free T3 and free thyroxine concentrations
without suppression of TSH, with normal molar subunit alpha/TSH ratio. At this time, there is no specific therapy for SPRHT. Beta blockers, such as atenolol, and benzodiazepines have been used as a
symptomatic therapy. Among the drugs with the capacity for reducing
TSH secretion are TR agonists, such as triiodothyroacetic acid, D-thyroxine, triiodothyropropionic acid, and L-T3.
Key words: Central hyperthyroidism. Pituitary resistance. Thyroid
hormones. Inappropriate thyrotropin secretion.
El hipertiroidismo central o secundario constituye una causa
extremadamente infrecuente de tirotoxicosis. Se desarrolla
como consecuencia de la secreción inapropiada de tirotropina (TSH) por la adenohipófisis y la consiguiente estimulación
de la glándula tiroidea. La secreción inapropiada de TSH se
caracteriza, desde el punto de vista bioquímico, por presentar concentraciones elevadas de tiroxina (T4) libre y triyodotironina (T3) libre, junto con concentraciones normales o elevadas de TSH. Se conocen 2 formas de secreción inapropiada
de TSH asociadas a hipertiroidismo clínico: la forma neoplásica, que es la más frecuente (aproximadamente el 75% de los
casos) y cuya causa es un adenoma hipofisario productor de
TSH (TSHoma), y la forma no neoplásica, debida a resistencia hipofisaria selectiva a las hormonas tiroideas (RHSHT)1-7.
Correspondencia: Dr. P. Iglesias.
Servicio de Endocrinología. Hospital General.
Ctra. de Ávila, s/n. 40002 Segovia. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 25-5-2007; aceptado para su publicación el 24-7-2007.
El diagnóstico diferencial de estas 2 entidades clínicas no
siempre es fácil de establecer. En la RHSHT la respuesta de
TSH a su hormona liberadora (TRH) es generalmente suprafisiológica, la subunidad alfa es normal y el cociente molar subunidad alfa/TSH es inferior a 1. Por el contrario, en el
TSHoma la respuesta de TSH a TRH está reducida, la subunidad alfa está elevada, el cociente molar subunidad
alfa/TSH es mayor de 1 y el estudio morfológico demuestra
la presencia de una masa hipofisaria6.
Mientras que el tratamiento de elección de la secreción inapropiada de TSH por adenoma hipofisario es la adenomectomía por vía transesfenoidal, en el momento actual no hay
ningún tratamiento específico de la RHSHT. Hasta la fecha
son múltiples las opciones terapéuticas que se han utilizado
en la RHSHT con la finalidad de controlar los síntomas de
tirotoxicosis6,8. Estos tratamientos están encaminados a reducir la resistencia a la acción inhibitoria de las hormonas
tiroideas sobre la secreción de TSH en la célula tirotropa.
Por ello, todos los fármacos que sean capaces de inhibir la
secreción de la TSH endógena pueden considerarse una
opción terapéutica válida en la RHSHT.
En la presente revisión se analizan los aspectos más relevantes relacionados con la fisiología de la secreción de la TSH, el
mecanismo de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas en la RHSHT y las opciones terapéuticas de esta forma
de secreción inapropiada de TSH actualmente disponibles.
Regulación de la secreción de tirotropina
La TSH es una hormona glucoproteica sintetizada y liberada
por las células tirotropas adenohipofisarias, cuya secreción
depende de factores estimuladores hipotalámicos, como la
TRH, e inhibitorios tiroideos, como las hormonas tiroideas,
fundamentalmente la T3 (fig. 1). Otros factores hipotalámicos,
(–)
TRH
(–)
TSH
(+)
RTHβ2
(+)
Triac
(±)
RTHα1
(+)
RTHβ1
T4, T3
Fig. 1. Efecto del ácido 3,5,3’-triyodotiroacético (Triac) en las isoformas del
receptor de las hormonas tiroideas. T3: triyodotironina; T4: tiroxina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: tirotropina.
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IGLESIAS P ET AL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS EN LA RESISTENCIA HIPOFISARIA SELECTIVA A LAS HORMONAS TIROIDEAS
como la somatostatina y la dopamina, también inhiben la secreción de la TSH9,10. Asimismo, el estado nutricional y la leptina influyen en la secreción de la TSH a través de su acción
sobre las neuronas productoras de TRH9,10. El estrés también
interviene de forma negativa sobre la secreción de TSH, probablemente a través de la acción de los glucocorticoides, citocinas y opioides10. Más recientemente se han descrito otros
factores paracrinos que pueden actuar como inhibidores locales de la secreción de TSH, como son la neuromedina B, el
péptido liberador de gastrina y la leptina hipotalámica10-13.
Hormonas tiroideas
Aunque la TRH es el estímulo más importante de la secreción
de TSH9, el principal factor implicado en su regulación es el
mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen las hormonas tiroideas circulantes tanto en el hipotálamo como en la
hipófisis10. Las hormonas tiroideas inhiben la expresión del
ARN mensajero de TRH en los núcleos hipotalámicos14. En la
hipófisis reducen la síntesis de TSH en la célula tirotropa, así
como su respuesta a la TRH10,15. Las acciones de las hormonas tiroideas en la TSH se ejercen a través de su unión a receptores específicos nucleares (RHT). El RHT forma parte de
un heterodímero que incluye el receptor del retinoide X y secuencias de ADN específicas (elemento de respuesta de la
hormona tiroidea). La afinidad de la T3 por los RHT es 15 veces superior a la que presenta la T4. En la hipófisis la T3 procedente tanto de la circulación como de la desyodación del anillo externo de la T4 por acción de la desyodasa tipo 2 se une a
la isoforma ␤2 del RHT (RHT-␤2)16. La interacción con el receptor da lugar a un cambio conformacional que provoca una
disminución del proceso de transcripción del gen de la TSH.
Somatostatina
La somatostatina inhibe la secreción de TSH y aumenta el
efecto inhibitorio de las hormonas tiroideas en la TSH17. La
infusión de somatostatina atenúa el pico matutino de TSH y
reduce los valores elevados de TSH en el hipotiroidismo primario18. Efectos similares se han descrito con los análogos
de la somatostatina. La infusión continua subcutánea de
lanreótida, análogo de la somatostatina, disminuye el incremento fisiológico nocturno de TSH en individuos sanos19. Se
ha observado además que la administración aguda de acetato de octreotida (análogo de somatostatina de acción corta) en ratas regula el contenido intrahipofisario de las desyodasas y de la neuromedina B, un inhibidor autocrino de la
secreción de TSH20. Estos mecanismos podrían intervenir
en los efectos inhibitorios de la somatostatina sobre la secreción de TSH y la modulación de la sensibilidad de las células tirotropas a la acción de las hormonas tiroideas20.
Dopamina
La dopamina inhibe tanto la secreción basal de TSH como
sus respuestas a la administración de TRH tanto en individuos sanos como en pacientes hipotiroideos21,22. Asimismo,
los agonistas dopaminérgicos, como la bromocriptina, inhiben la secreción de TSH, mientras que los antagonistas dopaminérgicos, como la metoclopramida, estimulan su secreción tanto en individuos eutiroideos como en pacientes
hipotiroideos21.
Mecanismo de resistencia hipofisaria selectiva
a las hormonas tiroideas
El ADN de los RHT fue clonado y codificado hace más de 20
años26,27. Los RHT están codificados por 2 loci denominados
alfa y beta, que se localizan en diferentes cromosomas, en
concreto, en los cromosomas 3 y 17, respectivamente. Estos
genes dan lugar a 3 isoformas del RHT: ␤1, ␤2 y ␣128. La localización anatómica de estos receptores es diferente. El
RHT-␣1 se distribuye fundamentalmente en el sistema nervioso central, corazón y músculo esquelético. El RHT-␤1 se
encuentra en el hígado y riñón, mientras que la isoforma ␤2
se halla fundamentalmente en la hipófisis y el hipotálamo28,29.
La RHSHT se desarrolla como consecuencia de mutaciones
puntuales inactivantes en el gen que codifica el RHT-␤30,31.
Hasta la fecha no se han descrito mutaciones en el gen del
RHT-␣1. Las mutaciones descritas aparecen en 3 bandas
de gran actividad o «calientes» (hot spots) que corresponden a los exones 7, 8, 9 y 10 del RHT-␤. Estas mutaciones
surgen en el dominio de unión al ligando del RHT y, por
tanto, alteran la capacidad de unión de T3 con su
receptor32. Todo ello conlleva una reducción de la capacidad inhibitoria de la T3 sobre el proceso de transcripción del
ARN mensajero de la TSH.
Aproximadamente el 15% de los pacientes con RHSHT no
presentan mutaciones en el gen del RHT-␤6,33, por lo que se
han considerado otras posibles mutaciones en diferentes localizaciones intranucleares relacionadas con el RHT, tal
como se ha descrito en animales de experimentación34,35.
Consideraciones clínicas de la resistencia hipofisaria
selectiva a las hormonas tiroideas
Desde la descripción inicial de la RHSHT por Gershengorn y
Weintraub36 en 1975 se han descrito alrededor de 150 familias6. Aunque la mayoría de los casos (66%) de RHSHT
corresponde a formas familiares, transmitidas con un patrón
autosómico dominante, el 33% son esporádicos. Existe cierto predominio en el sexo femenino (2:1) y los individuos
afectados pueden ser identificados a cualquier edad6,8,32.
La diferente distribución de las isoformas del RHT puede
explicar, al menos en parte, las características clínicas de la
RHSHT. Las mutaciones que afectan al gen del RHT-␤ se
asocian a resistencia selectiva hipofisaria y hepática a las
hormonas tiroideas, como lo demuestra la presencia de
concentraciones séricas de TSH no suprimidas y valores
normales de la proteína transportadora de esteroides sexuales6. Sin embargo, la ausencia de mutaciones en el RHT-␣
localizado preferentemente en el miocardio y, por tanto, una
sensibilidad normal a la acción de las hormonas tiroideas
pueden explicar la taquicardia y palpitaciones que con frecuencia se observan en los pacientes con RHSHT.
Como resultado de la mutación del gen del RHT-␤, se reduce
el tono inhibitorio de las hormonas tiroideas sobre la síntesis
de TSH, se produce una estimulación continuada del tiroides
por parte de la TSH y aparece hipertiroidismo secundario. La
traducción clínica de estos fenómenos biológicos es un hipertiroidismo clínico, sin imagen en la resonancia magnética cerebral y con presencia de bocio difuso hipercaptante. Analíticamente es característica la elevación de las fracciones libres
de T3 y T4, sin supresión de las concentraciones de TSH y
con un cociente subunidad alfa/TSH normal5,6,37.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides inhiben la secreción de TSH11. Los posibles mecanismos involucrados podrían ser una reducción de
la expresión hipotalámica de TRH23, o bien el incremento del
tono somatostatinérgico y dopaminérgico hipotalámico24,25.
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Posibilidades terapéuticas en la resistencia hipofisaria
selectiva a las hormonas tiroideas
No se dispone de ningún tratamiento específico para la
RHSHT. El tratamiento ideal debería ser aquel capaz de co-
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TABLA 1
Posibilidades terapéuticas en la resistencia hipofisaria
selectiva a la acción de las hormonas tiroideas
1. Ansiolíticos
2. Bloqueadores beta
3. Fármacos que actúan en la hipófisis
Análogos de hormonas tiroideas
Ácido 3,5,3’-triyodotiroacético (Triac)
Ácido 3,5,3’-triyodotiropropiónico (Triprop)
D-tiroxina
L-triyodotironina
Agonistas dopaminérgicos
Bromocriptina
Quinagolida
Cabergolina
Análogos de somatostatina
Octreotida
Lanreótida
4. Tratamientos dirigidos al tiroides
Fármacos antitiroideos
Tratamientos ablativos
Radioyodo
Tiroidectomía
Fármacos que actúan en la hipófisis
Los fármacos que tienen la capacidad de actuar en la hipófisis mediante la inhibición o supresión de la secreción de
TSH presentan un papel primordial en el control del hipertiroidismo central por RHSHT.
Análogos de hormonas tiroideas. El mecanismo de acción
de los análogos de hormonas tiroideas se basa en su acción
inhibitoria potente y persistente sobre la secreción hipofisaria de TSH, con mínimos efectos sobre los receptores periféricos de las hormonas tiroideas. Por ello, hoy día muchos
autores los consideran el tratamiento de elección de la
RHSHT. Los principales análogos de las hormonas tiroideas
se representan en la figura 2.
rregir el defecto funcional que provoca la mutación responsable de la RHSHT. Por ello, el tratamiento inicial en estos pacientes debería ser el tratamiento sintomático y, en función
de la respuesta, se podría optar por las diferentes posibilidades terapéuticas que se describen a continuación (tabla 1).
Tratamiento sintomático
En muchas ocasiones el tratamiento sintomático con bloqueadores beta y ansiolíticos ayuda a controlar adecuadamente a los pacientes con RHSHT. El atenolol es un fármaco muy eficaz para controlar la taquicardia y el temblor
asociado al hipertiroidismo, sin afectar a la conversión de la
T4 en T3, como lo hace el propranolol. Por tanto, este último
no parece una buena opción como bloqueador beta, ya
que, debido a su efecto sobre la desyodasa tipo 1, podría
reducir el mecanismo de retroalimentación negativa induci-
O
CH2
CH
Ácido triyodotiroacético. Algunos autores han considerado
que el análogo de T3, el ácido triyodotiroacético (Triac), es el
tratamiento de elección en los pacientes con RHSHT42-45
(fig. 2); sin embargo, se han comunicado casos en los que
el tratamiento con Triac se ha mostrado parcialmente
eficaz46,47 e incluso ineficaz48,49.
Se ha demostrado que el Triac tiene la capacidad de inhibir
la secreción de TSH basal y estimulada con TRH tanto en
sujetos eutiroideos como en hipotiroideos50. Por otro lado, el
Triac se une a los RHT con una mayor afinidad que la
T351,52. En efecto, se ha comunicado que el Triac presenta
una afinidad 3,5 y 1,5 veces mayor que la T3 para los receptores RHT-␤1 y RHT-␣1, respectivamente53. Sin embargo, su afinidad por los receptores RHT-␤1 normal y mutado
es similar52. Esta mayor afinidad por el RHT-␤ ha propiciado
su empleo en los casos de RHSHT (fig. 1).
Son varios los mecanismos de acción propuestos para el
Triac en el tratamiento de la RHSHT52. Entre ellos se encuen-
HO
NH2
HO
do por la T3 en el sistema nervioso central38. Los fármacos
ansiolíticos como las benzodiacepinas pueden ayudar a
controlar los síntomas de nerviosismo que a veces se asocian a la RHSHT39-41.
Ácido 3,5,3’-triyodotiroacético (Triac)
O
NH2
HO
NH2
O
CH2
COOH
COOH
3,5,3’,5’-tetrayodotironina (tiroxina, T4)
HO
CH2
O
CH
CH
CH2
CH2
COOH
D-tiroxina
COOH
3,5,3’-triyodotironina (T3)
CH2
HO
O
COOH
Ácido 3,5,3’-triyodotiropropiónico (Triprop)
Fig. 2. Estructura química de las hormonas tiroideas y sus análogos.
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tran: a) hiperactivación de la función residual del RHT-␤ normal; b) restauración de la función del RHT-␤ mutado, y c) reducción del efecto dominante negativo del RHT-␤ mutado.
Independientemente del mecanismo implicado, el estímulo
del RHT-␤ en la hipófisis por parte del Triac simularía el mecanismo de retroalimentación inhibitoria de las hormonas tiroideas sobre la secreción de TSH, reduciendo de esta manera
la secreción de TSH por la célula tirotropa y, por consiguiente,
la hipersecreción de hormonas tiroideas por el tiroides.
Se ha descrito además que el efecto del Triac sobre los
marcadores que miden la acción de las hormonas tiroideas
en los tejidos periféricos es relativamente pequeño41,44. Entre los mecanismos propuestos para explicar este efecto se
encuentran: a) la compensación del efecto tiromimético del
Triac sobre los RHT-␣ por la reducción de los valores circulantes de hormonas tiroideas; b) una degradación más rápida del Triac, y c) una afinidad similar o ligeramente superior
del Triac por el RHT-␣ y a todas luces mayor por el RHT-␤1
que la T348,52,53.
La administración de Triac en pacientes con RHSHT se
acompaña tanto de la reducción del tamaño del bocio como
del control clínico de algunos síntomas del hipertiroidismo,
debido a la acción de las hormonas tiroideas sobre los tejidos
periféricos8,44. Se ha descrito además la normalización de la
respuesta de TSH a TRH a los 4 meses de haber iniciado el
tratamiento con Triac. Asimismo, el Triac normaliza algunos
parámetros bioquímicos que pueden servir como marcadores
de la acción de las hormonas tiroideas, como el colesterol total y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad44. El
tratamiento con Triac también se ha mostrado eficaz en el
control de los síntomas del hipertiroidismo durante la gestación; sin embargo, en estos casos hay que tener presente
que, aunque el feto tenga el mismo defecto genético que la
madre, las manifestaciones clínicas y bioquímicas de disfunción tiroidea no tienen por qué ser las mismas54.
La dosis habitualmente empleada del Triac oscila entre 2,1
y 3,5 mg/día44,54. La reducción de la dosis a 1 mg/día se
asocia a una pérdida de eficacia para controlar la hipersecreción de TSH y evitar el hipertiroidismo secundario44. La
administración del Triac en varias dosis a lo largo del día
parece que contribuye a aumentar el efecto supresor de la
secreción de TSH endógena55. La tolerancia es generalmente buena y puede administrarse a largo plazo43-45.
D-tiroxina. La D-tiroxina (D-T4) presenta una acción inhibitoria sobre la secreción de TSH basal y estimulada con TRH
tanto en sujetos eutiroideos como en pacientes hipotiroideos56. Para algunos autores este efecto es incluso superior
al de la propia levotiroxina57. Se ha considerado que la D-T4
reproduce los efectos hipofisarios y hepáticos de la levotiroxina sin afectar significativamente a la función cardíaca49.
Por estos motivos también se ha considerado la D-T4 una
opción terapéutica en el manejo de la RHSHT.
La administración de D-T4 a 3 pacientes con RHSHT que no
habían respondido a antitiroideos y bromocriptina consiguió
controlar adecuadamente los síntomas de hipertiroidismo y
normalizar las concentraciones séricas de TSH al mes de
haber iniciado el tratamiento58. En uno de los casos la normalización de la TSH se consiguió a la semana de haber comenzado el tratamiento. El tratamiento con D-T4 se ha mostrado eficaz en el control a largo plazo (24 meses) de la
concentración sérica de TSH, incluso en algún caso de fracaso del tratamiento combinado con Triac y antitiroideos.
En un niño de 15 meses el tratamiento con D-T4 en monoterapia se acompañó de la normalización de los valores séricos de TSH y de la respuesta de TSH a TRH. Asimismo,
este tratamiento consiguió un estado de eutiroidismo duran-
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te 24 meses, con recurrencia del hipertiroidismo tras la retirada del fármaco durante un mes49. Además, se han descrito casos aislados que han mostrado la eficacia terapéutica
de la D-T4 a largo plazo. El tratamiento con D-T4 durante 10
años consiguió controlar adecuadamente los valores de
TSH, normalizar la concentración de hormonas tiroideas circulantes y evitar el desarrollo de bocio en una niña de 10
años con RHSHT59. Sin embargo, también se han comunicado casos en los que la D-T4 no se ha mostrado eficaz46,60.
La dosis habitualmente empleada ha sido de 2-5 mg/día por
vía oral49,58. La tolerancia a D-T4 ha sido buena, incluso a la
dosis más elevada49.
Otros compuestos. En otros casos aislados de pacientes con
RHSHT se ha obtenido un control adecuado con otros análogos de hormonas tiroideas e incluso con hormonas tiroideas.
El ácido 3,5,3’-triyodotiropropiónico tiene una afinidad por el
RHT-␤1 1,8 veces mayor que la T352. La L-triyodotironina se
ha mostrado eficaz en la RHSHT, si bien presenta un efecto
limitado debido a que su vida media es corta43,61,62. Además,
se ha descrito una escasa tolerancia43.
Es posible que el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas de los diferentes receptores de las hormonas tiroideas
contribuya a controlar adecuadamente la mayor parte de los
pacientes con RHSHT.
Análogos de somatostatina. La presencia de receptores de
la somatostatina en las células de los TSHoma ha propiciado la utilización de los análogos de somatostatina en el tratamiento de la forma neoplásica de la secreción inapropiada
de TSH. La utilización de estos análogos (octreotida y lanreótida) se ha mostrado eficaz para reducir la TSH en más del
90% de los casos de adenoma hipofisario, con la consecuente normalización de las concentraciones de hormonas
tiroideas circulantes63-70.
Los análogos de somatostatina son de utilidad limitada en la
RHSHT debido a que no son capaces de suprimir de forma
mantenida la secreción de TSH66,71 e incluso pueden acompañarse de una elevación paradójica de TSH8. La administración aguda de análogos de somatostatina de acción corta
(octreotida) provoca una reducción de las concentraciones
séricas de TSH tanto en TSHoma como en RHSHT66,72. Esto
probablemente se debe a un efecto inhibitorio directo sobre
la secreción de la célula tirotropa. Sin embargo, la respuesta
inhibitoria sobre la secreción de TSH tras la administración
durante 2 meses de análogos de somatostatina de acción
prolongada (octreotida-LAR) persiste en los adenomas pero
desaparece en RHSHT71. Este hallazgo ha hecho incluso
que se contemple este patrón de respuesta como una herramienta útil en el diagnóstico diferencial del hipertiroidismo central de etiología no claramente definida71.
Agonistas dopaminérgicos. Los agonistas dopaminérgicos
como la bromocriptina se han mostrado eficaces en el tratamiento de algunos pacientes con adenoma hipofisario, si
bien no son capaces de suprimir de forma persistente la secreción de TSH en la mayoría de los pacientes63,73,74.
La respuesta terapéutica a estos agentes en lo referente al
control de la secreción de TSH es pobre y generalmente
transitoria en los pacientes con RHSHT42,43,45,75,76. En otros
casos la respuesta de la TSH a la bromocriptina ha sido
nula después de varios meses de tratamiento45,58,62 e incluso
paradójica75. Sin embargo, también se ha descrito algún
caso en el que la efectividad de la bromocriptina fue mayor
que la del Triac47.
La administración de pergolida, derivado ergotamínico de
acción prolongada, se ha mostrado eficaz en algunos casos
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IGLESIAS P ET AL. POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS EN LA RESISTENCIA HIPOFISARIA SELECTIVA A LAS HORMONAS TIROIDEAS
de hipertiroidismo por secreción inapropiada de TSH para
reducir la concentración sérica de TSH y su respuesta a la
TRH; sin embargo, no ha sido capaz de normalizar la concentración de hormonas tiroideas circulantes75.
En 2001 se describió por primera vez la capacidad de la
quinagolida (CV 205-502), agonista dopaminérgico no ergotamínico de acción prolongada, que actúa selectivamente
en los receptores D2, para normalizar las concentraciones
séricas de hormonas tiroideas a largo plazo en una paciente
con RHSHT77.
La cabergolina, agonista dopaminérgico ergotamínico de larga duración con elevada afinidad por los receptores D2, se
ha utilizado con éxito en algunos casos de tumores hipofisarios mixtos productores de TSH y prolactina78. Sin embargo,
su empleo junto a metimazol no ha sido capaz de controlar
el hipertiroidismo por RHSHT en un paciente79.
El papel terapéutico de otros agonistas dopaminérgicos
como la pergolida, lisurida y tergurida está por determinar.
Otras posibilidades terapéuticas. Aunque se conoce claramente la capacidad que tienen los glucocorticoides de suprimir la secreción de TSH23-25,80-82, este efecto suele producirse con dosis elevadas, lo que lleva asociada la aparición
de efectos adversos.
Los agonistas del receptor del retinoide X, como el bexaroteno, son capaces de reducir los valores séricos de TSH y
causar hipotiroidismo central83. Esta capacidad para reducir
la secreción de TSH ha hecho que se haya propuesto como
un fármaco con posibilidades terapéuticas en el tratamiento
del síndrome de la secreción inapropiada de TSH84. Hasta
el momento se desconoce el posible papel terapéutico de
estos compuestos en la RHSHT. Una importante limitación
relacionada con su empleo sería la hiperlipemia asociada39.
Tratamiento dirigido al tiroides
Aunque el hipertiroidismo clínico y bioquímico puede controlarse fácilmente con fármacos antitiroideos, radioyodo y/o
cirugía tiroidea, estos procedimientos terapéuticos son incapaces por sí mismos de corregir las concentraciones elevadas de TSH en los pacientes con RHSHT.
Los fármacos antitiroideos pueden controlar adecuadamente las concentraciones de hormonas tiroideas en algunos
casos; sin embargo, esto suele acompañarse de un incremento de la concentración de TSH y del tamaño del bocio42,49.
En los pacientes en los que no se haya diagnosticado adecuadamente la RHSHT y se haya llevado a cabo un tratamiento ablativo frente al tiroides (radioyodo y/o cirugía tiroidea) puede ser necesario el empleo de dosis elevadas de
levotiroxina como tratamiento hormonal sustitutivo. La elevación crónica y mantenida de las concentraciones de TSH
podría aumentar la probabilidad de la aparición de hiperplasia o adenoma de las células tirotropas8,43.
Conclusiones
La RHSHT es una forma rara de hipertiroidismo secundario
a secreción inadecuada de TSH debida a una mutación
inactivante del RHT-␤. Las consecuencias clínicas de esta
resistencia selectiva son un hipertiroidismo sintomático
acompañado de bocio difuso y elevación de hormonas tiroideas circulantes, pero carente de supresión de las concentraciones de TSH, como ocurre en el hipertiroidismo primario, y de anomalías morfológicas hipofisarias, como sucede
en los casos de TSHoma. No se dispone de tratamiento específico para esta anomalía hormonal. Los procedimientos
que actúan sobre el tiroides no modifican la hipersecreción
anómala de TSH. Los datos de investigación clínica analizados en esta revisión ponen de manifiesto que los agentes
más eficaces para el tratamiento de estos pacientes son los
análogos de hormonas tiroideas, como el Triac, del que se
dispone de una experiencia más amplia, y la D-T4. No se dispone de evidencia científica suficiente que avale el empleo
de otros agentes con capacidad para disminuir la secreción
hipofisaria de TSH en estos pacientes.
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