1 Volumen 36 No. 1 Enero-Abril , 2002

Volumen 36
No. 1 Enero-Abril , 2002
Acogida a la franquicia postal como correspondencia de segunda clase en la Administración
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La REVISTA CUBANA DE FARMACIA es una publicación científica cuatrimestral dirigida a los
diversos profesionales y técnicos interesados en las cuestiones de Farmacia y su relación con la salud.
Referencias bibliográficas. Sumario y resúmenes en español e inglés. Fotos e ilustraciones. Formato: 16,5
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1
A:
INSTRUCCIONES AL AUTOR
PRESENTACIÓN DE ORIGINALES
· Los trabajos serán inéditos. Una vez aprobados, no podrían someterse a
la consideración de otra revista, con vistas a una publicación múltiple, sin la
debida autorización de la Editorial Ciencias Médicas (ECIMED).
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patienst
with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology
1980;79:311-4.
2. Goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M, James LA, LaiLy, et al. Predisposing
locus for Alzheimer’s disease on chromosome 21. Lancet 1989;1:352-5.
3. New linking salt and hypertension [editorial]. BMJ 1981;282: 1993-4.
· La extensión máxima será 8 cuartillas para los trabajos originales, 12 las
revisiones y 4 las comunicaciones breves e informes de casos, incluidas las
tablas y figuras.
LIBROS Y OTRAS MONOGRAFÍAS
· Los artículos se presentarán mecanografiados en papel blanco, a
doble espacio, con márgenes no inferiores a 2,5 cm y 60 pulsaciones
(comprendidos los espacios en blanco), con un total de 28 a 30 líneas por
cuartilla, escrita por una sola cara, sin tachaduras ni arreglos manuscritos.
Todas las páginas se numerarán, con arábigos y consecutivamente, a partir de
la primera. La versión impresa debe acompañarse de un disquete de 3.5 pulgadas
en lenguaje Microsoft Word, sin sangrías, tabuladores o cualquier otro atributo
de diseño (títulos centrados, justificaciones, espacios entre párrafos, etc.). El
disquete se le devolverá al autor.
4. Weinstein I, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganism. En:
Sodeman WA Jr Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: mechamisms of
disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974:457-72.
5. Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and celular principles of the
immune response. 5. ed. New York: Harper and Row, 1974:406.
· Resultados y Discusión. Deben presentarse separados.
· Primera página. Contendrá el nombre de la institución que auspicia el trabajo;
el título que no excederá las 15 palabras; nombres y apellidos completos de
todos los autores ordenados según su participación (si el número es superior a
4 se aclarará, por escrito, el aporte de cada uno en la investigación o preparación
del artículo); grado científico y categoría docente o investigativa más importante
de cada autor, así como su dirección y teléfono.
· Conclusiones. No se presentarán aparte, deben estar desarrolladas en la
discusión y mencionadas en el resumen.
· Tablas, modelos y anexos. Se presentarán en hojas aparte (no se intercalarán
en el artículo) y en forma vertical numeradas consecutivamente y mencionadas
en el texto . No se aceptarán en papel fotográfico. Las tablas se ajustarán al
formato de la publicación y la editorial podrá modificarlas si éstas presentan
dificultades técnicas.
· Segunda página. Incluirá un resumen informativo de 150 palabras, como
máximo, contentivo de los propósitos, procedimientos empleados, resultados
más relevantes y principales conclusiones del trabajo al igual que cualquier
aspecto novedoso. El autor reflejará el contenido del documento a partir de 3 a
10 términos o frases (palabras clave) al pie del resumen y en orden de importancia.
Por su parte, la ECIMED le insertará los descriptores correspondientes a la
indización de cada trabajo según el DeCS y el MeSH.
· Figuras. Las fotografías, gráficos, dibujos, esquemas, mapas, salidas de
computadora, otras representaciones gráficas y fórmulas no lineales, se
denominarán figuras y tendrán numeración arábiga consecutiva. Las fotografías
se presentarán en papel de brillo con suficiente nitidez y contraste y un ancho
máximo de 10 cm. Los gráficos y dibujos se confeccionarán con tinta china
negra en cuartilla blanca o papel vegetal con un ancho máximo de 15 cm. Cada
figura portará su número correspondiente y una flecha en el reverso que indique
la parte superior, escritos con trazos de lápiz suave que no la dañen, Todas se
mencionarán en el texto. Los pies de figuras se mecanografíarán en página
independiente a 2 espacios. El total de las figuras y tablas ascenderá a 5 para
los trabajos originales y de revisión y 3 para las comunicaciones breves e
informes de casos.
· Referencias bibliográficas. Se mecanografiarán a 2 espacios, en párrafo
francés y en hoja aparte. Se seguirán las recomendaciones contenidas en los
Requisitos uniformes para preparar los manuscritos que se proponen para
publicación en revistas biomédicas, confeccionados por el Comité Internacional
de Editores de Revistas Médicas (CIERM). Se numerarán según el orden de
mención en el texto y deberán identificarse mediante arábigos en forma
exponencial. Los trabajos originales no sobrepasarán las 20 citas; las revisiones,
de 25 a 50 y las comunicaciones breves e informes de casos, 10. Se incluirán
citas de documentos publicados relevantes y actualizados. Deberá evitarse la
mención de comunicaciones personales y documentos inéditos; sólo se
mencionarán en el texto entre paréntesis si fuera imprescindible. Las referencias
de los artículos aprobados para su publicación, se incluirán indicando el título de
la revista y la aclaración en prensa entre paréntesis (). Se relacionarán todos
los autores del texto citado; si tiene 7 o más autores, se mencionarán los 6
primeros, seguidos de «et al.» Los títulos de las revistas se abreviarán por el
Index Medicus (List of journals indexed in Index Medicus). No se destacará
ningún elemento con el uso de mayúsculas ni el subrayado. Se observarán el
ordenamiento de los elementos bibliográficos y el uso de los signos de puntuación
prescritos por el estilo Vancouver. A continuación, se ofrecen ejemplos de
algunos de los principales casos:
· Abreviaturas y siglas. Las precederá su nombre completo la primera vez que
aparezcan en el texto. No figurarán en títulos ni resúmenes. Se emplearán las
de uso internacional.
· Sistema Internacional de Unidades (SI). Todos los resultados de laboratorio
clínico se informarán en unidades del SI o permitidas por éste. Si se desea añadir
las unidades tradicionales, éstas se escribirán entre paréntesis. Ejemplo: glicemia:
5,55 mmol/L (100mg/100 mL).
· Los trabajos que no se ajusten a estas instrucciones, se devolverán
a los autores. Los aceptados se procesarán según las normas establecidas
por la ECIMED. Para facilitar la elaboración de los originales, se orienta a los
autores consultar los requisitos uniformes antes señalados
REVISTAS
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients
with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology
1980;79(2):311-4.
Opcionalmente, se admite la omisión del número en las revistas con paginación
consecutiva para cada volumen.
Los autores residentes en Ciudad de La Habana
o en el extranjero enviarán sus trabajos a la Ecimed.
Los del interior del país, los entregarán al centro provincial de
información correspondiente.
2
VOLUMEN 36 No. 1
Enero - Abril , 2002
SUMARIO • CONTENTS
ARTÍCULOS ORIGINALES
DISEÑO Y EVALUACIÓN DE NUEVAS
FORMULACIONES DE TABLETAS DE ACETATO DE
CORTISONA (25 mg)
Design and evaluation of new formulations of
cortisone acetate tablets (25 mg)
Lissette González Chávez, Yadira González Herrera, Mirtha Castiñeira Díaz,
Esther Alonso Jiménez, Miriam Moya Jure y Antonio Iraizoz Colarte
7
DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN DE
CEFALEXINA 250 mg GRANULADO PARA
SUSPENSIÓN ORAL
Development of the formulation of cephalexin 250 mg
granulate for oral suspension
Roxana Martínez Fernández y María Antonia Serrate Merino
15
USO DE LA REOLOGÍA EN LA EVALUACIÓN DE LA
JALEA DENTÍFRICA FLUIDA
Use of rheology in the evaluation of the fluid tooth gel
Nilia de la Paz Martín-Viaña, Iván Gastón Morales Lacarrere y Yamilka Roberto
Cordovés
21
3
VALIDACIÓN DE LOS MÉTODOS ANALÍTICOS PARA
LA IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN DEL
DEXTROMETORFANO JARABE
Validation of the analytical methods for the
identification and quantification of dextrometorphan
syrup
Alfredo Fernández Serret, Yeni Aguilera Cabrera, Iván Morales Lacarrere y
Esther Alonso Jiménez
28
COMPARACIÓN DE LOS PARÁMETROS
TECNOLÓGICOS DE UNA SUSPENSIÓN
FARMACÉUTICA CON VARIACIÓN EN LAS TÉCNICAS
DE PREPARACIÓN
Comparison of the technological parameters of a
pharmaceutical suspension with variation in the
preparation techniques
Odalys Fernández Valdés, Ileana Rodríguez Orjales y Yamilka Roberto
Cordovés
35
GRADO ESPERADO DE USO DE LOS
ANTIMICROBIANOS AMINOGLUCÓSIDOS EN
PACIENTES ONCOLÓGICOS
Expected use degree of the antimicrobial
aminoglycosides in oncologic patients
Luis Alberto Rubio Hernández, Caridad Sedeño Argilagos, Sol Amalia
Fernández Monaga, María Antonieta Arbesú Michelena y Lourdes Puig
Vázquez
42
EFICACIA DE UNA SOLUCIÓN DE
POLIETILENGLICOL EN LA PREPARACIÓN DEL
COLON. ESTUDIO PRELIMINAR
Efficacy of a polyethylene glycol solution in colon
preparation. Preliminary study
Marta Amarilys Vasallo Sellek, Damián Casadesus Rodríguez, Leidiana
Hernández Mejías y Mohamed Ben Mohamed
50
4
PRODUCTOS NATURALES
VALIDACIÓN DE UN MÉTODO POTENCIOMÉTRICO
PARA LA DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO
AMÍNICO EN HIDROLIZADOS PROTEICOS DE
MICROALGAS
Validation of a potentiometric method for the
determination of aminic nitrogen in protein
hydrolysates from microalgae
Humberto Joaquín Morris Quevedo, Ángel Almarales Arceo, Katherine Romero
Viamonte y Milene Vidal Colás
56
ARTÍCULO DE REVISIÓN
UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS AGUAS Y
FANGOS MINEROMEDICINALES
Therapeutic use of mineral and medicinal waters and
muds
Alicia Lagarto Parra e Ingrid Bernal Sologuren
62
FARMACODIVULGACIÓN
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN LA ATENCIÓN
PRIMARIA DE SALUD
Protocol of treatment of ischemic heart disease in
primary health care
Fidel Manuel Cáceres Lóriga y Rómulo Arcángel Ramírez Hernández
69
5
6
Rev Cubana Farm 2002;36(1):7-14
Artículos Originales
Instituto de Farmacia y Alimentos.
Universidad de La Habana
DISEÑO Y EVALUACIÓN DE NUEVAS FORMULACIONES
DE TABLETAS DE ACETATO DE CORTISONA (25 mg)
Lissette González Chávez,1 Yadira González Herrera,2 Mirtha Castiñeira Díaz,3 Esther
Alonso Jiménez,4 Miriam Moya Jure5 y Antonio Iraizoz Colarte6
RESUMEN
Se produjeron 3 formulaciones diferentes de tabletas de acetato de cortisona
(25 mg) a escala de laboratorio, con el objetivo de obtener una formulación que
cumpla con los parámetros establecidos en la Farmacopea Británica (2000),
específicamente el parámetro de disolución con el cual no cumple la formulación
actual. En las 3 formulaciones estudiadas se sustituyó la solución aglutinante de
la formulación actual (gelatina-almidón) por la polivinilpirrolidona en solución
alcohólica y se adicionó desintegrante extragranular (acdisol), entre otras
variaciones. Las tabletas se analizaron teniendo en cuenta las características
tecnológicas y analíticas según las especificaciones de calidad de las farmacopeas
oficiales; se realizaron además el ensayo de uniformidad de contenido, con el
empleo de un método espectrofotométrico previamente validado. Se estudió la
estabilidad física y química de las 3 formulaciones ensayadas por un período
de 3 a. Todas las formulaciones cumplieron con los parámetros de calidad
establecidos, recién fabricadas y durante el período de vida útil estudiado, lo cual
soporta la factibilidad para su producción a escala piloto.
DeCS:
QUIMICA FARMACEUTICA; CONTROL DE CALIDAD;
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; CORTISONA/administración &
dosificación; CORTISONA/análisis; CORTICOSTEROIDES/adminsitración &
dosificación; CORTICOSTEROIDES/análisis; COMPRIMIDOS/análisis;
TECNOLOGIA FARMACEUTICA.
1
2
3
4
5
6
Master en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Tecnología y Control de los
Medicamentos. Instructor. Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL).
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. IFAL.
Doctora en Ciencias. Profesora Consultante. IFAL.
Técnico Medio. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Empresa de Laboratorios “Reinaldo Gutiérrez”.
Doctor en Ciencias. Profesor Titular. IFAL.
7
El acetato de cortisona (AC) es un
corticosteroide semisintético que se
presenta en diversas formas farmacéuticas
y se emplea en el tratamiento de enfermedades como insuficiencia adrenocortical,
el lupus eritematoso sistémico, el
reumatismo articular y la enfermedad de
Adison por su acción antiinflamatoria,
antirreumática y antialérgica.1,2
La formulación actual de tabletas de
AC (25 mg) producidas en el país no cumple
con el ensayo de disolución establecido por
las farmacopeas actuales. Este ensayo tiene
gran significación por ser un arma
cualitativa que brinda información sobre la
disponibilidad biológica de un fármaco, y
desde el punto de vista tecnológico asegura
la reproducibilidad entre un lote y otro. El
ensayo de disolución es considerado hoy,
la prueba más importante del control de la
calidad de las formas farmacéuticas sólidas
de dosificación, donde el principio activo
debe disolverse en el ambiente acuoso del
tracto gastrointestinal para ser absorbido.3
Con vistas a resolver este problema nos
propusimos diseñar y elaborar formulaciones de tabletas de AC a escala de
laboratorio, con adecuada calidad tecnológica, que cumplan con los controles de
calidad exigidos por la Farmacopea Británica (2000)4 y realizar su estudio de estabilidad.
cloroformo formando una solución, la cual
se mezcló con la masa en proporción 1:1. El
proceso de compresión se realizó en una
troqueladora de simple impacto con troquel
de ¼ plano biselado ranurado ajustado a
una masa de 120 mg.
Control de calidad del producto
terminado. Se determinaron las propiedades
físico-mecánicas y tecnológicas de las
tabletas de las 3 formulaciones ensayadas
a través de la determinación del peso promedio,5-7 dureza,6-7 friabilidad5,7 altura,6,7
tiempo de desintegración y 1 ensayo de
disolución.5 El análisis químico se realizó
según los requerimientos de la BP-20004 que
exige los ensayos de identificación por
cromatografía en capa delgada (CCD) y
espectrofotometría infrarroja (lR), sustancias
relacionadas por CCD y valoración por
cromatografía líquida de alta resolución
(CLAR). El ensayo de uniformidad de
contenido se realizó empleando un método
espectrofotométrico desarrollado y validado previamente (González L. Estudio
tecnológico y analítico de tabletas de
acetato de cortisona (25 mg). Tesis en
opción al título de Master en Tecnología y
Control de los Medicamentos. Universidad
de La Habana, 1997).
Estabilidad. Se realizó mediante el
estudio de vida de estante una vez comprobado que las 3 formulaciones elaboradas
a escala de laboratorio cumplieron con el
control químico-físico y tecnológico inicial.
Para este se almacenaron muestras de cada
una de ellas en condicio-nes ambientales
de temperatura y humedad y se analizaron
a los 6, 12, 24 y 36 meses de fabricadas. Por
otra parte, de cada una de las formulaciones
se tomaron aleatoriamente tabletas que se
expusieron a la luz solar durante 24 meses
en envases de vidrio transparente. La
estabilidad física se realizó teniendo en
cuenta las características organolépticas y
MÉTODOS
Diseño de la formulación. Se prepararon 3 formulaciones (A, B, C) con los
excipientes que se muestran en la tabla 1.
La elaboración de los granulados en todos
los casos se sigue por el método de vía
húmeda tradicional a escala de laboratorio
y en el caso de la formulación C, el principio
activo se disolvió previamente en suficiente
8
TABLA 1. Composición de las 3 formulaciones elaboradas. Escala de laboratorio
Componentes
Acetato de cortisona (mg)
Almidón de maíz (masa)
Acdisol intragranular (%)
Lactosa
Polivinilpirrolidona etanólico 10 %
Talco (%)
Estearato de magnesio (%)
Acdisol extragranular (%)
Cloroformo
A
B
C
25
X
0,5
X
X
3
1
0,5
-
25
X
1
X
X
1,5
0,5
1
-
25
X
0,5
X
X
1,5
0,5
0,5
X
Todas las materias primas empleadas cumplen con las especificaciones de la United States
Pharmacopoeia XXIV y el solvente es de calidad analítica.
posición de bandas e igual complejidad en
la zona de la huella dactilar (1 500-700 cm-3).
La identificación de esteroides por CCD
mostró resultados sastifactorios ya que la
mancha obtenida por la solución estándar
de AC y por cada una de las formulaciones tienen similares Rf (resultados no
mostrados).
La cuantificación del principio activo
en cada una de las formulaciones mostró
porcentaje de AC permisibles de acuerdo
con lo establecido para este producto
(90-110 %), lo cual garantiza el cumplimiento
del nivel de principio activo que declara la
formulación.
Los resultados del ensayo de uniformidad de contenido se exponen en la tabla
4, donde las 3 formulaciones cumplen con
este ensayo al encontrarse el contenido del
fármaco dentro de los límites establecidos
(85-115 %), con una desviación estándar
relativa menor del 6 %.
Estabilidad. Las tabletas de las formulaciones A, B y C analizadas mantuvieron
constantes durante los 3 a de estudio las
propiedades organolépticas de color y olor.
Los resultados obtenidos en su evaluación
tecnológica fueron también satisfactorios
(tabla 2). En cuanto a los ensayos de
identificación y valoración, para todas las
formulaciones se comprobó que las tabletas
cumplieron con todos los parámetros y se
mantuvieron dentro de los límites exigidos
propiedades físicomecánicas y tecnológicas de las tabletas;5-7 la estabilidad
química se determinó por CCD (según el
ensayo de sustancias relacionadas4 y para
la cuantificación de AC, la CLAR de fase
reversa previamente desarrollada y validada
para estudios de estabilidad, así como el
ensayo de disolución establecido para este
producto por la USP XXIV.
RESULTADOS
Control de calidad del producto
terminado. Las 3 formulaciones estudiadas
respondieron adecuadamente a los ensayos
de evaluación tecnológica, como las
pruebas físico-químicas de los granulados
(resultados no mostrados) y físico-mecánicas y tecnológicas de las tabletas. La tabla
2 resume estos últimos resultados.
Los resultados correspondientes al
control de la calidad fueron satisfactorios y
cumplieron con las especificaciones y límites
exigidos por la Farmacopea Británica 2000,4
como puede comprobarse en la tabla 3, excepto
en el caso de la disolución que cumple con
las especificaciones de la USP XXIV.
Los espectros de absorción al IR
obtenidos para la materia prima de AC y las
tabletas de las 3 formulaciones mostraron
correspondencia en cuanto al número y
9
por la farmacopea4 al igual que para el caso
del parámetro de disolución, pero según
USP XXIV.
Las muestras de las formulaciones A,
B y C que se expusieron a la luz solar
durante 24 meses evidenciaron un conteni-
do de fármaco igual a 98,1; 100,80 y 98,83 %
respectivamente y no mostraron manchas
correspondientes a productos de degradación en sus cromatoplacas, lo que
demuestra la no influencia de este factor en
la degradación de AC.
TABLA 2. Propiedades físico-mecánicas y tecnológicas de las diferentes formulaciones de AC recién fabricadas y a los 3 a de
estudio
Formulaciones
Propiedades
A
B
T=0
T=3 años
Peso promedio (mg) 128,16 ± 0,001
Altura (mm)
3,25 ± 0,10
Dureza (kgf)
4,05 ± 0,16
Friabilidad (%)
0,04 ± 0,06
Abrasividad (%)
0,09 ± 0,15
HFR
101,25
Desintegración (min)
2,30
125,57 ± 0,001
3,21 ± 0,13
7,80 ± 1,11
0,05 ± 0,07
0,03 ± 0,08
156,0
3,44
T=0
C
T=3 a
T=0
T=3 a
127,79 ± 0,002 126,21± 0,002 127,43± 0,002 128,48 ± 0,001
3,23 ± 0,02
3,30 ± 0,06
3,22 ± 0,00
3,19 ± 0, 13
4,40 ± 0,51
10,37 ± 1,56
5,01 ± 0,78
9,20 ± 0,13
0,19 ± 0,02
0,06 ± 0,04
0,11 ± 0,21
0,08± 0,06
0,21 ± 0,03
0,09 ± 0,10
0,12 ± 0,18
0,03 ± 0,06
23,16
172,83
45,54
115
1,45
3,56
2,30
3,30
TABLA 3. Estudio de estabilidad. Vida útil de las formulaciones ensayadas por 3 a
Formulaciones
Propiedades
CCD (Rfp = 0,81)
Disolución (%)
Espectrofotometría UV
Contenido de AC (%)
CLAR*
A
T=0
Rfm = 0,81
98,53
96,32
89,75
91,66
95,60
87,73
104,72± 0,001
T=3a
Rfm = 0,80
B
T=0
Rfm = 0,81
106,87
96,20
105,36
98,57
103,48
89,21
94,45
88,44
90,72
95,37
94,82
92,48
98,21± 0,002 104,70± 0,002
T=3a
Rfm = 0,81
C
T=0
Rfm = 0,81
T=3a
Rfm = 0,80
90,14
106,25
102,77
98,41
78,38
97,54
97,79± 0,01
101,35
98,43
100,16
94,38
97,45
98,54
99,62± 0,03
97,67
91,64
90,78
98,96
94,66
103,26
95,68 ± 0,001
Rfp: Rf obtenido por la solución estándar de AC. Rfm: Rf obtenido por la solución muestra de cada formulación analizada.
TABLA 4. Resultados del ensayo de uniformidad de contenido a las formulaciones ensayadas
A
Contenido del
fármaco (%)
DSR (%)
B
106,55
113,13
112,47
111,93
106,07
113,00
105,20
106,53
107,63
113,43
3,23
102,60
112,70
106,66
108,00
103,30
106,60
112,60
106,70
106,60
106,70
3,08
10
C
104,00
100,60
93,33
100,30
100,33
105,53
108,86
105,86
104,88
104,33
3,54
DISCUSIÓN
con el objetivo de obtener un pequeñísimo
tamaño de partícula, mejorando su
disolución por un aumento de la superficie
de contacto sólido-líquido. Esta operación
intermedia favorece lógicamente alcanzar
una mejor distribución del fármaco en la
masa y por ende garantizar una adecuada
uniformidad de contenido.8,10,11 El método
de preparación de las tabletas fue por vía
húmeda tradicional, pues se ha demostrado
que el fármaco no se afecta con la utilización
de solventes en la humectación, ni por los
regímenes de temperatura que se utilizan
en el secado (50 °C); además, la granulación
húmeda puede aumentar la velocidad de
disolución de fármacos pobremente soluble
mediante el otorgamiento de propiedades
hidrofílicas a la superficie de los gránulos.
Es importante destacar como desde el
punto de vista tecnológico, los valores de
peso promedio en todos los casos se encuentran dentro de los límites permitidos
(108-132 mg) y muestran también adecuados valores de altura. La reproducibilidad de estos valores mediante cada
formulación demuestra que se mantuvo la
presión de compresión prácticamente
invariable. Los resultados del porcentaje de
pérdida de masa por friabilidad (menor del
3 %) y abrasividad (menor del 5 %) se
mantuvieron dentro de los límites, trayendo
consigo valores de HFR (Hardeness and
Friability Relation) muy por encima de 1,5.
Esto habla muy favorablemente de la
resistencia mecánica de las tabletas, lo cual
no afectó en lo absoluto la biodisponibilidad, pues se obtienen valores de desintegración muy por debajo de los 30 min
establecidos y valores superiores al 65 %
establecido para el ensayo de disolución.
Además el contenido de AC disuelto a los
30 min de las formulaciones están en
Las 3 formulaciones diseñadas a escala
de laboratorio presentan adecuada calidad
tecnológica y analítica por un período de
36 meses, inclusive para el parámetro de
disolución, aspecto central que se trataba
de resolver por constituir un indicador
esencial en la calidad de las tabletas.
Para el diseño de las formulaciones se
tuvo en cuenta que la solución aglutinante que presenta la formulación actual compuesta por gelatina y almidón puede brindar
una elevada cohesión entre partículas,
obteniéndose gránulos sumamente duros
que conspiran contra la efectividad del
proceso de disolución, y se sustituyó por
polivinilpirrolidona (PVP) en solución
alcohólica. Además se incorporó el acdisol
como desintegrante intragranular y
extragranular en diferentes proporciones,
debido a que la formulación anterior carece
de desintegrantes extragranulares que
faciliten la desintegración de las tabletas,
existiendo solo almidón intragranularmente
con la finalidad específica de excipiente.
Por otra parte se disminuyó al 2 % el
total de lubricantes en la formulación
producto de la hidrofobicidad característica
del talco y el estearato de magnesio,6,8 evitando así que estos reduzcan la superficie
interfacial eficaz droga-solvente mediante el
cambio de las características superficiales de
las tabletas, lo cual provoca una disminución
de su humidificación, prolongando su tiempo
de desintegración. 9,10
El AC como corticosteroide, es un
fármaco poco soluble en medios acuosos,1,5
y esta es una característica determinante
en la disolución, por lo que como última
variación se disolvió el principio activo en
la cantidad mínima necesaria de cloroformo
11
correspondencia con los resultados
obtenidos para tabletas de este principio
activo comerciales reconocidas en el mercado internacional. 3 El ensayo de
uniformidad de contenido es un indicador
fundamental a la hora de evaluar cómo ha
transcurrido el proceso tecnológico y la
calidad de las tabletas logradas en cuanto a
la distribución homogénea del principio
activo, por lo que se realizó este ensayo
basado en una técnica espectrofotométrica
UV desarrollada y validada previamente
para este análisis (González L. Estudio
tecnológico y analítico de tabletas de acetato de cortisona 25 mg. Tesis en opción al título
de Master en Tecnología y Control de los Medicamentos. Universidad de La Habana, 1997).
Los resultados satisfactorios obtenidos en todos los casos demuestran la
buena dispersión del AC aun en la formulación C, donde el proceso tecnológico tiene
mayor complejidad.
Con el estudio en estante se comprueba
el mantenimiento de las propiedades tecnológicas y químicas en el tiempo y así
establecer su fecha de vencimiento.14,15 Los
corticosteroides se consideran compuestos
bastante estables y aun más si se encuentran inmersos en una forma farmacéutica
sólida,16,17 además teniendo en cuenta
resultados previos obtenidos en un estudio
de preestabilidad de este fármaco realizado
por González L (González L. Estudio
tecnológico y analítico de tabletas de
acetato de cortisona 25 mg. Tesis en opción
al título de Master en Tecnología y Control
de los Medicamentos. Universidad de La
Habana, 1997), se debe esperar que las
formulaciones propuestas no presenten
problemas de inestabilidad de acuerdo con
sus componentes, los cuales fueron
evaluados en su interacción individual con
el AC por calorimetría diferencial de barrido
con resultados satisfactorios.
De acuerdo con los resultados, desde
el punto de vista tecnológico, solo hay que
señalar un aumento de la dureza que puede
deberse a la consolidación de la estructura
de los comprimidos, mediante ligeras
absorciones de humedad ambiental e incremento de las fuerzas enlazantes entre
gránulos y partículas de la masa sólida que
los conforman. Es válido destacar que las
tabletas mantuvieron muy buenas propiedades de resistencia mecánica,
demostrado por los altos valores de HFR y
que aunque aumentaron ligeramente el
tiempo de desintegración, este se encuentra
aún muy por debajo de los límites
establecidos y a su vez no afectó los resultados en el ensayo de disolución del
medicamento. El mantenimiento de la
integridad del medicamento, desde el punto
de vista químico, se evidenció al no tener
mancha adicional a la del AC en la CCD
(tabla 3). Esto puede corroborarse en los
cromatogramas obtenidos en el análisis por
CLAR (fig.), donde se obtiene una señal
única, correspondiente al AC en todas las
formulaciones ensayadas.
Este estudio ha permitido la obtención
de 3 variantes diferentes a escala de laboratorio que cumplen con las exigencias
internacionales de este medicamento, lo
que posibilita el paso a una escala superior
de elaboración, con las adecuaciones pertinentes. Posteriormente se deben evaluar los
parámetros anteriores para los lotes elaborados con esta escala, lo que posibilitará la
obtención del registro de este medicamento,
lo cual garantizará la comercialización de
dicho producto.
12
FIG. Cromatogramas de las
formulaciones a los 3 a de
estudio. P: estándar de
referencia (tiempo de retención
tr = 5:923); A: formulación A,
tr = 5:268; B: formulación B,
t r= 5: 253; C: formulación C,
tr = 5:242.
P
A
B
C
SUMMARY
Three different formulations of cortisone acetate tablets (25 mg) were produced
at laboratory scale aimed at obtaining a formulation that fulfills the parameters
established by the British Pharmacopoeia (2000), specifically the dissolution
parameter that is not fulfilled by the current formulation. In the 3 studied
formulations the agglutinant solution of the present formulation (gelatin-starch)
was substituted by polyvynilpyrrolidone in alcoholic solution and extragranular
disintegrator (acdisol) was added, among other variations. The tablets were
analyzed taking into account the technological and analytical characteristics
according to the quality specifications of the official pharmacopoeias. The
content uniformity trial was also carried out by using a spectrophotometric
method previously validated. The physical and chemical stability of the 3 assayed
formulations was studied during 3 years. All the formulations met the quality
parameters established when they were newly manufactured and during the studied
period of useful life, which supports the feasibility for their production at a pilot
scale.
Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; QUALITY CONTROL;
DRUG STABILITY; CORTISONE/administration & dosage; CORTISONE/
/analysis; ADRENAL CORTEX HORMONES/analysis;
TABLETS/analysis; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Panamericana, 1988:255-67.
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Pharmaceutical Press, 1986:728-32.
Recibido: 13 de noviembre del 2001. Aprobado: 26 de diciembre de 2001.
M.Sc. Lisette González Chávez. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. Ave. 23
No. 21425 entre 214 y 222, La Coronella, municipio La Lisa, Cuba.
14
Rev Cubana Farm 2002;36(1):15-20
Empresa Farmacéutica “8 de Marzo”
DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN DE CEFALEXINA 250 mg
GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL
Roxana Martínez Fernández1 y María Antonia Serrate Merino2
RESUMEN
Se desarrolló la formulación de la cefalexina 250 mg como granulado para
suspensión oral. Se utilizó la vía húmeda para la preparación del granulado,
teniendo en cuenta los resultados de la caracterización físico-química realizada a
las materias primas empleadas. Los resultados de los análisis físico-químicos y
microbiológicos del producto terminado fueron satisfactorios. Se realizó un
estudio de estabilidad en vida de estante durante 18 meses, con el que se pudo
comprobar que la formulación obtenida es estable durante el tiempo estudiado a
temperatura entre 15 y 25 °C y durante 7 d después de reconstituido y mantenido
en refrigeración. El medicamento cumple con las especificaciones de calidad
descritas en la USP 24.
DeCS:
QUIMICA FARMACEUTICA; CONTROL DE CALIDAD;
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; SUSPENSIONES/análisis;
CEFALEXINA/administración & dosificación; CEFALEXINA/análisis;
TECNOLOGIA FARMACEUTICA.
La cefalexina es un antibiótico β
lactámico del grupo de las cefalosporinas
de primera generación que se utiliza
fundamentalmente en el tratamiento de
bronquitis, neumonía, cistitis, fracturas
abiertas, heridas infectadas, abscesos,
sinusitis, otitis y otras enfermedades.1 Ejerce
una acción bactericida al inhibir la síntesis
de la pared celular bacteriana.2 Por vía oral
es absorbida en el 90 % de la dosis
1
2
administrada y tiene un amplio espectro
de acción que comprende Estreptococos A hemolíticos, Neumococos, Gonococos, Klebsiella, E. coli y Estafilococos
resistentes y no resistentes a las penicilinas.3
La existencia de este fármaco en
nuestras farmacias y hospitales pediátricos
es de gran importancia, más aun si tenemos
en cuenta que en muchas ocasiones puede
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Diseño y Envase.
Master en Ciencias. Investigadora Agregada.
15
ser administrado en aquellos pacientes que
presentan hipersensibilidad a las penicilinas.
Con este trabajo nos trazamos como
objetivo desarrollar una formulación para
la producción en Cuba de la cefalexina
como granulado, suspensión oral en la
dosis de 250 mg, de uso pediátrico, así
como realizar un estudio de estabilidad
para determinar el tiempo de vida útil del
medicamento y la temperatura a que debe
ser almacenado, antes y después de ser
reconstituido.
El producto obtenido cumple con los
requerimientos de calidad más actuales, y
posee elevados beneficios económicos y
sociales.
– Mezclar y humectar los polvos
resultantes.
– Secar hasta un valor de Karl Fischer
≤ 2,0 %.
– Tamizar.
Al granulado obtenido se le realizó la
caracterización físico-química y tecnológica
que consistió en la determinación de la
densidad de vertido, densidad de asentamiento, velocidad de flujo y distribución
de tamaño de partícula, y posteriormente
se llenaron los frascos a una masa de 20,0 g
en la máquina dosificadora-tapadora MAR.
Se utilizaron frascos ámbar con capacidad
de 60 mL, un diámetro en la boca de 28 mm
y tapas pilfer proof de aluminio con linner
interno de polespam.
Una vez concluido el proceso de dosificación, los frascos fueron etiquetados,
estuchados y se embalaron en cajas de
cartón ondulado por 60 frascos.
En el estudio de estabilidad se tomaron
la cantidad de frascos necesarios para el
análisis trimestral del producto durante el
primer año y luego semestral.
Se utilizó el método de vida de estante
a temperatura controlada (15-25 °C) y a
temperatura ambiente (30 ± 2 °C), y se
estudió la estabilidad del producto
reconstituido durante 7 d mantenido en
refrigeración (2-8 °C). Se tomaron las
muestras correspondientes a 3 lotes para
cada temperatura.5
Los análisis se realizaron según la USP
24 y tanto al producto recién reconstituido
como a los 7 d, se le analizó el límite
microbiano según técnica descrita en la USP
22.6 La realización de este ensayo es de gran
importancia ya que permite contar el número
total de microorganismos viables aerobios,
así como identificar las especies de microorganismos que fuesen aislados.
MÉTODOS
Se realizó la caracterización tecnológica
de la materia prima, determinándose
parámetros como densidad de vertido,
densidad de asentamiento, tiempo de fluidez
y velocidad de flujo.4
Se formularon diferentes variantes con
la utilización de la vía húmeda para la
preparación de los granulados debido a la
mala fluidez y baja densidad de la materia
prima, hasta que se llegó a la formulación
final compuesta por el principio activo,
agentes saborizantes, colorante, suspendentes y edulcorantes.
Para la preparación del granulado se
realizaron las operaciones siguientes:
– Pesar todos los componentes de la
formulación.
– Tamizar el edulcorante, los saborizantes
y el colorante.
– Micropulverizar el principio activo y el
agente suspendente.
16
RESULTADOS
temperatura ambiente y a temperatura
controlada respectivamente. En el caso de
los lotes almacenados a temperatura ambiente, los valores de potencia a los 18 meses se encuentran muy cercanos al límite
inferior establecido para este producto, y la
disminución de la valoración oscila entre el
10,4 y 14,1 %. Sin embargo, en los lotes
almacenados a temperatura controlada la
disminución en la valoración no excede el
9,0 %.
El resto de los parámetros de calidad
estudiados, como el contenido de humedad
que se determinó por el método de Karl
Fischer (KF) y el pH, se mantuvieron
dentro de los límites establecidos en la
USP 24 (KF ≤ 2,0 %; pH 3,0-6,0) para todos
los lotes en ambas condiciones de
almacenamiento. El olor, color y aspecto
de la suspensión se comportaron estables
durante el tiempo estudiado.
En la tabla 5 aparecen los resultados
de los ensayos realizados al producto
reconstituido mantenido en refrigeración.
El medicamento mantiene la calidad
requerida para su uso durante 7 d almacenado entre 2 y 8 °C. No se observó
crecimiento microbiano y la valoración
tuvo disminución inferior al 5,0 %.
La cefalexina materia prima presenta
una densidad muy baja y no fluye, por lo
que decidimos utilizar la vía húmeda para
la preparación de los granulados (tabla 1).
TABLA 1. Caracterización tecnológica de la cefalexina
monohidrato
Ensayos realizados
Resultados
Densidad de vertido (g/cm3 )
Densidad de asentamiento (g/cm3 )
Tiempo de fluidez (s)
Velocidad de flujo
(g/cm2 • s)
0,27 ± 0,003
0,39 ± 0,001
No fluye
No fluye
En la tabla 2 se muestran los resultados de la caracterización tecnológica de los
granulados obtenidos para 3 lotes. La fluidez
es muy buena, siendo el tiempo de fluidez
pequeño y la velocidad de flujo muy
superior a 7 g/cm2 s para todos los casos
estudiados. Presentan un alto valor de
densidad, por lo que el volumen que ocupa
el granulado en el frasco facilita que se
produzca una buena reconstitución del
producto.
En las tablas 3 y 4 se reporta el estudio
de estabilidad de 3 lotes almacenados a
•
TABLA 2. Caracterización tecnológica de los granulados
Ensayos realizados
Lotes estudiados
4002
4001
Densidad de vertido
(g/cm3)
Densidad de asentamiento (g/cm3)
Tiempo de fluidez (s)
Velocidad de flujo (g/cm2 s)
Tamaño de partícula (µm)
X > 630
630 > X > 500
500 > X > 350
350 > X > 250
250 > X >200
X > 200
.
4003
0,75 ± 0,13
0,74 ± 0,21
0,78 ± 0,18
0,89 ± 0,32
2,2
24,6
0,85 ± 0,17
2,4
26,7
0,91 ± 0,23
2,4
26,7
1,7
36,6
42,2
10,6
3,3
5,7
1,5
35,8
45,3
11,4
3,2
2,8
1,5
36,2
42,7
10,9
3,4
2,3
17
TABLA 3. Estabilidad de los lotes almacenados a temperatura ambiente (30 ± 2 °C)
Lotes
4 001
Frecuencia
de análisis
Inicial
meses
meses
meses
meses
meses
Inicial
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
18 meses
Inicial
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
18 meses
3
6
9
12
18
4 002
4 003
Límites
Descripción
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Granulado amarillo
Olor característico
KF (%)
1,7
1,7
1,5
1,5
1,6
1,5
1,5
1,5
1,6
1,4
1,5
1,6
1,6
1,5
1,5
1,7
1,5
1,6
≤ 2,0
pH
4,7
4,7
4,4
4,1
4,6
4,5
4,8
4,8
4,4
4,1
4,6
4,5
4,8
4,7
4,4
4,1
4,6
4,5
3,0-6,0
Valoración (%)
102,00
101,18
98,90
93,10
91,60
106,30
102,79
98,10
95,30
94,50
92,20
101,60
97,00
96,60
94,30
90,60
90,00-120,00
Límite microbiano
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
≤ 102 UFC
TABLA 4. Estabilidad de los lotes almacenados a temperatura controlada (15-25 °C)
Lotes
4004
4005
4006
Frecuencia
de análisis
Inicial
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
18 meses
Inicial
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
18 meses
Inicial
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
18 meses
Límites
Descripción
KF (%)
pH
Valoración (%)
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Granulado amarillo
Olor característico
1,6
1,7
1,4
1,6
1,5
1,5
1,5
1,4
1,5
1,7
1,4
1,5
1,4
1,3
1,4
1,6
1,4
1,4
≤ 2,0
4,8
4,7
4,7
4,1
5,0
4,5
4,7
4,7
4,6
3,4
5,0
4,5
4,8
4,8
4,6
4,2
5,1
4,6
3,0-6,0
102,00
98,70
98,17
97,90
94,10
95,45
106,30
104,35
98,74
101,36
100,45
97,40
101,60
98,70
97,50
95,80
94,00
90,00-120,00
18
Límite microbiano
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
≤ 102 UFC
TABLA 5. Estabilidad del producto reconstituido
Ensayos
realizados
Lotes
4002
4003
Responde
1,7
Responde
Responde
1,5
Responde
Responde
1,6
Responde
4,7
4,7
4,8
4,7
4,8
4,6
3,0-6,0
102,0
100,8
106,3
103,2
101,6
100,8
90,0-120,0
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
Cumple
≤ 102 UFC
4001
Descripción
KF (%)
Aspecto de la
suspensión
pH
- Inicial
- A los 7 d
Valoración (%)
- Inicial
- A los 7 d
Límite microbiano
- Inicial
- A los 7 d
DISCUSIÓN
Límites
Granulado amarillo. Olor
característico
≤ 2,0 %
Suspensión homogénea
de color amarillo
terminado se mantuvieron prácticamente
invariables durante los 18 meses de estudio
de estabilidad, por lo que se considera que
el material de envase utilizado es adecuado
pues protege al producto de la luz y la
humedad.
En conclusión, mediante la tecnología
desarrollada se obtiene un producto estable
y con calidad, el cual debe ser almacenado
a temperatura controlada y una vez
reconstituido mantenerlo apto para el uso
durante 7 d conservado en refrigeración.
Con la tecnología propuesta se obtuvo
un producto con características tecnológicas que favorecen el proceso de llenado
en la máquina dosificadora. Dada la distribución uniforme del tamaño de partícula
y la buena fluidez de los granulados, se
mantuvo un ritmo constante de dosificación
y gran estabilidad en la masa de llenado.
Las características organolépticas y el
contenido de humedad del producto
SUMMARY
The formulation of cephalexin 250 mg was developed as a granulate for oral suspension.
The humid way was used for the preparation of the granulate, taking into account the
results of the physicochemical characterization of the raw materials used. The results
of the physicochemical and microbiological analyses of the finished product were
satisfactory. A shelf life stability study was conducted for 18 months that made
possible to prove that the formulation obtained was stable during the studied time at
temperatures between 15 and 25 ºC and for 7 days after being reconstituted and kept in
refrigeration. The drug meets the quality specifications described in the USP 24.
Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; QUALITY CONTROL; DRUG
STABILITY; SUSPENSIONS/analysis; CEPHALEXIN/administration & dosage;
CEPHALEXIN/analysis; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL.
19
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Recibido: 24 de octubre del 2001. Aprobado: 26 de noviembre del 2001.
Lic. Roxana Martínez Fernández. Empresa Farmacéutica “8 de Marzo”. Ave. Monumental km 22 ½,
Cotorro, Ciudad de La Habana, Cuba.
20
Rev Cubana Farm 2002;36(1):21-7
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
USO DE LA REOLOGÍA EN LA EVALUACIÓN DE LA JALEA
DENTÍFRICA FLUIDA
Nilia de la Paz Martín-Viaña,1 Iván Gastón Morales Lacarrere2 y Yamilka Roberto Cordovés3
RESUMEN
Se estudió el comportamiento reológico de la jalea dentífrica fluida mediante el empleo
de un rotoviscosímetro digital HAAKE y se determinó la viscosidad aparente con la
utilización de un viscosímetro rotatorio Brookfield modelo RVF. La preparación se
almacenó a diferentes condiciones térmicas. Se analizaron los resultados
estadísticamente a través de un análisis de varianza para contrastar si existen diferencias
significativas entre las medias de las poblaciones. Tras el estudio reológico se pudo
llegar al criterio de que corresponde su comportamiento a un cuerpo con flujo no
newtoniano pseudoplástico, con un buen grado de recuperación estructural. No se
encontraron diferencias estadísticamente significativas con un nivel de confiabilidad
del 95 % entre los valores de las medias de la viscosidad aparente de la preparación
almacenada a diferentes temperaturas durante 48 semanas después de elaborada. La
formulación diseñada resultó estable físicamente, al menos, bajo las condiciones y
circunstancias experimentales en que se ha ensayado.
DeCS: REOLOGIA; QUIMICA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS; CONTROL DE CALIDAD; TECNOLOGIA FARMACEUTICA;
CARIES DENTAL/prevención & control; AGUAS MINERALES/uso terapéutico.
La reología es una rama de la física
que estudia las características de fluidez-deformación de la materia y el comportamiento de materiales que bien por su
naturaleza o por estar sometidos a grandes
deformaciones, no obedecen ni a la ley de
elasticidad de Hooke ni a la ley de viscosidad de Newton. Bingham la definió
como la ciencia que estudia la deformación
1
2
3
y flujo de la materia. El farmacéuticocientífico se encuentra interesado en aplicar
esta ciencia a sus preparados, desde que
comienzan a elaborarse hasta las últimas
características que definen y deciden su
empleo.
Es importante tener en cuenta otro
aspecto relativamente moderno y que se
refiere al psicofísico; tanta importancia
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Aspirante a Investigadora.
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado.
Licenciada en Química. Aspirante a Investigadora. ERON.
21
representa para el individuo desde el punto
de vista psicológico, no solamente la
apariencia externa del preparado sino
determinadas notas que cualifican su
aplicación, esto no es más que el fenómeno
“psicorreológico”, tratando la relación entre
la respuesta del individuo a la consistencia
y la facilidad de aplicación.1
La reología aplicada estudia las
características reológicas que debe tener
un producto para que su comportamiento
sea óptimo desde el punto de vista de su
aplicación, por lo que es de extrema importancia en el desarrollo y calidad del producto final la determinación de todas las
características reológicas; se deduce por
tanto que la reología permite la obtención
de parámetros físicos de gran utilidad en la
elaboración y conservación de la forma
farmacéutica.2,3
Este trabajo tuvo como objetivo general realizar un estudio reológico para la
evaluación de una formulación líquida, que
permitió la elaboración del preparado así
como predecir el comportamiento del
producto durante su utilización como una
medida de la estabilidad del sistema, y
como específicos: estudiar el comportamiento reológico de la jalea dentífrica
fluida mediante el análisis de los reogramas,
determinar la viscosidad aparente de la
preparación y analizar estadísticamente
los resultados obtenidos de viscosidad
aparente.
excelente auxiliar para la prevención de las
caries y la mineralización de la dentina por su
contenido de flúor, calcio y otros minerales,
además por las propiedades del agua mineral
es un coadyuvante de la higiene bucal, es
refrescante y presenta excelente sabor. Se
envasó en frascos de polietileno de baja
densidad por 30 mL, opacos, con tapa de
polietileno de alta densidad; se almacenó a
temperatura ambiente, de refrigeración
(2-8 °C), 25 y 40 °C, y se analizó decursada
1, 12, 24, 36 y 48 semanas después de su
elaboración.
El comportamiento reológico se
estudió con el viscosímetro digital de
rotación HAAKE, que lleva incorporado el
sistema M5/NV. Se trabajó en ambiente
termostatado a 20 ± 0,1 °C y se utilizó un
programa computadorizado denominado
Rotovisco Versión 2.3 HAAKE. Se empleó
un gradiente de velocidad entre 0-50 1/s.
Se obtuvieron las curvas viscosimétrica y
la de fluidez; por un lado se realizó un
estudio de la evolución de los reogramas
en función del tiempo a diferentes temperaturas y por otro se evaluó la estabilidad estructural bajo diferentes condiciones
térmicas.
Para la determinación de la viscosidad
aparente se empleó el viscosímetro
rotacional Brookfield, modelo RVF, a una
velocidad de 20 r.p.m., utilizando el husillo
# 3; la medición de la temperatura se realizó a 30 oC. Con los datos obtenidos se realizó
un análisis de varianza (2 varia-bles de
clasificación observación única) para
contrastar si existen diferencias significativas entre las medias de las poblaciones. 4
Se determinó la aceptación del producto por el consumidor mediante la realización de la evaluación sensorial, determinándose el porcentaje de aceptabilidad de
la preparación.
MÉTODOS
Se estudió el comportamiento reológico y se midió la viscosidad aparente de la
jalea dentírica fluida. Esta fue cuidadosamente elaborada con el agua mineral del
Manantial Templado del Balneario de San
Diego de los Baños, la cual constituyó un
22
RESULTADOS
sados en Pa•s en función de la velocidad de
deformación expresada como el inverso del
tiempo (1/s). En la figura 1B se presenta la
curva de fluidez transcurrida 1 semana de
elaborada la preparación.
Se construyó la curva viscosimétrica
que se muestra en la figura 1 A, representándose los valores de viscosidad expre-
9
7,2
5,4
3,6
1,8
0
10
20
30
A
40
50
10
20
30
B
40
50
! [ Pa ]
200
150
100
50
FIG. 1. A: curva viscosimétrica;
B: curva de fluidez. Temperatura ambiente 1 semana de
elaborada.
0
23
En la figura 2 se muestran los reogramas de la curva de fluidez correspondientes a la jalea almacenada en dife-
rentes condiciones térmicas transcurridas 48 semanas después de su elaboración.
FIG. 2. Curvas de fluidez decursadas 48 semanas. A: temperatura ambiente; B: temperatura 25 °C; C: temperatura
de refrigeración (2-8 °C); D: temperatura 40 °C.
24
TABLA 1. Valores de viscosidad aparente (mPa • s). Análisis estadístico
Tiempo/Temp.
T° Amb.
T° Refrig.
25 °C
40 °C
Total
Media
1 semana
3 meses
6 meses
9 meses
12 meses
3 988
4 020
4 036
4 028
4 129
4 105
4 010
4 108
4 142
4 160
4 168
4 108
4 218
4 146
4 100
3 996
4 086
4 110
4 226
4 246
16 257
16 224
16 472
16 542
16 635
4 064,2
4 056,0
4 118,0
4 135,5
4 158,7
Total
Media
20 201
4 040,2
20 525
4 105,0
20 740
4 148,0
20 664
4 132,8
82 130
4 106,5
TABLA 2. Análisis de varianza
Suma de cuadrados
g.l.
Medias de las filas
Medias de las columnas
Residual
32 154,5
34 059,4
44 591,1
4
3
12
Total
110 805
19
Cuadrado medio
8 038,625
11 353,13
3 715,925
propiedades mecánicas bajo las condiciones
de deformación ensayadas.
Al remitirnos a la figura 1 A se puede
llegar al criterio de que estamos en presencia de un cuerpo que presenta flujo no
newtoniano, debido a que la relación que
existe entre la fuerza y la velocidad de
deformación no es constante. Por el tipo de
curva puede ser plástico o seudoplástico.
Al remitirnos a la curva de fluidez (figura 1,
B) obtenida transcurrida 1 semana de
elaborada la jalea almacenada a temperatura
ambiente, representándose los valores de
esfuerzo cortante expresados en Pa en
función de la velocidad de deformación, se
puede plantear que se está en presencia de
un cuerpo seudoplástico, o sea, la viscosidad disminuye desde el mismo momento
en que se aplica una fuerza y lo sigue haciendo mientras vaya aumentando la fuerza de
deformación que se aplique. Además, la
curva de fluidez parte del cero de la escala,
lo que es característico de este tipo de flujo,
que lo presentan muchos sistemas coloidales, especialmente polímeros en
disolución, siendo el caso que nos ocupa.
En la tabla 1 se muestran los valores
obtenidos tras la medición de la viscosidad
aparente expresada en mPa• s, así como el
análisis estadístico considerando sólo el
caso en que se hace una observación para
cada combinación de niveles, es decir, un
experimento factorial. Nuestras observaciones se colocan en los 20 casilleros de la
tabla 1. El análisis de la varianza se presenta
en la tabla 2.
Tras la realización de la evaluación
sensorial, la jalea dentífrica fluida tuvo el
83,9 % de aceptación por los consumidores.
DISCUSIÓN
Del estudio reológico realizado se pudo
analizar y evaluar las deformaciones
sufridas por la formulación al aplicarle la
fuerza de cizalla con un determinado
gradiente de velocidad, describiéndose por
medio de la curva viscosimétrica y de la de
fluidez cómo se deforma el cuerpo al ser
sometido a esfuerzos producidos por fuerzas
externas, así como la determinación de sus
25
En cuanto al área tixotrópica la cual
responde al contorno del reograma cuando
la curva ascendente y descendente no se
superponen, cuantificándose por medio del
área de la superficie que encierra en este
caso, se puede plantear que no hay tixotropía, pero sí un buen grado de recuperación estructural reversible importante para
su aplicación práctica.
Al analizar los reogramas obtenidos
decursadas 48 semanas en diferentes condiciones térmicas, se puede apreciar en todos
los casos un comportamiento similar; no se
encontraron diferencias reológicamente
significativas (fig. 2).
La formulación estudiada presentó adecuadas propiedades reológicas de fluidez/
/consistencia, lo que unido a sus buenas
características organolépticas, la convierten
en un producto que satisface plenamente
el aspecto “psicorreológico”, con un grado
de desmoronamiento/recuperación que
permite su aplicación.
Con los datos obtenidos de viscosidad
aparente (tabla 1) se calculó la razón F para
contrastar si existía diferencia significativa
entre las filas (tiempo):
ya que la F calculada resultó ser menor que
la tabulada.
Se realizó, además, el contraste para la
diferencia entre las medias de las diferentes
columnas(temperatura), independientemente de cualquier diferencia en las filas:
Fcalc = 11 353, 13/3 715,925 = 3,05
F o,95 (3, 12) = 3,49
Al analizar el valor obtenido de F
calculada se llegó al criterio estadístico de
aceptar la hipótesis de no diferencia entre
las medias de las columnas (temperatura)
con el 95 % de confia-bilidad, ya que la F
calculada resultó ser menor que la tabulada.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con un nivel de
confiabilidad del 95 %, entre los valores de
las medias de la viscosidad aparente de la
preparación almacenada a las diferentes
condiciones térmicas durante 48 semanas
después de elaborada; los resultados
obtenidos se corroboraron en el estudio
reológico.
Por lo tanto, la formulación diseñada
resulta estable físicamente, al menos, bajo
las condiciones y circunstancias experimentales en que se ha ensayado.
Fcalc= 8 038, 625/3 715,925=2,16
F0,95 (4,12) = 3,26
AGRADECIMIENTOS
Por lo anterior, se acepta la hipótesis
de no diferencia entre las medias de las
filas (tiempo) con el 95 % de confiabilidad,
Al ingeniero Pablo Antonio Pérez por su valiosa
ayuda en la confección de las figuras.
SUMMARY
The rheologic behavior of the fluid tooth gel was studied by using a HAAKE digital
rotatory viscosimeter. The apparent viscosity was determined by a Brookfield RVF
rotatory viscosimeter. The preparation was stored under different thermal conditions.
The results were statistically analyzed through a variance analysis to know if there
were significant differences among the means of the population. According to the
rheologic study, it was concluded that its behavior corresponded to a body with non
Newtonian pseudoplastic flow, with a good degree of structural recovery.
Statistically significant differences were not found. A reliability level of 95 %
26
was attained among the values of the means of the apparent viscosity of the
preparation stored at different temperatures during 48 weeks after being made.
The designed formulation proved to be physically stable, at least under the
experimental conditions and circunstances used in this trial.
Subject headings: RHEOLOGY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; DRUG
STABILITY; QUALITY CONTROL; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DENTAL
CARIES/prevention & control; WATERS, MINERAL/therapeutic use.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
Bean HS. Advances in pharmaceutical sciences. London: Academic, 1964:47.
Selles E, Fresno MJ. Reología farmacéutica. Pharmaklinik 1988;2(5):299-309.
Fresno MJ, Jiménez MM, Selles E. Propiedades reológicas y estabilidad tixotrópica de una crema evanescente.
Cienc Pharm 1993;3(2):81-7.
López PR. Análisis de varianza, clasificación doble. En: Diseño estadístico de experimentos. La Habana: Editorial
Científico-Técnica, 1988:111.
Recibido: 2 de octubre de 2001. Aprobado: 17 de noviembre del 2001.
Lic. Nilia de la Paz Martín-Viaña. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Calle 19 de
Mayo No. 13 esquina a Amézaga, Plaza de la Revolución, CP 10600, Ciudad de La Habana, Cuba.
27
Rev Cubana Farm 2002;36(1):28-34
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
VALIDACIÓN DE LOS MÉTODOS ANALÍTICOS
PARA LA IDENTIFICACIÓN Y CUANTIFICACIÓN
DEL DEXTROMETORFANO JARABE
Alfredo Fernández Serret,1 Yeni Aguilera Cabrera,2 Iván Morales Lacarrere3 y Esther Alonso
Jiménez4
RESUMEN
Para realizar el control de la calidad del dextrometorfano jarabe, se aplicó la técnica
descrita en la USP 23, y se comprobó la fiabilidad de esta mediante la evaluación de la
precisión, exactitud, linealidad y especificidad. Se incluyen además, la determinación
de las características organolépticas, pH y contenido por frasco como ensayos propios
de medicamentos líquidos de administración oral o de uso externo.
DeCS: DEXTROMETORFANO/análisis; DEXTROMETORFANO/farmacología;
CONTROL DE CALIDAD; CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION;
CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; TOS/quimioterapia; QUIMICA
FARMACEUTICA.
La validación es el proceso establecido para la obtención de pruebas
documentadas y demostrativas de que un
método de análisis es lo suficiente fiable
y reproducible para producir el resultado
previsto dentro de intervalos definidos
(Validación de métodos analíticos.
Monografía. Sección catalana de la AEFI.
Comisión de normas de buena fabricación
y control de calidad. Sept., 1989:1-94).
La validación proporciona un alto
grado de confianza y seguridad del método
analítico y se realiza con carácter obligatorio cuando se desarrolla un nuevo
procedimiento, ya que permite asegurar
que el método propuesto hace lo que tiene
que hacer.1
Es necesario señalar que los métodos
descritos en farmacopeas u otros textos
oficiales se consideran validados, aunque
1
Master en Ciencias. Licenciado en Química. Investigador Auxiliar.
2
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Hospital Clinicoquirúrgico "Enrique Cabrera."
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Agregado.
Técnica en Tecnología Farmacéutica.
3
4
28
debe aclararse que ellos se refieren solamente a métodos generales y a materias
primas. Estos no precisan de validación,
aunque deben ser comprobados antes de
su utilización rutinaria con la verificación
de la idoneidad en las condiciones de
laboratorio. Sin embargo, para el caso de
las formas farmacéuticas terminadas, que
pueden variar su composición cualitativa o
cuantitativa según el fabricante, habrá que
proceder en cada caso a la validación del
método analítico. Para demostrar la
aplicabilidad de estos métodos que no
tienen en cuenta todos los posibles
excipientes de una forma farmacéutica, será
necesario, por lo menos, efectuar una
validación abreviada que evalúe que la
especificidad, exactitud y precisión son
adecuadas (Validación de métodos
analíticos. Monografía. Sección catalana de
la AEFI. Comisión de normas de buena
fabricación y control de calidad. Sept.,
1989:1-94).
El presente trabajo tuvo como objetivo
la validación del método analítico reportado en la USP 232 para el control de la calidad
del dextrometorfano jarabe, medicamento antitusivo de gran eficacia empleado
ampliamente para combatir los accesos de
tos.3
del jarabe de dextrometorfano según la USP
232 que incluye los ensayos siguientes:
MÉTODOS
Se incluyen además, la determinación
de las características organolépticas, pH y
contenido por frasco como ensayos
propios para el control de la calidad de los
medicamentos líquidos de administración
oral o de uso externo.4
Identificación. Se basa en la comprobación de la propiedad dextrorrotatoria de
la solución de bromhidrato de dextrometorfano obtenida después de un tratamiento
de extracción al jarabe. Las mediciones se
realizaron en un polarímetro Carl Zeiss. Este
ensayo se fundamenta en una reacción
química de coloración la cual permite
identificar compuestos que contienen el
grupo O- alquil unido a un anillo bencénico o
a un anillo en una estructura policíclica que
contiene un anillo bencénico.
Cuantificación. Se basa en la separación
selectiva del bromhidrato de dextrometorfano,
mediante la cromatografía líquida de alta
resolución de fase reversa por formación de
par iónico y la cuantificación de este, frente a
una muestra de referencia que emplea el
método de comparación absoluta o patrón
externo. Se empleó un cromatógrafo líquido
equipado con un detector UV, y se establecieron las condiciones operacionales
siguientes:
−
−
−
−
• Para el desarrollo de este estudio se
empleó como materia prima el bromhidrato
de dextrometorfano (C18H25NO HBr H2O),
perteneciente al lote 910156 del fabricante La
Roche, y muestras de los lotes 31, 32 y 33
para evaluar las especificaciones de calidad
del dextrometorfano jarabe.
•
•
Flujo de la fase móvil: 1,0 mL/min.
Detector UV a longitud de onda: 280 nm.
Sensibilidad del detector: 0,08 AUFS.
Volumen inyectado: 20 µL.
Validación de los métodos de identificación
del principio activo
Métodos analíticos para el control
de calidad
Especificidad. Se comprobó la especificidad de los métodos de identificación,
mediante la aplicación de las metodologías
descritas en la monografía a una muestra
placebo de la formulación.
Se empleó la técnica analítica descrita
en la monografía para el control de la calidad
29
RESULTADOS
Validación del método de cuantificación
del principio activo
Validación del método de identificación
del principio activo
Linealidad del sistema. Para el
estudio de la linealidad del sistema se
preparó una curva de calibración en un
intervalo de concentración desde 24,0 hasta 192,0 µg/mL (20-160 % de la cantidad
teórica declarada), que incluyó 7 concentraciones diferentes. El análisis se realizó
por triplicado.
Precisión del método. En el caso de
la repetibilidad, este estudio se realizó por
quintuplicado a una muestra de concentración única que representó el 100,0 %
de la cantidad teórica declarada; mientras
que para la reproducibilidad, se analizó con
la misma muestra homogénea de concentración única, y se efectuaron las valoraciones por 2 analistas en 2 d diferentes. Para
su evaluación se realizó un análisis de
varianza.
Exactitud, linealidad del método e
intervalo. Para el estudio de la exactitud
se empleó el método de recuperación, mediante la preparación de muestras con diferentes niveles de bromhidrato de dextrometorfano, que representan el 80, 90, 100, 110 y
120 % de la concentración teórica del
principio activo en el jarabe, según la
formulación propuesta. Simultáneamente,
se analizaron la linealidad del método y el
intervalo. El análisis se realizó por triplicado.
Especificidad. Con el objetivo de
evaluar la especificidad del método
cromatográfico, se sometió el placebo de
la formulación seleccionada y el medicamento a hidrólisis ácida con ácido
clorhídrico 3 M, alcalina con hidróxido de
sodio 3 M y oxidación con peróxido de
hidrógeno a una temperatura de 100 °C por
3 h. Además, el placebo fue sometido a
calentamiento a 70 °C por 30 d.
Todos los resultados obtenidos fueron
evaluados estadísticamente con la ayuda
del programa Origin Versión 5.0 para
Windows.
La solución obtenida al someter el
placebo al proceso de extracción no
presentó actividad óptica. De igual forma
no se desarrolló coloración alguna
indicativa de la presencia de este tipo de
compuesto en la muestra de placebo
ensayada.
Validación del método de cuantificación
del principio activo
Linealidad del sistema. La curva de
calibración a 280 nm resultó ser lineal en
el intervalo de concentraciones comprendidos entre 24,0 y 192,0 µg/mL. Al aplicar
el método de los mínimos cuadrados a los
resultados registrados se obtuvo la
ecuación de la recta que se expresó según
y = 11 019,41 x – 2 909,67. El coeficiente
de correlación lineal fue de 0,9998.
Al aplicar la prueba de linealidad se
obtuvo un valor de desviación estándar
relativa del 0,22 % y al aplicar la prueba
de proporcionalidad los límites de confianza del término independiente incluyen
el cero.
Precisión del método. En la tabla 1 se
exponen los resultados correspondientes
a este estudio. Para el caso específico de
la repetibilidad, los coeficientes de variación fueron menores que 1,5 % y el
coeficiente de variación total menor que
2 %. Las F experimentales de Fisher resultaron ser menores que las tabuladas.
Exactitud, linealidad del método e intervalo
Los resultados obtenidos en el estudio
de la linealidad del método se muestran en
la tabla 2, donde la pendiente de la curva de
30
TABLA 1. Estudio de la precisión del método. Repetibilidad y reproducibilidad
Analista
Analista 1
Analista 2
Día 1. Repetibilidad
Día 2. Repetibilidad
1. 104,2 %
2. 103,9 %
3. 103,8 %
4. 104,0 %
5. 104,6 %
Xmedia = 104,1 %
CV = 0,30 %
11. 104,4 %
12. 104,0 %
13. 104,5 %
14. 104,0 %
15. 104,7 %
X media = 104,2 %
CV= 0,30 %
Reproducibilidad
6. 103,7 %
7. 104,4 %
8. 104,1 %
9. 103,1 %
10. 104,3 %
Xmedia = 103,9 %
CV = 0,51 %
16. 104,2 %
17. 103,8 %
18. 104,0 %
19. 103,9 %
20. 104,8 %
Xmedia = 104,1 %
CV = 0,38 %
Xmedia= 104,1 %
s = 0,39
n = 20
CV= 0,38 %
Intervalo de confianza = 104,1 ± 0,2
Límites de aceptación: Repetibilidad CV ± 1,5 %
Reproducibilidad CV ≤ 2,0 %
Fuente de
variación
Analista
(a)
Día
(d)
Error
(e)
Grados de
libertad (gl)
Suma de
cuadrados
Medias de
cuadrados
1
0,242
0,242
2
0,162
0,081
16
2,548
0,1592
Fcal
Fa
2,9876
Fd
0,5087
Ftab
Fgla/Fgld
38,51
Fgld/Fgle
4,69
F = F de Fisher; gla = grados de libertad para los analistas; gld = grados de libertad para los días; gle = grados
de libertad del error.
Fa < Fgla/gld; Fd < Fgld/gle.
recuperación presentó un valor de 0,9972.
La curva de recuperación mostró un
comportamiento lineal dado por la ecuación
de la línea recta y el coeficiente de
correlación de 0,9993. La recuperación media
fue del 98,7 %. Al aplicar la prueba de
linealidad se obtuvo un valor de desviación
estándar relativa igual al 1,0 % y el intervalo
de confianza del término independiente
incluyó el cero.
Especificidad. En la figura 1 se presentan los cromatogramas de las muestras
placebos sometidas a condiciones drásticas.
En todos los casos se observa la aparición
de picos secundarios que eluyen a tiempos
de retención pequeños, los cuales
modifican el cromatograma de la muestra
placebo.
TABLA 2. Exactitud del método. Curva de recuperación
mg
% de
mg añadidos recuperados recuperación Precisión
96,0
108,0
120,0
132,0
144,0
94,5
95,4
95,3
105,6
106,8
105,4
118,6
118,2
118,0
130,7
130,3
131,6
142,5
141,9
142,9
98,4
99,4
99,3
97,8
98,9
97,6
98,8
98,5
98,3
99,0
98,7
99,7
98,9
98,5
99,2
X media = 99,0 %
S2 = 0,30
CV = 0,56 %
Xmedia = 98,1 %
S2 = 0,49
CV= 0,71 %
Xmedia = 98,5 %
S2 = 0,062
CV= 0,52 %
Xmedia = 99,1 %
S2 = 0,26
CV = 0,52 %
Xmedia = 98,9 %
S2 = 0,123
CV = 0,36 %
Límites de aceptación:
Rmedia = 98,7 %
R media 98,0 – 102,0 % CV = 0,58 %
CV ≤ 2,0 %
Ecuación de la curva de recuperación:
y = 0,9972 x – 1,1533.
r = 0,9993.
31
2,158
2,51
FIG. 2. Cromatogramas de las muestras del
medicamento sometidas a condiciones drásticas: a)
medicamento sin degradar, b) hidrólisis ácida de la
muestra, c) hidrólisis básica de la muestra y d)
oxidación con peróxido de hidrógeno.
FIG. 1. Cromatogramas de las muestras placebos
sometidas a condiciones drásticas: a) placebo sin
degradar, b) placebo degradado a 70 °C, c) hidrólisis
ácida del placebo, d) hidrólisis básica del placebo y
e) oxidación con peróxido de hidrógeno.
DISCUSIÓN
Los cromatogramas de las muestras de
medicamento sometidas a hidrólisis ácida,
básica y oxidación con peróxido de
hidrógeno se presentan en la figura 2.
No se observó una hidrólisis apreciable
en medio ácido ya que al término de 3 h con
tratamiento con ácido clorhídrico (b) se
obtuvo una concentración del 97,8 % de
principio activo. Sin embargo, la hidrólisis en
medio básico (c) mostró una degradación
más acentuada, para una concentración del
76,0 % de dextrometorfano. De igual forma,
se obtuvo la degradación del medicamento
en medio oxidante (d), con el 66,0 % de este
después de sometida la muestra al tratamiento.
Los resultados del control de la calidad
de los lotes estudiados se presentan en la
tabla 3.
Los ensayos realizados para el estudio
de especificidad en la muestra placebo,
comprobaron que los métodos descritos
resultaron ser específicos. Para ambos
casos, ninguno de los excipientes
presentes en la formulación interfieren en
los ensayos de identificación propuestos
en la monografía.
Se comprobó el cumplimiento de la
linealidad del sistema en el intervalo de
concentraciones estudiado por el elevado
valor del coeficiente de correlación
alcanzado. El valor de la desviación estándar
relativa resultó adecuado si se tiene en
cuenta que el valor aceptable debe ser
32
TABLA 3. Resultados analíticos del control de la calidad
Ensayos
Lote 31
Lote 32
Lote 33
Responde
Especificaciones
Características
organolépticas
Responde
Responde
Identificación
A) Responde
A) Responde A) Responde
B) Responde
B) Responde B) Responde
119,0 mL
118,0 mL
119,0 mL
Líquido ligeramente
siruposo, incoloro, olor
característico y sabor
dulce-amargo
A)Solución
dextrorrotatoria
B) Coloración amarilla
que torna a rojo.
No menor de 118,0 mL
3,88
102,3 %
3,88
103,1 %
3,90
103,4 %
3,8-4,20
95,0-105,0 %
Contenido del
frasco
pH
Valoración
menor o igual que 2 %. De igual forma el
intercepto de la curva no fue significativo.
Los coeficientes de variación
resultaron ser menores que 1,5 %, lo cual
demuestra la buena repetibilidad del método de cuantificación. No se observaron
diferencias significativas entre las medias
de ambos analistas, ya que Fa<Fgla/gld, por
tanto el método analítico fue reproducible
por ambos analistas. De igual forma, no se
detectaron diferencias significativas entre
ambos días (Fd<Fgld/ /gle), y el método
analítico fue reproducible en distintos días
por un mismo analista. El coeficiente de
variación total menor que 2 % demostró que
el método presenta buena reproducibilidad.
La curva de recuperación mostró un
comportamiento lineal debido al valor del
coeficiente de correlación cercano a la
unidad. La exactitud y linealidad del método
se comprobaron mediante las pruebas
estadísticas realizadas, ya que el valor de la
pendiente no difiere significativamente del
valor unitario y el valor del intercepto no
difiere significativamente de cero. La
recuperación media cumplió con el criterio
de aceptación para este tipo de análisis, lo
cual coincide con los trabajos publicados
por otros autores.5,6 Los resultados permi-
tieron concluir que el método es preciso,
exacto y lineal en el intervalo de
concentración estudiado.
De la figura 1 se puede concluir que
no existe interferencia ni de los excipientes
ni de sus productos de degradación, ya que
estos eluyen a menores tiempos de retención que el dextrometorfano, por lo que el
método resultó ser específico con respecto
al placebo y a sus productos de degradación.
El dextrometorfano resultó ser estable
en medio ácido; sin embargo, la hidrólisis
en medio básico mostró una degradación
acentuada, lo cual permite concluir que el
principio activo se degrada fácilmente en
esta condición. De igual forma se observó
la degradación del medicamento en medio
oxidante. Por lo tanto, el método cromatográfico resultó ser específico para cuantificar
el principio activo después de la degradación de este.
Los ensayos de identificación y valoración cumplieron con los requisitos de
calidad establecidos según USP 23 para el
medicamento estudiado. Se incluyen además, el cumplimiento de las características
organolépticas, contenido por frasco y pH,
según los límites establecidos para medicamentos de administración oral o de uso externo.
33
SUMMARY
The technique described in the USP 23 was applied to carry out the quality control of
the dextrometorphan syrup . The reliability of this method was proved by evaluating
the accuracy, exactitude, lineality and specificity. The determination of the organoleptic
characteristics, pH and content per bottle were also included as own trials of liquid
drugs for oral adminstration or for external use.
Subject headings: DEXTROMETORPHAN/pharmacology; QUALITY CONTROL;
HIGH PRESSURE LIQUID CHROMATOGRAPHY; DRUGS QUALITY; COUGH/drug
therapy; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Calpena AC, Escribano E, Fernández C. Validación de métodos analíticos. Farm Clin 1990;17(9):749-58.
2 . United States Pharmacopoeial Convention, USP 23. Dextrometorphan Hydrobromide Syrup. 23 ed.
Rockville: Mack Printing, 1995:482-3.
3. Martindale, The Extra Farmacopoeia. 30 ed. Londres. The Pharmaceutical Press, 1993:746.
4. Norma Cubana 26-107-1984. Medicamentos líquidos de administración oral o de uso externo. Especificaciones
generales de calidad. La Habana, 1984.
5. Lau O, Cheung Y. Simultaneous determination of some actives ingredients in cough-cold syrups by gas-liquid
chromatography. Analyst 1990;115(10):1349-53.
6. Kountourellis JE, Markopoulos CK. High performance liquid chromatography method for the separation and
simultaneous determination of antihistamines, sympathomimetic amines and dextromethorphan in bulk drug
material and dosage forms. Anal Lett 1991;23(5):883-91.
Recibido: 13 de noviembre del 2001. Aprobado: 20 de diciembre del 2001.
M.Sc. Alfredo Fernández Serret. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605
entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, CP 10600, Cuba.
34
Rev Cubana Farm 2002;36(1):35-41
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
COMPARACIÓN DE LOS PARÁMETROS TECNOLÓGICOS
DE UNA SUSPENSIÓN FARMACÉUTICA CON VARIACIÓN
EN LAS TÉCNICAS DE PREPARACIÓN
Odalys Fernández Valdés,1 Ileana Rodríguez Orjales1 y Yamilka Roberto Cordovés2
RESUMEN
Se realizó la evaluación de los parámetros tecnológicos de 2 suspensiones
farmacéuticas, iguales en composición y con una variación de la técnica de
preparación. Los parámetros evaluados fueron: tamaño de partículas presentes
en la dispersión, tipo de asociación entre las partículas, propiedades organolépticas,
pH, redispersabilidad, índice de sedimentación, viscosidad aparente y
comportamiento reológico. Se compararon estadísticamente los resultados
obtenidos y se demostró que el paso a través del molino coloidal debía ser la
variante tecnológica a elegir, pues posibilitó un mejor cumplimiento de las
características generales establecidas para este tipo de forma farmacéutica.
DeCS:
QUIMICA FARMACEUTICA; CONTROL DE CALIDAD;
SUSPENSIONES/análisis; SUSPENSIONES/administración & dosificación;
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; REOLOGIA; COMPOSICION DE
MEDICAMENTOS/métodos; TECNOLOGIA FARMACEUTICA.
Las suspensiones farmacéuticas son
sistemas heterogéneos y termodinámicamente inestables en los que las partículas suspendidas tienden a sedimentar,
dando lugar a una forma en la que no existe
uniformidad de dosis. En los sistemas
dispersos en general y en particular en las
suspensiones, la estabilidad se refiere a una
situación en la cual las propiedades críticas
no cambian moderadamente durante un
tiempo determinado. Los parámetros que
1
2
describen la estabilidad física de las
suspensiones se relacionan estrechamente. El tamaño de partícula de la fase
dispersa es uno de los más importantes,
ya que influye directamente en la
velocidad de sedimentación, además de
influir en la viscosidad y la capacidad de
floculación del sistema, que a su vez se
relacionan con el comportamiento de flujo, la sedimentación y la redispersabilidad. 1-7
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante.
Licenciada en Química. Investigadora Aspirante
35
y luego de 30 d, con el empleo de un
rotoviscosímetro HAAKE, modelo RV 20,
sensor NVst, velocidad 0-300 s-3 , tiempo
2 min y temperatura 20 ± 0,1 °C.
Los resultados de la medición del
tamaño de partícula fueron evaluados
mediante un ANOVA, clasificación simple,
efecto fijo, previa la comprobación de la
homogeneidad de varianzas (prueba de
Levene). Luego se realizó la prueba de
Duncan para comparar las medias
obtenidas. Los valores medios de la
viscosidad aparente fueron comparados
según la prueba t de Student para muestras
independientes.8
De acuerdo con lo anterior, nos
trazamos como objetivo evaluar los
parámetros tecnológicos de 2 suspensiones
farmacéuticas, iguales en composición y
con una variación en la técnica de
preparación consistente en el paso de una
de ellas a través del molino coloidal;
comparar los resultados correspondientes
a dichas suspensiones y, finalmente,
seleccionar la variante tecnológica que
posibilitara el mejor cumplimiento de las
características generales establecidas para
una suspensión farmacéutica.
MÉTODOS
RESULTADOS
Se elaboraron y almacenaron a
temperatura ambiente 2 suspensiones, A y
B, de igual composición y con una variación
en la técnica de preparación consistente en
el paso de B a través de un molino coloidal
PROBST AND CLASS, abertura 1. A los
ensayos recién elaborados y transcurridos
30 d se les evaluaron, por triplicado, el
tamaño de partícula presente en la dispersión y el tipo de asociación de las
partículas del sistema, mediante la observación de 300 partículas con la utilización
de un microscopio óptico de luz polarizada
OLYMPUS, modelo BH-2, con ocular 10x y
objetivo 100; las propiedades organolépticas; el pH, empleando un pHmetro
METROHM modelo 691; la redispersabilidad y el índice de sedimentación,
medido por 7 d tanto a las suspensiones
como a una dispersión del principio activo
en agua desionizada. Se midió la viscosidad
aparente de las suspensiones recién
elaboradas, mediante la utilización de un
rotoviscosímetro BROOKFIELD, modelo
RVF, husillo No. 2, a 20 r.p.m. y 28 ± 1 °C y se
estudió el comportamiento reológico al inicio
Las figuras 1 y 2 muestran la
distribución del tamaño de las partículas en
el sólido dispersado en las suspensiones
A y B después de 7 d de su elaboración
(tiempo inicial). Se aprecia una distribución
más homogénea en la suspensión B, en la
que alrededor del 75 % de las partículas
tienen igual tamaño, mientras en la suspensión A se alcanza solo el 37 % aproximadamente. Los diámetros medios
obtenidos y los resultados del análisis
estadístico son:
− Suspensión A: 2,48 ± 0,11 µm (inicio) y
2,45 ± 0,08 µm (30 d).
− Suspensión B: 0,92 ± 0,09 µm (inicio) y
0,91 ± 0,07 :m (30 d).
− Homogeneidad de varianzas: Se
comprueba que son homogéneas.
− Análisis de varianza: Se obtienen
diferencias entre las medias con nivel de
significación del 5 %.
− Prueba de Duncan: No se aprecian
diferencias significativas, con 95 % de
36
%
observado
agregados entre las partículas, sin que se
fusionaran, sino agrupándose ligeramente.
Ambas suspensiones mostraron color
blanco, un sobrenadante translúcido por el
empleo de un aceite esencial como
saborizante, y una ligera formación de
espuma causada por un polímero hidrocoloide que además le imparte viscosidad
al medio. Las formulaciones mantuvieron
un pH estable de 6,0 ± 1,0 y se redispersaron
fácilmente.
Los resultados del índice de
sedimentación para A y B fueron similares,
0,71 y 0,73 respectivamente a los 7 d. La
dispersión del principio activo en agua
desionizada mostró una rápida sedimentación, con un índice de 0,45.
Los valores medios de la viscosidad
aparente para los ensayos A y B fueron de
590 mPa×s y 630 mPa×s respectivamente, con
desviación estándar igual a 10 en ambos
casos. El valor de B resultó ser significativamente superior al de A, con un nivel de
significación del 5 %.
En las figuras 3 y 4 se presentan las
curvas de fluidez para A y B. Ambas
formulaciones mostraron un comportamiento de flujo no newtoniano de tipo
seudoplástico que se mantuvo durante el
tiempo estudiado. Se observó un incremento
de los valores de tensión de cizalla de la
suspensión B con respecto a la A, a iguales
valores de velocidad de cizalla.
30
20
10
0
2
4
6
8
10
12
Índice de clase ("m)
FIG. 1. Tamaño de partícula, suspensión A, inicio.
%
observado
80
60
40
20
0
1
2
3
4
Índice de clase ("m)
DISCUSIÓN
FIG. 2. Tamaño de partícula, suspensión B, inicio.
El tamaño de las partículas en el
sólido dispersado en las 2 suspenciones
evaluadas no cambió significativamente
durante el tiempo de estudio, lo que es
una medida de su estabilidad física. Los
resultados obtenidos para la suspensión
B con respecto a la A demuestran las
ventajas del uso del molino coloidal, que
confiabilidad, entre las medias de la
suspensión A en los 2 tiempos. Lo mismo
ocurre para la suspensión B. Entre ambas
formulaciones sí se observan diferencias
significativas al inicio y a los 30 d.
En cuanto al tipo de asociación, en
ambas suspensiones se observaron
37
! [ Pa ]
30
20
10
0
100
200
300
FIG. 3. Curvas de fluidez para
suspensión A al inicio (figura
superior) y 30 d (figura inferior).
asegura la disminución y distribución más
homogénea del tamaño de partícula.
La formación de agregados de
partículas sin fusión entre estas, indica
cierto grado de floculación. Esto facilita
la redispersión del sólido, pues evita la
formación de torta dura en el tiempo.
El intervalo de pH en que se mantuvieron ambas formulaciones, favorece la
absorción por el organismo del principio
activo presente en estas suspensiones.9
La fácil redispersión del sólido es
importante en el logro de una correcta dosis
de administración.
38
! [ Pa ]
50
40
30
20
10
0
100
200
300
100
200
300
! [ Pa ]
50
40
30
20
FIG. 4. Curvas de fluidez para la
suspensión B al inicio (figura
superior) y 30 d (figura inferior).
10
0
Los valores del índice de sedimentación para A y B resultan adecuados al
compararlos con la dispersión del principio
activo en agua desionizada. En una
suspensión farmacéutica, a menor tamaño
de partícula, menor velocidad de
sedimentación y el índice de sedimentación
se acerca más a 1. Por esto, el valor obtenido
debía ser mayor en la suspensión B con
respecto a la A. Sin embargo, existen otros
factores que influyen en este parámetro,
como la formación de flóculos, que produce
un sedimento voluminoso, con lo cual
aumenta el valor del índice de
sedimentación. Esto podría explicar la
similitud entre los valores obtenidos para
ambas suspensiones a los 7 d.
Los valores de viscosidad aparente
para las 2 formulaciones se encuentran
dentro del intervalo apropiado para la
39
generalidad de las suspensiones farmacéuticas. El valor B, significativamente
superior al de A, es un resultado esperado
dada la reducción del tamaño de las
partículas del ensayo B al atravesar el
molino coloidal, que expone una mayor área
superficial al contacto con el medio de
suspensión y produce mayor resistencia al
flujo, ya que las macromoléculas del
polímero suspensor forman una estructura
de enrejado que mantiene atrapadas a las
partículas del principio activo. El incremento
en la viscosidad de la preparación evita la
aglomeración de las partículas, al disminuir
la frecuencia de las colisiones entre estas y
ofrecer una fuerza opuesta a la fuerza
gravitacional que causa la sedimentación
del sólido.
El comportamiento y tipo de flujo
observado para las dos suspensiones
favorece la redispersabilidad de la
preparación, así como su fluidez desde el
recipiente en el momento de su administración. El incremento en los valores de
tensión de cizalla de B respecto a A, es
resultado del paso de la suspensión B a
través del molino coloidal, que provoca un
aumento de la viscosidad como se discutió
en el punto anterior.
Puede concluirse que el paso a través
del molino coloidal contribuyó al mejoramiento de los parámetros tecnológicos de
la suspensión, de ahí que deba ser la variante
tecnológica a elegir en este caso, teniendo
en cuenta que la suspensión B presentó:
– Partículas distribuidas de forma más
homogéneas y con un diámetro medio
menor desde el punto de vista estadístico.
– Una dispersión más uniforme.
– Mayor viscosidad.
AGRADECIMIENTOS
Al ingeniero Pablo Antonio Pérez por su valiosa
ayuda en la confección de las figuras.
SUMMARY
The evaluation of the technological parameters of 2 pharmaceutical suspensions
which were equally compounded with a variation of the preparation technique
was made. The evaluated parameters were: size of particles present in the
dispersion, type of association between the particles, organoleptic properties,
pH, redispersiveness, sedimentation index, apparent viscosity and rheologic
behavior. The results obtained were statitstically compared and it was demonstrated
that the passage through the colloidal mill should be selected as the technological
variant, since it made possible a better fulfillment of the general characteristics
established for this type of pharmaceutical form.
Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; QALITY CONTROL;
SUSPENSIONS/administration & dosage; DRUG STABILITY; RHEOLOGY;
DRUG COMPOUNDING/methods; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Easton: Mack Publishing, 1990:257-8, 282-6, 295-8.
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Trustees, 1999:2116.
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dispensing practice. En: USP 24 NF 19. The United States Pharmacopoeia. The National Formulary.
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9 . Pak CYC, Poindexter J, Finlayson B. A model system for assesing physicochemical factors affecting
calcium absorbability from the intestinal tract. Bone Mineral Res 1989;4(1):119-27.
Recibido: 25 de septiembre del 2001. Aprobado: 20 de noviembre del 2001.
Lic. Odalys Fernández Valdés. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605
entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, CP 10600,
Cuba.
41
Rev Cubana Farm 2002;36(1):42-9
Instituto de Farmacia y Alimentos
Universidad de La Habana
GRADO ESPERADO DE USO DE LOS ANTIMICROBIANOS
AMINOGLUCÓSIDOS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS
Luis Alberto Rubio Hernández,1 Caridad Sedeño Argilagos,2 Sol Amalia Fernández
Monaga,3 María Antonieta Arbesú Michelena4 y Lourdes Puig Vázquez5
RESUMEN
Se realizó un estudio retrospectivo que consistió en evaluar el grado esperado de
uso de los aminoglucósidos en pacientes oncológicos ingresados en el Instituto
Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR), teniendo en cuenta todas las
variables que se consideraron para esta investigación. Se discutió además, el
comportamiento de cada una de las variables analizadas contra el grado esperado
de uso. Para la evaluación de este se establecieron las categorías siguientes: alta,
alta relativa, limitada e inaceptable. En el procesamiento estadístico se utilizó el
programa SPSS para Windows, versión 7.0 (1995). Se aplicaron técnicas de
análisis multivariado, a saber: coeficientes de correlación de Spearman, análisis
factorial de los componentes principales, análisis de Cluster y análisis
discriminante. Se evidenció que de acuerdo con la metodología utilizada no hubo
clasificación dentro de la categoría alta, y que solo el 31 % de los pacientes
recibió una prescripción de alta relativa. Al resto de tratamientos con los
aminoglucósidos se les clasificó como limitado (58 %) e inaceptable (11 %). Es
preocupante que en los pacientes mayores de 59 a de edad prevalecieron las
prescripciones inaceptables (7,6 %). En las salas B y K fueron donde mejor se
manejaron estos antibióticos, con el indicador alto relativo de 58,8 y 50,0 %
respectivamente. El manejo profiláctico de los aminoglucósidos fue discreto, ya
que solo el 30,6 % fue clasificado de alto relativo. Finalmente, se pudo observar
el 74,5 % de acuerdo con la clasificación al aplicar funciones discriminantes.
Este elevado porcentaje de casos bien clasificados muestra la calidad del análisis,
a partir de los cuales podrá ser clasificado un nuevo individuo como perteneciente
a uno de los grupos dados por el grado esperado de uso, teniendo en cuenta las
variables utilizadas en la obtención de dichas funciones.
DeCS: ANTIBIOTICOS AMINOGLICOSIDOS/administración & dosificación;
ANTIBIOTICOS
AMINOGLICOSIDOS/toxicidad;
ANTIBIOTICOS
AMINOGLICOSIDOS/uso terapéutico; NEOPLASMAS/quimioterapia;
ANALISIS MULTIVARIADO.
1
2
3
4
5
Master en Farmacia Clínica. Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL).
Doctora en Ciencias Químicas. Jefe del Departamento de Química Básica. IFAL.
Master en Ciencias Químicas. Profesora Auxiliar. IFAL.
Master en Farmacia Clínica. Jefe del Departamento de Farmacia. Instituto Nacional de
Oncología y Radiobiología (INOR).
Especialista de I Grado en Higiene y Epidemiología. Jefe del Departamento de
Epidemiología. INOR.
42
La utilización clínica principal de los
aminoglucósidos está dirigida a combatir
infecciones graves causadas por bacilos
gramnegativos y sepsis por bacilos
gramnegativos aerobios patógenos
resistentes a otros antibióticos. Son
químicamente estables y de rápida acción
bactericida. Se estima que aproximadamente
del 5 al 10 % o más de pacientes que reciben
aminoglucósidos pueden desarrollar algún
grado de ototoxicidad o nefrotoxicidad.1-3
Los pacientes que utilizan la
antibioticoterapia antineoplásica como
tratamiento del cáncer, tienen una alta
probabilidad de adquirir infecciones
bacterianas y micóticas, debido a que estos
provocan como reacción secundaria más
frecuente la inmunosupresión.
El farmacéutico clínico tiene la
responsabilidad de proteger a la población
de los posibles efectos yatrogénicos o tóxicos de los medicamentos. Por lo tanto,
desempeña una función importante, de
manera particular, en el control de la antibioticoterapia.4
Se pretende para este trabajo el desarrollo de un estudio retrospectivo de los
tratamientos con los aminoglucósidos, a
pacientes ingresados en las diferentes salas
del Instituto Nacional de Oncología y
Radiobiología (INOR), para evaluar el grado
esperado de uso, y tener una visión más
concreta de su actual manejo, y por ende,
contribuir a la optimización de la terapéutica
de tan discutido grupo de antibióticos, por
lo que se asegura con ello la dosificación
exacta y necesaria a fin de minimizar los
riesgos de toxicidad demostrados.
Recogida de datos
− Revisión de los pedidos a Farmacia:
tratamientos con gentamicina 80 mg,
amikacina 500 mg y kanamicina 500 mg,
inyectables.
− Revisión de las Historias Clínicas
(Departamento de Archivo del INOR).
− Confección de las planillas recolectoras
de datos.
− Tamaño de muestra: 157 casos.
− Factores de inclusión: ingresados
durante el período noviembre 98/abril 99.
Mayores de 15 a, uno y otro sexos y
cualquier raza.
− Factores de exclusión: menores de 15 a,
embarazadas y lactantes.
Variables utilizadas: Aclaramiento de
creatinina, cambio de tratamiento, confirmación diagnóstica, creatinina sérica, grado
de dosificación, duración del tratamiento,
asociaciones antimicrobianas, grupo etáreo, interacciones medicamentosas potenciales (IMP), localización del tumor, cirugía
mayor (72 h antes del tratamiento), motivo
de la antibioticoterapia, respuesta del paciente, sala, servicio, sexo y tipo de cirugía.
Determinación del aclaramiento de
creatinina: Método de Corkcroft.
Reajuste de dosis: Método seguido por
la American Medical Asociation (AMA).
Grado esperado de uso
− Alto (3): Si cumple con cada una de las
siguientes exigencias:
A.Selección correcta:
Profilaxis Q: recomendación científica
(posibles gérmenes de acuerdo con la zona Q).
Infección: confirmación diagnóstica
(empírica, laboratorio clínico, microbiológica).
B. Dosificación adecuada:
Reajuste de dosis: teniendo en cuenta
el aclaramiento de creatinina (creatinina S.,
edad, talla, sexo, peso).
MÉTODOS
Salas: Sala B (Ginecología); Sala C
(Cirugía Esplácnica); Sala D (Cirugía-Tumor
Periférico); Sala E (Cirugía C y C Hombres);
Sala L (Cirugía C y C Mujeres); Sala K
(Medicina); Sala L (C y C-Hombres); otras
salas (otros servicios).
43
C. Respuesta favorable del paciente al
tratamiento aminoglucósido:
Infección controlada o no manifiesto
de infección (profilaxis Q).
No hubo cambio de tratamiento
antibiótico.
D. Duración del tratamiento:
Profilaxis: no más de 3 d (varía de
acuerdo con el tipo de cirugía).
Infección: no más de 10 d (varía de
acuerdo con el tipo y al grado de infección).
E. No hay IMP peligrosas para el
paciente.
Procedimientos estadísticos
− Alto relativo (2): Si cumple con 2 de las
3 primeras y con el resto de exigencias
del grado alto.
− Limitado (1): Si cumple con la 1ª ó 3ª y
cualquiera de las 2 restantes exigencias
del alto grado.
− Inaceptables (0): Si incumple con las 3
primeras y/o con la 4ª exigencia del alto grado.
De las variables analizadas en este
estudio mediante el coeficiente de
correlación y que brindaron significación
estadística, se seleccionaron para la
discusión 3: factores de riesgo (fuma, bebe,
asma bronquial, cardiopatía isquémica,
diabetes mellitus, insuficiencia renal, infarto
agudo del miocardio, nefrotóxicos recientes,
− Procesamiento de datos: Programa SPSS
para Windows 95 (versión 7.0).
− Coeficiente de correlación de Spearman.
− Análisis factorial de componentes
principales.
− Análisis de Cluster.
− Análisis discriminante.
RESULTADOS
TABLA 1. Correlaciones de significancia estadística de mayor interés
Cambio de tto.
Factores de riesgo
Respuesta del paciente
Servicio
+ 0,223 (α = 0,01)
-0,803 (α = 0,01)
-
Asociación
antimicrobiana
IMP
Motivo de la
antibioticoterapia
+0,162 (α = 0,05)
+0,170 (α = 0,05)
+0,237 (α = 0,01)
TABLA 2. Grado esperado de uso según el motivo de la antibioticoterapia
Motivo
de la antibioticoterapia
Profilaxis
Inf. Resp. alta
Inf. HQ
Neumop. Inflam
Inf. en piel y mucosas
Inf. urinaria
Sepsis Clín
Prof. + Inf. HQ
Leucopenia febril
Otros
Total
Inaceptable
%
Cantidad Fila
Grado esperado de uso
Limitado
%
Cantidad
Fila
Alto relativo
%
Cantidad
Fila
Total
4
2
4
1
1
0
2
4
0
0
8,2
15,4
9,8
14,3
10,0
0
14,3
50,0
0
0
30
6
26
3
6
5
8
3
2
2
61,2
46,2
63,4
42,9
60,0
62,5
57,1
37,5
40,0
100,0
15
5
11
3
3
3
4
1
3
0
30,6
38,5
26,8
42,9
30,0
37,5
28,6
12,5
60,0
0
49
13
41
7
10
8
14
8
5
2
18
11,5
91
58,0
48
30,6
157
44
IMP, edad > 59 a, cirugía mayor (72 h antes,
obesos y sepsis grave), respuesta del
paciente y servicio (tabla 1).
Cuando se analizó el grado esperado de
uso según motivo de la antibioticoterapia,
resulta preocupante que aquellos pacientes
en que se justificó el aminoglucósido con
fines profilácticos solo el 30,6 % fue
clasificado de alto relativo (tabla 2).
Los resultados anteriormente expuestos fueron analizados y confirmados
estadísticamente según la comparación de
proporciones.
Las salas en que la calidad de la
prescripción obtuvo una menor frecuencia
de alta relativa fueron la E, la I y la L con
p = 0,00168, 0,0357 y 0,000847 respectivamente. La sala que se destacó en el
indicador limitado fue la Sala L con una
p = 0,00640; vinculando estos resultados
con el análisis descriptivo, se puede
concluir que en la Sala L fue donde mayor
frecuencia de prescripciones limitadas se
realizaron.
Las salas que se destacaron en el
indicador inaceptable fueron la E y la I con
p = 0,0130 y 0,0147 respectivamente.
Los resultados hasta aquí analizados
permiten afirmar que las salas donde fueron
peor prescritos los aminoglucósidos fueron
la E y la I. Y donde más se realizaron
prescripciones innecesarias fue en la Sala L
(tabla 3).
Con el objetivo de realizar un análisis
exhaustivo de todo lo anteriormente
discutido, los resultados obtenidos fueron
sometidos a un análisis factorial de
componentes principales, el cual permite
mediante la comparación de datos, buscar
aquellos que presentan una mayor similitud
para proceder a unificarlos en una nueva
variable (factor), que contiene la mayor parte
de la información original, ayudando a
reducir el número de variables a un nivel
fácil de manejar, sin que por ello se produzca
una gran pérdida de información del
conjunto original. 5,6 Las variables que
presentaron factores con valores propios > 1
fueron: aclaramiento de creatinina, cambio de
antibioticoterapia, confirmación diagnóstica
de sepsis, grado de dosificación, duración
del tratamiento, motivo de la antibioticoterapia y respuesta del paciente.
Se realizó un análisis de Cluster
(conglomerados), que tiene como objetivo
clasificar la población objeto de estudio en
un número menor de grupos mutuamente
excluyentes y exhaustivos, basándose en
la similaridad de las variables empleadas
para definir cada una de las observaciones
TABLA 3. Grado esperado de uso por sala
Inaceptable
Sala
Cantidad
%
Fila
Grado esperado de uso
Limitado
%
Cantidad
Fila
Alto relativo
Cantidad
%
Fila
Total
B
C
D
E
I
K
L
Otras
0
1
1
9
3
1
2
1
0
4,2
8,3
24,3
25,0
8,3
8,3
5,3
7
15
7
21
6
5
19
11
41,2
62,5
58,3
56,8
50,0
41,7
79,2
57,9
10
8
4
7
3
6
3
7
58,8
33,3
33,3
18,9
25,0
50,0
12,5
36,8
17
24
12
37
12
12
24
19
Total
18
11,5
91
58,0
48
30,6
157
45
TABLA 4. Clasificación de los pacientes según grado esperado de uso
Según
investigador
Pacientes
Análisis de
Cluster
1, 8, 12, 14, 16, 19, 24, 29, 36, 37, 41, 43, 47,48
53, 59, 62, 65, 67, 83, 85, 93, 96, 100, 104, 106,
113, 122, 123, 128, 129, 133, 137, 140, 141, 143,
145, 148, 150, 152, 154, 156
2
1
2, 6, 9, 10, 13, 17, 20, 21, 25, 28, 30, 35, 38, 40,
42, 50, 52, 55, 57, 58, 60, 61, 63, 64, 70, 75, 77,
80, 82, 84, 86, 88, 92, 94, 95, 97, 99, 101, 107,
112, 115, 121, 124, 127, 131, 134, 136, 138, 139,
142, 144, 147, 149, 151, 153, 155, 157
1
2
11, 18, 22, 23, 44, 46, 49, 56, 68, 69, 76, 81, 87, 102,
103, 130, 132
0
3
o individuos analizados. 7,8 Con estas
mismas variables del análisis anterior,
fueron obtenidos 3 Cluster (grupos) que
coincidieron exactamente con los grupos
definidos por la variable grado esperado de
uso (tabla 4 y fig.).
datos de entrada y los calculados (tabla 5).
Se puede observar el 74,5 % de acierto en la
clasificación, al aplicar las funciones
discriminantes.
TABLA 5. Funciones canónicas discriminantes evaluadas
en los centros de los grupos
100
Grupo
90
0
1
2
80
Limitado
58 %
70
60
40
Inaceptable
11 %
10
0
1
2
-1,85944
-,30502
1,27556
,40606
-,15975
,14975
Al analizar el resultado de las correlaciones que resultaron significativas,
teniendo en cuenta el servicio, puede
observarse que el motivo de la antibioticoterapia dependió del tipo de servicio en que
fueron atendidos los pacientes. Este resultado se obtuvo con una significación
estadística de 0,01 %. Influyeron también,
pero con el 95 %, las prescripciones de
aminoglucósidos con otros antimicrobianos
y la presencia de IMP detectadas en los
perfiles farmacoterapéuticos.
El grado esperado de uso es un método
de buena confiabilidad utilizado en este tipo
de estudio para evaluar la calidad de
30
20
Función 2
DISCUSIÓN
Alto
relativo
31 %
50
Función 1
3
FIG. Grado esperado de uso.
Finalmente se realizó la clasificación
según la función discriminante, lo cual
supone una presentación de aciertos
conseguidos por este análisis.9 En dicha
matriz se muestra cuales han sido las
clasificaciones correctas y las erróneas en
cada uno de los grupos, definidos como
46
prescripción de los medicamentos, ya que
en él se consideran todas las variables
influyentes que pudieran alterar su eficacia
terapéutica. Al desarrollar este método en
pacientes oncológicos, que recibieron
durante su estancia hospitalaria
tratamientos con aminoglucósidos, se
observa que los resultados muestran
claramente la poca calidad de su manejo, ya
que el 69 % de los pacientes fueron tratados
indistintamente con tratamientos limitados
e inaceptables.
Es preocupante que en los pacientes
mayores de 59 a de edad prevalecieron las
prescripciones inaceptables (7,6 %), ya que
estos pacientes geriátricos son especialmente sensibles a los daños ototóxicos
y nefrotóxicos, debido principalmente a una
disminución de la función renal y hepática.
Todo este análisis del grado esperado de
uso en las distintas salas del instituto, pone
en evidencia la necesidad de insistir al
personal médico en cuanto al uso adecuado
de los aminoglucósidos y las posibles
yatrogenias que están generando sobre sus
pacientes.
Merece un comentario las frecuencias
elevadas en cuanto al grado esperado de
uso limitado observado en las cirugías
limpias y limpias contaminadas, lo cual
indica la inseguridad en la conducta
antimicrobiana del personal facultativo
responsable.
Es preciso señalar el inadecuado uso
profiláctico de los aminoglucósidos en más
del 50 % de la muestra, e inadmisible por
someter al paciente a un riesgo innecesario
de toxicidad, induce a la resistencia
bacteriana, y contribuye además, a elevar
los costos hospitalarios.3,10,11
El análisis factorial de los componentes
principales, nos permiten observar que los
6 factores extraídos explican el 66, 7 % de la
variabilidad, por lo que sólo se pierde el
33,3 % de la información original,
representada por las 17 variables iniciales
analizadas.
Fue posible comprobar que realmente
existen 3 grupos de pacientes caracterizados para cada grupo por un determinado
grado esperado de uso, a saber: inaceptable,
limitado y alto relativo, de modo que se
obtuvo un 100 % de correspondencia entre
la clasificación de los individuos obtenida
mediante el análisis de Cluster y la asignación previa realizada por el investigador, teniendo en cuenta las variables ya
mencionadas. O sea, los pacientes con
grado esperado de uso inaceptable pertenecen a un grupo, los de grado esperado
de uso limitado pertenecen a otro grupo y
los de grado esperado de uso alto relativo
pertenecen a un tercer grupo.
El elevado porcentaje (74,5 %) de casos
correctamente clasificados muestra la
calidad de las funciones discriminantes
obtenidas, a partir de las cuales podrá ser
clasificado un nuevo individuo como
perteneciente a uno de los grupos dados
por el grado esperado de uso, teniendo
en cuenta las variables utilizadas en la
obtención de las funciones discriminantes. Por todo lo expuesto, se puede
concluir que:
− La profilaxis quirúrgica con los
aminoglucósidos no fue satisfactoria,
presentó tan solo el 30,6 % de la muestra
clasificada como alta relativa.
− La calidad de la prescripción de los
aminoglucósidos durante este período
se considera inapropiada, ya que tan
solo el 31 % de los pacientes recibieron
una prescripción alta relativa.
− Las variables que se utilizaron para
clasificar a los individuos según el grado
esperado de uso resultaron adecuadas,
lo cual pudo ser confirmado mediante el
análisis de Cluster.
47
− El análisis discriminante nos permitió
encontrar las funciones que permitirán
clasificar a un nuevo individuo como
perteneciente a una de las categorías
definidas para el grado esperado de uso.
AGRADECIMIENTOS
Al doctor Juan José Pisonero Socías y los
licenciados Manuel Cué Brugueras y Roxana
Walker Heredia, por la colaboración brindada en
este estudio.
SUMMARY
A retrospective study was conducted to evaluate the expected use degree of the
aminoglycosides in oncologic patients admitted at the National Institute of
Oncology and Radiobiology (NIOR), takning into account all the variables that
were considered for this investigation. The behavior of each analyzed variable
against the expected use degree was also discussed. The following categories
were established for its evaluation : high, relative high, limited and unacceptable.
The SPSS program for Windows, version 7.0 (1995) was used in the statistical
processing. Techniques of multivariate analysis, such as correlation coefficients
of Spearman, factor analysis of the main components, analysis of Cluster and
discriminating analysis, were applied. It was proved that according to the
methodology used there was no classification within the high category and that
only 31 % of the patients received a relative high prescription. The rest of the
treatment with aminoglycosides was classified as limited (58 %) and unacceptable
(11 %). The prevalence of unacceptable prescriptions (7.6 %) among patients
over 59 was stressed. The best management of these antibiotics was observed in
wards B and K, with high relative indicators of 58.8 and 50.0 %, respectively.
The prophylactic management of aminoglycosides was discrete, since only 30.6
% were classified as relative high. Finally, it was observed that 74.5 % agreed
with the classification on applying discriminating functions. This high percentage
of well classified cases shows the quality of the analysis,. from which a new
individual may be classified into one of these groups according to the expected
use degree and taking into consideration the variables used in the obtention of
such functions.
Subject headings: ANTIBIOTICS, AMINOGLYCOSIDES/administration &
dosage; ANTIBIOTICS, AMINOGLYCOSIDES/toxicity; ANTIBIOTICS,
AMINOGLYCOSIDES/therapeutic use; NEOPLASMS/drug therapy;
MULTIVARIATE ANALYSIS.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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http://www.huc.rcanaria es/farmaco/librentero.htm.
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htm (02/03/2000).
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International, 1996 (Marketing Series).
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48
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paquetes estadísticos SPSS y PROGSTAD. Bilbao: Universidad de Deusto, 1993.
10. Therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis on surgery. Bethesda: ASHP, 1993:231-7.
11. Triay GB, Pisonero Socías J, Thaureaux ML, Enseñat SR. Aminoglucósidos en las sepsis respiratorias
bajas. Rev Cubana Cir 1998;37(3):166-71.
Recibido: 23 de octubre del 2001. Aprobado: 22 de noviembre del 2001.
M.Sc. Luis Alberto Rubio Hernández. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana.
Ave. 23. No. 21422 entre 214 y 222, La Coronela, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.
49
Rev Cubana Farm 2002;36(1):50-55
Hospital Universitario “General Calixto García”
EFICACIA DE UNA SOLUCIÓN DE POLIETILENGLICOL
EN LA PREPARACIÓN DEL COLON. ESTUDIO PRELIMINAR
Marta Amarilys Vasallo Sellek,1 Damián Casadesus Rodríguez,2 Leidiana Hernández
Mejías3 y Mohamed Ben Mohamed4
RESUMEN
Se realizó un estudio preliminar con 50 pacientes que acudieron a la Consulta de
Coloproctología del Hospital Universitario “General Calixto García” para cirugía
electiva de colon por diversos motivos. La muestra se dividió en 2 grupos: uno se
preparó con solución de manitol 0,1 % y el otro con solución de polietilenglicol
(PEG). Se compararon ambos grupos según la edad y el sexo, sin que se encontraran
diferencias significativas entre ellos. Fue estadísticamente significativo el número
de pacientes normales en el preoperatorio y bien preparados en el transoperatorio
para el grupo que se preparó con solución de PEG (p<0,05). Los efectos adversos
y las complicaciones predominaron en el grupo preparado con solución de
manitol 0,1 %, y el tránsito intestinal se restableció más rápido en el grupo
preparado con PEG. Se recomienda la utilización de la solución de PEG en la
preparación del colon.
DeCS: SOLUCIONES FARMACEUTICAS/uso diagnóstico; ENFERMEDADES
DEL COLON/diagnóstico; NEOPLASMAS DEL COLON/diagnóstico; CIRUGIA
COLORRECTAL; CUIDADOS PREOPERATORIOS; ADMINISTRACION
ORAL.
Existen múltiples enfermedades que
afectan el aparato digestivo, desde una constipación hasta las enfermedades inflamatorias
crónicas y el cáncer colorrectal, pasando por
las fisuras anales y la enfermedad hemorroidal. El cáncer colorrectal constituye la
1
2
3
4
tercera causa de muerte por cáncer y se ha
estimado que solo en Estados Unidos son
diagnosticados anualmente alrededor de
150 mil nuevos casos, de modo que el
diagnóstico temprano de este es de vital
importancia para evitar un desenlace fatal.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Hospial Universiario "General Calixto García ".
Especialista de I Grado en Coloproctología. Hospital Unversitario " General Calixto García".
Master en Tecnología y Control de Medicamentos. Instructor. Instituto de Farmacia y
Alimentos. Universidad de La Habana.
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.
50
Entre los principales métodos que se
han utilizado en la preparación del colon
con vistas al diagnóstico precoz de esta
enfermedad se encuentran la dieta, los
laxantes y los catárticos y los enemas
evacuantes. El debilitamiento del paciente
producido por la dieta prolongada, las
desventajas de los laxantes y catárticos y
las molestias producidas por los enemas,
ha traido como consecuencia la aparición
de nuevas formulaciones orales, que
combinan los efectos de los laxantes,
catárticos y enemas, constituyendo
métodos alternativos de preparación
colónica que requieren menos tiempo,
menos restricción dietética y causan menos
molestias, teniendo mayor aceptación por
el paciente, así como mayor eficacia e
inocuidad.1
Este trabajo estuvo dirigido a demostrar
la eficacia de una solución de polietilenglicol
(PEG) contra la solución de manitol 0,1 %
en la preparación del colon.
vía oral, pacientes no cooperadores o sin
acompañante.
− Criterios de salida: Pacientes que no
cumplieron con el tratamiento, pacientes
que aplicaron además otra forma de
tratamiento.
La muestra se dividió, utilizando la tabla
de números aleatorios, en 2 grupos de 25
pacientes cada uno: un grupo se preparó
con solución de manitol 0,1 % y el otro con
solución de PEG, ambas preparadas en la
Farmacia del Hospital. Los datos generales
de cada paciente, resultados de los
exámenes complementarios, diagnóstico,
tipo de intervención, forma de preparación
y demás aspectos relacionados con el
estudio fueron recogidos en una encuesta
(anexo). En todos los casos se recogió el
consentimiento de los pacientes en relación
con la forma de preparación.
Preparación con solución de manitol 0,1%
Se administró un vaso (240 mL) de
solución de manitol 0,1 % cada 30 min hasta
completar 4 L de esta. Se administraron
además, por vía endovenosa, 2 L de solución de cloruro de sodio 0,9 g/L (153 mEq/L).
MÉTODOS
Se incluyeron en el estudio 50
pacientes consecutivos que acudieron a la
Consulta de Coloproctología del Hospital
Universitario “General Calixto García” para
cirugía electiva de colon por diversos
motivos, en el período comprendido entre
febrero y mayo del 2000. Se siguieron los
criterios de inclusión, exclusión y salida.
Preparación con solución de PEG
Se administró un vaso (240 mL) de
solución de PEG cada 10 min a partir de las
17 h del día anterior a la intervención, hasta
completar 4 L. La solución se preparó 30 min
antes de su administración y contenía:
− Criterios de inclusión: Pacientes que
requirieron intervención quirúrgica
electiva del colon, pacientes sin
desequilibrios hidrominerales, ni ácido-básicos antes de la administración de la
solución.
− Criterios de exclusión: Pacientes que
se negaron a realizar la preparación por
PEG 4 000
Glucosa anhidra
Cloruro de sodio
Citrato de sodio
Cloruro de potasio
Agua c.s.p.
51
420,0 g
40,0 g
7,0 g
5,8 g
3,0 g
4,0 L
Criterios clínicos: Se consideró
dehidratación del paciente para el acto
quirúrgico la aparición de sequedad en piel
y mucosas, saliva espesa y pliegue cutáneo.
Se consideró el paciente mal preparado
cuando el colon estaba ocupado por heces
sólidas y abundantes heces líquidas, y bien
preparado cuando estaba ocupado por
escasa cantidad de heces líquidas o libres
de heces. Se consideraron efectos adversos
producidos por las soluciones en estudio
aquellos que se produjeron hasta 1 h
después de la administración de estas. Se
consideraron complicaciones posoperatorias aquellas que se relacionaron con la forma
de preparación y no aquellas que se
produjeron como complicación del acto
quirúrgico o secundarias a enfermedades
sistémicas. Todos estos aspectos fueron
valorados por personas ajenas a la
investigación.
Se compararon los resultados
obtenidos para ambos grupos por el test
exacto de Fischer, aceptándose una
probabilidad de 0,05 como nivel estadístico
de significación.
16
No.de
pacientes
14
14
13
12
12
11
10
8
6
4
2
0
Masculino
Femenino
FIG. 1. Distribución de pacientes según el sexo.
12
RESULTADOS
No de
pacientes
10
10
La distribución por sexo y edad para
ambos grupos se representa en las figuras
1 y 2 respectivamente. No se observó
predominio estadísticamente significativo
de ninguno de estos parámetros en la
muestra estudiada.
En la tabla 1 se muestra el estado de
los pacientes en el preoperatorio, observándose un número significativamente mayor de pacientes en estado normal
en el grupo preparado con la solución
de PEG.
En la tabla 2 aparecen los efectos
adversos encontrados como consecuencia
de la administración de las soluciones en
8
9
8
8
8
7
6
4
2
0
Manitol 0,1 %
PEG
Edad (años)
40-49
50-60
Más de 60
FIG. 2. Distribución de pacientes según la edad.
52
estudio. Como se observa, los pacientes
tratados con solución de PEG no
presentaron efectos adversos.
TABLA 4. Complicaciones posoperatorias relacionadas con
la preparación
TABLA 1. Estado de los pacientes en el preoperatorio
Deshidratación moderada
Sepsis de herida quirúrgica
Dehiscencia de sutura
Cetoacidosis diabética
Estado
Solución de manitol 0,1 %
Normal
Deshidratación
15
10
Solución de PEG
TABLA 2. Efectos adversos de las soluciones en estudio
Menos de 24 h
Entre 24 y 48 h
Entre 49 y 72 h
Más de 72 h
Solución de manitol 0,1 % Solución de PEG
4
2
0
0
Solución de
manitol 0,1 %
Solución de PEG
15
10
24*
1
Solución de
manitol 0,1 %
2
10
10
3
Solución
de PEG
8
11
4
2
La caracterización de la muestra según
la edad y el sexo coinciden con los
resultados obtenidos por otros autores en
estudios similares.2
El aumento significativo del número de
pacientes normales en el preoperatorio para
el grupo preparado con solución de PEG,
respecto al grupo preparado con solución
de manitol 0,1 %, sugiere que la primera
deshidrata menos, al producir menos cambios
en el balance de líquidos y electrólitos.3 Esto
representa una posible ventaja del PEG sobre
el manitol, entre cuyas limitaciones se
encuentra la pérdida abundante de agua o
electrólitos, o ambos que obliga a la
reposición de estos en el preoperatorio.4
La no aparición de efectos adversos para
la solución de PEG ha sido reportada por
varios autores, quienes han valorado como
muy buena la aceptación de esta por los
pacientes, recomendándola especialmente
para los pacientes ancianos. 3,5,6
Las complicaciones posoperatorias
encontradas en el grupo preparado con
solución de manitol 0,1 % están relacionadas
con la pérdida de agua y electrólitos,
producida por esta forma de preparación.
TABLA 3. Estado del colon durante la operación
Bien preparado
Mal preparado
0
1
0
0
DISCUSIÓN
De acuerdo con los resultados
presentados en la tabla 3, en el grupo
tratado con solución de PEG fue
significativamente mayor el número de
pacientes que se presentaron con el colon
bien preparado al acto quirúrgico. Las
complicaciones posoperatorias relacionadas con la forma de preparación
predominaron en el grupo preparado con
solución de manitol 0,1 %, como se muestra
en la tabla 4.
Estado
4
5
1
1
TABLA 5. Restablecimiento del tránsito intestinal
Tiempo
Náuseas
Vómitos
Solución
de PEG
23*
2
* Estadísticamente significativo (p< 0,05 vs. manitol).
Efecto
Solución de
manitol 0,1 %
Complicaciones
* Estadísticamente significativo (p<0,05 vs. manitol).
En la tabla 5 se observa el restablecimiento del tránsito intestinal en los
pacientes operados. En el grupo preparado
con solución de PEG, a diferencia del
preparado con solución de manitol 0,1 %, el
restablecimiento se produjo antes de las 48 h
para la mayoría de los pacientes.
53
la menor pérdida de agua y electrólitos que
provoca este tipo de preparación.
Se demostró que en la muestra
estudiada la preparación del colon para
cirugía electiva con solución de PEG fue
más eficaz que con solución de manitol
0,1 %, teniendo en cuenta que para la
primera se produjeron menos complicaciones preoperatorias y posoperatorias en
los pacientes. No se presentaron efectos
adversos; el colon se encontró mejor preparado en el transoperatorio y se restableció
el tránsito intestinal más tempranamente.
Sin embargo, no tuvo lugar la explosión del
colon, complicación más temida con este
tipo de preparación cuando se utiliza electrofulgurador, y que se produce debido al
desprendimiento de hidrógeno y metano
como resultado de la fermentación del
manitol por bacterias colónicas. 7,8
La sepsis de la herida quirúrgica que
se presentó en el grupo preparado con
solución de PEG, correspondió a un
paciente diabético que se le descompensó
su enfermedad de base, sin llegar a la
aparición de cetoacidosis, posiblemente por
ANEXO. Encuesta
Nombre y apellidos:
Edad:
Sexo:
Diagnóstico:
Intervención quirúrgica:
Complementarios:
Hb:
Hto:
Gasometría:
Ionograma:
Preparación:
- Solución de PEG:
Hidratación complementaria:
- Solución de manitol 0,1 %:
Hidratación complementaria:
Estado del paciente en el preoperatorio:
Efectos adversos:
Estado del colon en el transoperatorio:
Complicaciones posoperatorias:
Restablecimiento del tránsito intestinal:
Estadía posoperatoria:
Observaciones:
Consentimiento escrito del paciente:
Yo,
mediante los médicos que me asistirán en la intervención quirúrgica
conozco del método de preparación que se me va a realizar, sus ventajas y desventajas y doy mi consentimiento para la
aplicación de este.
Firma
SUMMARY
A preliminary study was conducted with 50 patients that were seen at the
Coloproctology Consulting Room of “General Calixto García” Teaching Hospital
to undergo selective colon surgery due to different reasons. The sample was
divided into 2 groups: one was prepared with mannitol solution 0.1 % and the
other with polyethylene glycol (PEG) solution. Both groups were compared as
regards age and sex and no significant differences were found between them. The
number of normal patients in the preoperative and of well prepared in the
transoperative was statistically significant in the group that received PEG solution
(p<0.05). The adverse effects and the complications predominated in the group
54
prepared with mannitol solution 0.1 %. The intestinal transit was reestablished
faster in the group that was administered PEG. The use of PEG solution is
recommended for colon preparation.
Subject headings: PHARMACEUTICAL SOLUTIONS/diagnostic use; COLONIC
DISEASES/diagnosis; COLONIC NEOPLASMS/diagnosis; COLORECTAL
SURGERY; PREOPERATIVE CARE; ADMINISTRATION, ORAL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . David A, Rothenberg M. Preoperative bowel preparation. Dis Col Rectum 1990;33(29):554-58.
2 . Murray J, Schoetz D, Coller J. Intraoperative colonic lavage and primary anastomosis in non elective
colon resection. Dis Colon Rectum 1991;34(7):527-31.
3 . Meadows JO, Conyers CT. Golitely: Preparation of choice for colonoscopy. Gastrointest Endosc
1983;29:256.
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resection for rectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1991;34(4):317-23.
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solution. Gastrointest Endosc 1982;28(1):9-11.
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8 . Zanomi CE, Bergamini C, Bertoncini M. Whole gut lavage for surgery: a case of intraoperative colon
explotion after administration of Manitol. Dis Colon Rectum 1982;25:580-1.
Recibido: 17 de noviembre del 2001. Aprobado: 18 de diciembre del 2001.
Lic. Marta Amarilys Vasallo Sellek. Hospital Universitario “General Calixto García”. Universidad y J, El
Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
55
Rev Cubana Farm 2002;36(1):56-61
Productos Naturales
Centro de Estudios de Biotecnología Industrial
Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas, Universidad de Oriente
VALIDACIÓN DE UN MÉTODO POTENCIOMÉTRICO
PARA LA DETERMINACIÓN DE NITRÓGENO AMÍNICO
EN HIDROLIZADOS PROTEICOS DE MICROALGAS
Humberto Joaquín Morris Quevedo,1 Ángel Almarales Arceo,2 Katherine Romero
Viamonte3 y Milene Vidal Colás3
RESUMEN
El sistema de valoración de aminoácidos o de mezclas de aminoácidos en presencia
de un exceso de formaldehído se utiliza como método analítico, particularmente
para monitorear la formación de aminoácidos libres durante la hidrólisis de las
proteínas. Se realizó la validación del método potenciométrico de valoración
con formaldehído (USP XXIV, 2000) para la determinación cuantitativa de
nitrógeno amínico en hidrolizados proteicos de la microalga Chlorella vulgaris.
Teniendo en cuenta la clasificación del método, se evaluaron los parámetros:
linealidad, precisión, exactitud y especificidad. La técnica es fiable ya que no es
afectada por interferencias provocadas por otras sustancias presentes en el
hidrolizado; además, el procesamiento estadístico de los datos evidenció la
linealidad, precisión y exactitud del método. El procedimiento validado es simple
y rápido, por lo que puede ser aplicado en la cuantificación de nitrógeno amínico
en lotes de hidrolizado proteico obtenidos en nuestros laboratorios.
DeCS: POTENCIOMETRIA; AMINOACIDOS/análisis; NITROGENO/análisis;
ALGAS VERDES; HIDROLISADOS DE PROTEINA/análisis; HIDROLISADOS
DE PROTEINA/uso terapéutico; CHLORELLA; DIETOTERAPIA;
BIOTECNOLOGIA.
1
2
3
Master en Bioquímica de la Nutrición. Investigador Agregado. Centro de Estudios de
Biotecnología Industrial, Universidad de Oriente.
Licenciado en Química. Aspirante a Investigador. División de Biotecnología Solar. Centro
de Investigaciones de Energía Solar.
Licenciada en Farmacia. División de Biotecnología Solar. Centro de Investigaciones de
Energía Solar.
56
Diversos han sido los estudios
experimentales y clínicos que han aportado
numerosas evidencias relacionadas con la
utilización de los hidrolizados proteicos
como preparados bioestimulantes en los
sectores médico-farmacéutico, biotecnológico y nutricional. El uso de dietas
basadas en hidrolizados proteicos es muy
útil en la terapia nutricional de enfermedades
de la mucosa gastrointestinal, en pacientes
hipercatabólicos, síndromes de malnutrición1 y en la disminución de las reacciones
anafilácticas atribuidas a proteínas y
macropéptidos.2
Otros efectos terapéuticos asociados
con la administración de hidrolizados
proteicos están relacionados con el
incremento de la función destoxificadora del
amonio en el tejido muscular3 y por otra
parte, se ha sugerido que los hidrolizados
de las proteínas influyen en la regulación
endocrina de los procesos metabólicos.4
Entre los principales indicadores de
calidad de estos productos figuran los
parámetros relacionados con el contenido
de nitrógeno. Se destaca el N-amínico como
un indicador de gran utilidad para
monitorear la marcha de la hidrólisis y
establecer la eficiencia final del proceso. En
la literatura aparecen reportados varios
métodos para la determinación del N-amínico en hidrolizados proteicos, como el
método gasométrico de Van-Slyke, por
valoración directa de los grupos amino
liberados en disolución acetónica con HCl
y α-naftol como indicador, o en disolución
de ácido acético glacial con ácido perclórico
y azul cresol como indicador y por
precipitación de las sales cúpricas de los
aminoácidos según el método de Pope y
Stevens.5
Por el alto grado de complejidad de
estos métodos, desde el punto de vista
práctico de ejecución, en la USP XXIV se
propone un procedimiento que consiste en
una valoración potenciométrica con
hidróxido de sodio en presencia de un
exceso de formaldehído. 6 El presente
trabajo se propone la validación de este
método potenciométrico para la
determinación de N-amínico en hidrolizados
proteicos de microalgas teniendo en cuenta
las regulaciones establecidas para asegurar
el cumplimiento de las buenas prácticas de
laboratorio (BPL).
MÉTODOS
Se utilizó un lote de hidrolizado proteico
de la microalga Chlorella vulgaris con una
concentración de N-amínico de 0,39 mg/mL
obtenido en el Centro de Investigaciones
de Energía Solar (CIES) con un preparado
de bromelina de producción nacional
(Centro de Bioplantas, Ciego de Ávila).
La determinación de N-amínico se
realizó según el método potenciométrico
descrito en la USP XXIV (2000) 6 en
presencia de un exceso de formaldehído.
Se utilizó como agente valorante una
disolución de hidróxido de sodio 0,1 mol/L.
Las valoraciones se efectuaron en un
potenciómetro digital Pracitronic MV 870
con electrodo combinado de vidrio calomel
y equipo de agitación magnética. Se calibró
de acuerdo con el procedimiento
establecido, midiendo los valores de pH de
las disoluciones tampones utilizadas en la
calibración del equipo después de cada 5 mediciones en el potenciómetro.7
Cada mililitro de hidróxido de sodio
0,1 mol/L consumido durante la valoración
equivale a 1,4 mg de N-amínico.
Los parámetros que se tuvieron en
cuenta para la validación del método fueron
57
de los aminoácidos y péptidos presentes
en el hidrolizado proteico, se añadió 1 mL
del hidrolizado de la microalga Chlorella
vulgaris a alícuotas de una solución
estándar de alanina con una concentración
de N-amínico de 2,5 mg/mL. Se compararon
los valores teóricos y experimentales de
N-amínico en las muestras y se realizó un
análisis de regresión lineal simple,
estimando las ecuaciones de regresión y
los coeficientes de determinación.
linealidad, precisión, exactitud y especificidad.8
En el ensayo de linealidad se valoraron
hidrolizados de concentraciones comprendidas entre 40-240 mg%. Se realizó un
análisis de regresión lineal simple y
adicionalmente, se aplicó la prueba de la t
de Student con la finalidad de determinar la
significación de la correlación lineal.9
En el ensayo de precisión se tomaron
en consideración los criterios de
repetibilidad y reproducibilidad. El análisis
de repetibilidad se realizó procesando una
muestra de concentración 125 mg% 20 veces
el mismo día bajo idénticas condiciones
experimentales y para la reproducibilidad se
procesó dicha muestra durante 20 d
consecutivos. Los resultados fueron
evaluados en términos de la desviación
estándar y el coeficiente de variación.
En el estudio de la exactitud del método
fueron analizadas por triplicado 5 muestras
de concentraciones comprendidas en el
rango lineal: 65, 125, 160, 190 y 220 mg%. Se
determinó la correlación entre las cantidades
teóricas con los valores encontrados
experimentalmente y se precisaron los
intervalos de confianza del intercepto y de
la pendiente para los niveles de significación de 0,05 y 0,01.10
Con el objetivo de estudiar las posibles
interferencias de otras sustancias diferentes
RESULTADOS
Los valores de pH de las disoluciones
tampones medidos después de cada 5 valoraciones realizadas en el potenciómetro
se mantuvieron dentro de los rangos
establecidos7 (7,00 ± 0,02 CV=0,28 % y
9,18 ± 0,04 CV=0,44 %), por lo que los
resultados de las valoraciones aportados
por el equipo se consideran correctos.
El método evaluado presentó una
respuesta lineal en el intervalo comprendido
entre 40 y 240 mg% (tabla 1) y el coeficiente
de correlación mostró un valor cercano a la
unidad. El coeficiente de variación del
coeficiente de regresión (pendiente) fue
menor que el establecido de 5 %11 y el
intervalo de confianza del intercepto incluye
al cero.
TABLA 1. Resultados del ensayo de linealidad de la técnica para la determinación potenciométrica de N-amínico
Rango lineal (mg %)
Ecuación de regresión
Coeficiente de correlación (r)
Coeficiente de determinación (r2 )
Desviación típica del coeficiente de regresión (sb)
Coeficiente de variación del coeficiente de regresión (CV b)
Límites de confianza del coeficiente de regresión (b ± ttabsb)
Desviación típica del intercepto (sa )
Límites de confianza del intercepto (a± ttabsb)
Correlación lineal (t1 )
Volumen de NaOH 0,1 N consumido (mL) vs. mg% de N-amínico.
58
40-240
y=35,011x-0,067
0,9999
0,9998
2,09 x 10-4
5,97 x 10-4
35,0110 ± 0,0004
0,00733
(-0,0670) ± 0,0148
158,098
En el ensayo de precisión (tabla 2), los
coeficientes de variación de la repetibilidad
y reproducibilidad están por debajo del 5 %.
Las variaciones introducidas en el ensayo
de reproducibilidad no influyeron sobre los
resultados.
Las evidencias obtenidas en el estudio
de exactitud (tabla 3) demostraron la no
existencia de errores sistemáticos constantes ni proporcionales. En todos los casos
el porcentaje de recobrado estuvo entre 98
y 101 %.
En el ensayo de especificidad (tabla 4),
el porcentaje de recobrado medio fue del
TABLA 2. Resultados del ensayo de precisión de la técnica
potenciométrica para la determinación de N-amínico
Criterios
Ensayo
Repetibilidad
Reproducibilidad
n
x (mg%)
S (mg%)
CV (%)
20
125,63
1,97
1,60
20
132,06
3,73
2,80
Concentración de N-amínico en la muestra: 125 mg %.
TABLA 3. Resultados del ensayo de exactitud de la técnica potenciométrica para la determinación de N-amínico
Ecuación de regresión
Coeficiente de correlación (r)
Coeficiente de determinación (r2)
y=(-2,9797) + 1,0247 x
0,9996
0,9993
0,0155
1,2801
Desviación típica de la pendiente (sb)
Desviación típica del intercepto (sa)
Nivel de significación
Intervalo de confianza de la pendiente (b ± sb)
Intervalo de confianza del intercepto (a ± sa)
0,05
1,0247 ± 0,0365
-2,9797 ± 3,0121
0,01
1,0247 ± 0,0905
-2,9797 ± 7,4771
TABLA 4. Análisis de la especificidad del método potenciométrico para la determinación de N-amínico (I). Estudio de recobrado
Solución
patrón (mL)
1,0
2,0
2,5
3,0
mg de N-amínico
añadidos
2,50
5,00
6,25
7,50
mg de N-amínico
del hidrolizado
Cantidad calculada
(mg de N-amínico)
0,39
0,39
0,39
0,39
Cantidad encontrada
( mg de N-amínico)
2,89
5,39
6,64
7,89
2,95
5,35
6,65
7,84
Recobrado
(%)
102,1
99,2
100,1
99,4
TABLA 5. Análisis de la especificidad del método potenciométrico para la determinación de N-amínico (II). Ecuaciones de
regresión y parámetros asociados
Solución patrón
Ecuación de regresión
Coeficiente de determinación (r2)
Desviación típica del coeficiente de regresión (sb)
Coeficiente de variación del coeficiente de regresión (CVb)
Límites de confianza del coeficiente de regresión (b ± ttab sb)
59
y=62,857x + 1,428
0,9992
1,350
2,15
62,857± 3,942
Solución patrón + 1 mL
del hidrolizado
y=61,280x + 12,23
0,9998
3,920
6,397
61,280 ± 11,446
100,2 % y la desviación estándar del 1,32 %.
Al aplicar el test t no se encontraron
diferencias significativas entre las
cantidades teóricas y las detectadas
experimentalmente con un grado de
probabilidad superior al 99 %. Por otra parte,
las ecuaciones de regresión (tabla 5) mostraron que los valores de los coeficientes de
regresión (pendientes) correspondientes a
la solución patrón y a la solución patrón
más 1 mL del hidrolizado son muy similares.
inferiores al 5 %, se consideran aceptables
para este tipo de análisis.
En el estudio de exactitud se excluyó la
existencia de errores sistemáticos constantes
y proporcionales al cumplirse los requisitos10
de que para ambos niveles de significación el
intervalo de confianza de la pendiente debe
incluir al 1 y el del intercepto al 0.
Los resultados del ensayo de especificidad demostraron la no existencia de sustancias que puedan interferir en el procedimiento.
El método de valoración potenciométrica validado para la determinación
cuantitativa de N-amínico en hidrolizados
proteicos de microalgas resultó lineal en la
región estudiada, es exacto, preciso y
específico, lo que garantiza la obtención de
resultados fiables. A diferencia de los otros
métodos citados en la introducción, la
técnica es simple y rápida y no requiere de
grandes cantidades de reactivos y
muestras, por lo que puede ser aplicado en
el control de la calidad de los lotes hidrolizados proteicos obtenidos en nuestros
laboratorios.
DISCUSIÓN
La linealidad del método evaluado en
el intervalo comprendido entre 40 y 240 mg %
(coeficiente de correlación cercano a la
unidad) indica la existencia de una
proporcionalidad entre las concentraciones
de N-amínico y el volumen de NaOH 0,1 mol/L
consumido en las valoraciones, con un grado
de probabilidad superior al 99,9 %.
Los coeficientes de variación tanto de
la repetibilidad como de la reproducibilidad,
SUMMARY
The system of assessment of amino acids or of amino acid mixtures in the
presence of an excess of formaldehyde is used as an analytical method to monitor
the formation of free amino acids during protein hydrolysis. The potentiometric
method of assessment with formaldehyde (USP XXIV, 2000) was validated for
the quantitative determination of aminic nitrogen in protein hydrolysates from
Chlorella vulgaris microalga. The following parameters were evaluated taking
into account the classification of the method: lineality, accuracy, exactitude and
specificity. The technique is reliable, since it is not affected by interferences
caused by other substances present in the hydrolysate. Besides, the statistical
processing of the data proved the lineality, accuracy and exactitude of the
method. As the validated procedure is simple and rapid, it may be applied to the
quantification of aminic nitrogen in batches of protein hydrolysate obtained in
our laboratories.
Subject headings: POTENTIOMETRY; AMINO ACIDS/analysis; NITROGEN/
/analysis; ALGAE, GREEN; PROTEIN HYDROLYSATES/analysis; PROTEIN
HYDROLYSATES/therapeutic use; CHLORELLA; DIET THERAPY;
BIOTECHNOLOGY.
60
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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rats fed intact protein versus enzymatic protein hydrolysate based diets. Biol Neonate 1995;68:55-61.
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10. Statistical Validation. Quantitative determination. Basel: F. Hoffman-La Roche, 1987:1-8.
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Recibido: 2 de octubre del 2001. Aprobado: 14 de noviembre del 2001.
M.Sc. Humberto Joaquín Morris Quevedo. Agramonte No. 58, entre Veteranos y Correoso, El Cristo,
Santiago de Cuba, CP 94310, Cuba.
61
Rev Cubana Farm 2002;36(1):62-8
Artículo de Revisión
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS AGUAS Y FANGOS
MINEROMEDICINALES
Alicia Lagarto Parra1 e Ingrid Bernal Sologuren2
RESUMEN
Se presenta una revisión acerca del uso de las aguas y fangos mineromedicinales
donde se tratan los antecedentes históricos, clasificación de las aguas minerales,
indicaciones para la terapia dermatológica, aplicaciones terapéuticas de las aguas
y fangos mineromedicinales en enfermedades como osteoartritis, osteoartrosis,
artritis reumatoide y afecciones dermatológicas
DeCS: AGUAS MINERALES/uso terapéutico; BALNEOLOGIA/utilización;
TERAPIA POR LAMA/utilización; ENFERMEDADES REUMATICAS/terapia;
DERMATOPATIAS/terapia.
Las aguas y fangos mineromedicinales
han alcanzado gran relevancia en la terapia
farmacológica por su eficacia y fundamentalmente por su baja aparición de efectos
secundarios.1
El presente trabajo tiene como objetivo
la revisión de aspectos generales acerca del
uso terapéutico de las aguas y fangos
mineromedicinales, como antecedentes
históricos, clasificación de las aguas minerales, indicaciones para la terapia dermatológica, aplicaciones terapéuticas de las
aguas y fangos mineromedicinales en
enfermedades como osteoartritis, osteoar-
1
2
trosis, artritis reumatoide y afecciones
dermatológicas.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
En Europa, específicamente en Italia, la
explotación de manantiales calientes tiene
orígenes antiguos. Los etruscos utilizaron
los abundantes manantiales termales en su
territorio con fines terapéuticos, aprendieron
los elementos de la medicina sagrada, que
tenía el carácter de las artes mágicas, de los
griegos. Las curaciones se realizaban en los
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
62
templos dedicados a Esculapio, erigidos en
sitios considerados como convenientes
para la curación en virtud de su ubicación y
belleza natural. Uno de los prerrequisitos
de estos lugares era contar con un
manantial.2
La hidroterapia introducida en Roma
por Asclepio fue difundida por los estudios
y la práctica de Celso, Plinios y Galeno. Esta
se basaba en las propiedades físicas del
agua, especialmente la temperatura. Las
aguas se clasificaban de acuerdo con los
minerales que contenían.2
Los baños fueron posteriormente
desarrollados por los romanos, que
construyeron lujosos centros de baños en
sus pueblos. El propósito de los baños
romanos era más complejo que aquellos que
se encontraban en lugares naturales de
curación. Los baños romanos se
convirtieron en lugares de reuniones y en
centros de entretenimiento, cultura,
gimnasia, arte, debate, limpieza y curación.2
Con la caída del imperio romano y las
repetidas invasiones de los bárbaros, los
baños rápidamente pasaron a un segundo
plano y solo se dedicaron a una élite
reducida. Rápidamente, los invasores
conocieron sobre el uso de las aguas para
la curación. Algunos centros termales
fueron restaurados y, en algunos casos, se
desarrollaron nuevos manantiales.2
En el período comunal, la medicina en
balnearios formó parte integral de la
medicina oficial y fue enseñada en las
principales escuelas de medicina. Muchas
enfermedades, incluidas las enfermedades
de la piel, se trataban en los balnearios, por
ejemplo, en Abano, Lucca y Montecatini.2
La abundancia de manantiales
minerales en Italia ha dado lugar a la
construcción de muchos balnearios con
diferentes características. La mayoría de
estos manantiales tienen agua caliente como
resultado de los fenómenos volcánicos que
son especialmente evidentes en zonas como
los Apeninos entre Toscania y Emilia, el
Vesuvio y Sicilia.3
En períodos posteriores, la medicina de
balnearios en Italia continuó siendo muy
importante y esta tradición milenaria ha
llegado hasta nuestros días.2
CLASIFICACIÓN
DE LAS AGUAS MINERALES
Las aguas de los balnearios se definen
en términos de su composición química, la
concentración de sales disueltas y la
temperatura. Se clasificaban en salada,
sulfurosa, bicarbonatada, sulfatada,
carbónica, arsénica y ferruginosa sobre la
base de su contenido de cloruro de sodio,
sulfuro de hidrógeno, bicarbonatos,
sulfatos, dióxido de carbono, arsénico y
hierro respectivamente. De acuerdo con la
osmolaridad en hipotónica, isotónica e
hipertónica; y según la temperatura en fría
(<20 °C), hipotérmica (20-30 °C), térmica
(30-40 °C) e hipertérmica (>40 °C). El agua
de manantial también puede ser radiactiva.3,4
La composición y propiedades físicas
de las diferentes aguas de los balnearios
varían. Un agua determinada básicamente
tiene sus propias características y propiedades terapéuticas. No todas las aguas
utilizadas para tratar los trastornos dermatológicos tienen las mismas propiedades
químicas y físicas. Por lo general son ricas
en sulfuro y sulfuro de hidrógeno y sulfatos.
Generalmente son calientes, aunque en
algunos casos emergen a temperatura
ambiente.3,4
MÉTODOS TERAPÉUTICOS
El agua mineral puede ser utilizada
interna o externamente, o de ambas formas.
63
Las terapias internas consisten en el
consumo metódico acompañado por una
dieta adecuada. Resultan útiles en muchas
condiciones internas, pero no se utilizan
generalmente para tratar dolencias
dermatológicas. Esta se trata principalmente
de forma externa, de modo tradicional:
baños, hidromasajes, duchas de alta presión
y fangoterapia.5
La terapia de baño implica la inmersión
de todo o una parte del cuerpo, como las
manos y los pies, generalmente durante 15 a
30 min diarios en ciclos de 15 a 20 sesiones.
Son dos los factores que intervienen para
producir la curación: la temperatura del agua
y sus sales. La absorción de las sales a
través de la piel parece ser limitada, aunque
no existen datos precisos sobre el tema.6
Por lo tanto, el efecto terapéutico radica en
una interacción local entre el agua mineral
y la estructura de la superficie de la piel.
Para las enfermedades de la piel se indican
las aguas arsénicas, cloradas, sulfurosas y
puras, siempre y cuando se utilicen
correctamente.
Las formas especiales de baños, que
añaden una acción mecánica a los efectos
termales, incluyen el hidromasaje y las
duchas de alta presión con aguas termales.
Esta última se realiza con duchas con
orificios de 0,4 mm de diámetro.
Los baños con fango consisten en
aplicaciones de material alcalino mezclado
con aguas minerales. El fango puede
aplicarse en zonas limitadas, como la cara,
en las llamadas máscaras faciales para
tratamientos cosméticos.7
o medicamentos anti-psoriáticos. El
tratamiento en balnearios es especialmente
exitoso en las formas difusas, sobre todo
asociadas con prurito. Las terapias podrían
incluir el baño combinado con ciclosporina
o retinoides o baños alternados con
exposiciones a radiaciones ultravioletas.
El tratamiento en balnearios no se
indica para la psoriasis eritrodérmica y las
formas pustulares.2
Muchas formas de prurito, especialmente el seborreico y senil, pueden aliviarse
con el baño. Las lesiones de estos pacientes
se deben a que se rascan y pueden beneficiarse con las propiedades antisépticas de
algunas aguas. El baño y el tratamiento con
vapor también tienen un efecto sedativo y
pueden permitir una reducción del
tratamiento farmacológico. El prurito crónico en adultos, que es notablemente difícil
de tratar, pudiera responder a la terapia en
balnearios.2
La dermatitis atópica en la fase “seca”
pudiera aliviarse con el tratamiento local
diseñado para mejorar la humedad de la piel
y protegerla contra irritantes externos; el
baño puede preparar la piel para la aplicación
de humectantes. Las formas más agudas
deben ser tratadas primero con un
tratamiento farmacológico. El papel del
entorno termal saludable también puede ser
un factor positivo en la curación de esta
enfermedad.2
En el caso del acné, la fase pustular
tiene que curarse primero con los productos
farmacéuticos adecuados, después las
máscaras faciales de fango seguidas por
lavados con agua termal caliente son muy
beneficiosas.2
Para la dermatitis seborreica es efectivo
el baño o el lavado local con aguas del
balneario especialmente cuando se combinan con la luz del sol o la fototerapia.2
INDICACIONES PARA
LA TERAPIA DERMATOLÓGICA
La psoriasis puede ser tratada con
baños y fangoterapia que contribuyen a
reducir la congestión, pero deberán
combinarse con la luz del sol,8 la fototerapia
64
APLICACIONES
TERAPÉUTICAS
compuesto antiinflamatorio, un sulfoglicolípido producido mediante la
colonización de microorganismos durante
el proceso de maduración.13,15,16
La fangoterapia aún no es un tratamiento reconocido aunque en varios
países europeos (Francia, Alemania, Italia,
Europa Oriental, etc.) es muy popular
debido a su eficacia como alivio para el dolor
y para la prevención de una fase aguda de
la enfermedad.13
Recientemente se ha demostrado que
la fangoterapia influye en diversos factores
metabólicos que son importantes en el
patomecanismo y el mantenimiento de la
osteoartrosis. Los radicales libres y la
subsecuente peroxidación lipídica están
implicados en la patogénesis de
enfermedades crónicas y degenerativas que
son frecuentemente tratadas con balneoterapia.17 La fangoterapia es capaz de
mejorar las defensas antioxidantes séricas
reduciendo el peligro del radical oxígeno en
el cartílago,18,19 protegiendo el cartílago y
provocando un alivio del dolor al reducir
las reacciones inflamatorias. 20 Se ha
demostrado el efecto antioxidante del NaI,
componente de aguas salobres empleadas
terapéuticamente, siendo comparable al del
ácido ascórbico. 17,21
Los resultados actuales indican que la
fangoterapia actúa como estímulo extracelular ante el cual los condrocitos reaccionan
con una respuesta anabólica. Probablemente, este sea un mecanismo estandarizado para la terapia térmica que actúa
aumentando las reacciones fisiológicas,
mientras que por el contrario, las terapias
farmacológicas mayormente actúan
sustituyendo los mecanismos deficientes
o dañados. En cualquier caso, es posible la
integración sinérgica entre ambas terapias.13
Existen grandes pruebas de que la
fangoterapia afecta los mecanismos biohumorales con una acción no relacionada con la estimulación térmica solamente.20
OSTEOARTRITIS Y OSTEOARTROSIS
Los mecanismos mediante los cuales
la balneoterapia alivia el dolor en las
articulaciones no están lo suficientemente
claros. Es razonable suponer que se debe a
un número de factores como mecánicos,
térmicos y químicos que desempeñan su
función. 9,10
Uno de los pioneros en el campo de la
investigación clínica en la zona del Mar
Muerto fue el doctor I. Machtey, quien
mostró que la inmersión diaria en las aguas
del Mar Muerto por un período de una
semana, o en un baño de soluciones
saladas al 2,0 ó 7,5 % del Mar Muerto
durante 2 semanas mejoró significativamente a pacientes que padecían de
osteoartritis de columna, caderas y rodillas.9
En otro estudio, Sukenik y otros11 evaluaron la eficacia de las sales del Mar Muerto
disueltas en el baño de un grupo de 26 pacientes que padecían de osteoartritis en las
rodillas.
La fangoterapia térmica es capaz de
influir en la actividad condrocítica de
pacientes con osteoartrosis12 al modular la
producción de citoquinas séricas, como la
interleuquina 1, esto se relacionó con la
presencia de un principio antiinflamatorio
en el fango término maduro. La fangoterapia
influye en muchos procesos bioquímicos
del organismo, independientemente de la
estimulación térmica.13
De hecho, los estudios anteriores han
mostrado que el fango término está dotado
de una acción antirreumática y la
fangoterapia afecta a varios marcadores
bioquímicos14 con mecanismos independientes al efecto térmico solamente. También
se ha observado que la actividad terapéutica
del fango térmico maduro se debe a un
65
ARTRITIS REUMATOIDE
balneoterapia sobre la terapia farmacológica, que generalmente tiene serias
complicaciones, es que no tiene efectos
secundarios. El efecto secundario primario
fue una reacción térmica que apareció al final
de la primera semana de terapia y causó un
aumento de los síntomas articulares,
debilidad general y fatiga. La reacción pasa
en solo unos días sin necesidad de terminar
la terapia.1
Sukenik y otros realizaron 2 estudios
en la zona del Mar Muerto. En ambos
estudios se evaluaron los parámetros de
fuerza de agarre, duración de la rigidez
diurna, autoevaluación de la severidad de
la enfermedad por el paciente, actividades
cotidianas, número de articulaciones
activas, índice de Ritchie y otros. Se
observó un mejoramiento estadísticamente
significativo en la mayoría de los parámetros
clínicos por un período de 1 a 3 meses en el
grupo de tratamiento solamente (porciones
de fango, baños sulfurosos, agua del Mar
Muerto solamente o en diferentes combinaciones).22
Otros 2 estudios de Sukenik y otros
demostraron que el fango aplicado en casa
y las sales del Mar Muerto disueltas en el
baño de la casa son eficaces, aunque menos
que el tratamiento similar aplicado en la
misma zona del Mar Muerto. La importancia
de estos estudios es que se demuestra que
las sales del Mar Muerto y el fango son
beneficiosos de por sí y los efectos
positivos de la terapia no solo se deben a
las condiciones climatológicas singulares
que caracterizan a la zona del Mar Muerto o
al efecto positivo de unas vacaciones y la
ausencia de tensiones que el paciente
disfruta en el balneario, lejos de la casa y
del trabajo.23
Estos estudios clínicos demuestran
que la balneoterapia es importante en el
tratamiento de pacientes con enfermedades
articulares inflamatorias y no inflamatorias.24
Estudios preclínicos han demostrado
también la efectividad de la fangoterapia
en enfermedades inflamatorias de las
articulaciones.25 Por supuesto, este tratamiento no cura la enfermedad, pero
proporciona una reducción significativa en
el padecimiento que dura de semanas a
meses. Una importante ventaja de la
DERMATOLOGÍA
A pesar de la abundancia y variedad
de los balnearios, la terapia se ha desarrollado poco en términos de enfermedades
dermatológicas. Los campos principales de
la curación en balnearios minerales son las
enfermedades renales, del tracto gastrointestinal, las hepáticas y las enfermedades
reumáticas. Sin embargo, se ha demostrado
un interés reciente en los manantiales
minerales para curar determinadas enfermedades crónicas de la piel y alteraciones
del cutis. Enfermedades como la psoriasis,
la dermatitis atópica, el envejecimiento
de la piel, los trastornos seborreicos y
la serosis idiopática son actualmente tratadas en balnearios bien equipados con
un personal que incluye dermatólogos. 2,26,27
Los datos ofrecidos en la literatura
indican que determinadas enfermedades
crónicas de la piel, como la psoriasis, la
dermatitis atópica y la dermatitis seborreica,
especialmente si se asocia con prurito,
pueden ser aliviadas con un tratamiento en
balnearios.26-28 El baño es la forma más eficaz
de tratamiento para estas dolencias.
Desafortunadamente, no se han realizado
estudios de control para demostrar la
eficacia terapéutica del tratamiento en
balnearios.29 La estancia en un ambiente
relajante y agradable pudiera crear todas
66
las condiciones para lograr un componente
psicosomático importante.2
La eficacia del tratamiento en balnearios
no solo tiene un efecto psicológico, las
sales contenidas en esta agua poseen un
efecto directo en la estructura de la piel,
son absorbidas en cierta medida y actúan
sistémicamente. El efecto de los microorganismos presentes en el fango que sintetizan
las sustancias que actúan en el sistema
inmunológico es otro de los efectos.1,30
Desde el punto de vista dermatológico
los baños de aguas saladas y sulfurosas
son los más importantes, se indican para
psoriais, neurodermatitis, acné y urticaria.
También se utilizan terapias individuales en
las cuales las propiedades térmicas,
químicas y particularmente las mecánicas
son empleadas para enfermedades del
sistema circulatorio, especialmente las
venas, donde una forma especial de
gimnasia acuática brinda efectos beneficiosos sobre las venas.31
Para la psoriasis y la dermatitis tópica se emplea la terapia UV-agua salada
(solfoterapia), donde los pacientes toman
baños de agua salada seguido de
irradiaciones UVB teniendo en cuenta la
dosis mínima de eritema. Para la psoriasis,
liquen plano, urticaria pigmentosa,
escleroderma circunscrito, linfoma cell-T y
dermatosis palmoplantar se emplea la
terapia nombrada PUVA-baños, donde se
adiciona al agua templada una solución
alcohólica 0,5 % de 8-metoxipsoralen (8-MOP) seguido de irradiación ultravioleta
tipo A (UVA), teniendo en cuenta que la
primera aplicación de UVA debe responder
al 30 % de la dosis mínima fototóxica.31
SUMMARY
A review is made on the use of the mineral and medicinal waters and muds to deal
with their historical background, classification of the mineral waters, indications
for dermatological therapy, and therapeutic applications of the mineral and
medicinal waters and muds in diseases such as osteoarthritis, osteoarthrosis,
rheumatoid arthritis and skin affections.
Subject headings: MINERAL WATERS/therapeutic use; BALNEOLOGY/
/utilization; MUD THERAPY/utilization; RHEUMATIC DISEASES/therapy;
SKIN DISEASES/therapy.
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Recibido: 30 de octubre del 2001. Aprobado: 3 de diciembre del 2001.
Lic. Alicia Lagarto Parra. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Departamento de
Investigaciones Biológicas. Calle 17 No. 6208 entre 62 y 64, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.
68
Rev Cubana Farm 2002;36(1):69-72
Farmacodivulgación
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA EN LA ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD
Fidel Manuel Cáceres Lóriga1 y Rómulo Arcángel Ramírez Hernández2
ANGINA ESTABLE CRÓNICA
−
−
Es un diagnóstico clínico, que consiste
en un dolor anginoso típico desencadenado
por el esfuerzo o estrés, se alivia con el
reposo y se mantiene sin variación en su
forma de presentación (duración, intensidad, umbral de esfuerzo o frecuencia)
durante el último mes. Está relacionado con
el desequilibrio existente entre el flujo
coronario y la demanda miocárdica de
oxígeno, que habitualmente se produce por
estenosis ateromatosa que ocluye parcialmente la luz arterial coronaria.
El angor constituye el primer síntoma
de la cardiopatía isquémica en el 50 % de
los casos. Generalmente, tiene buen
pronóstico, aunque se deben identificar los
grupos de mayor riesgo que se beneficiarán
del tratamiento de revascularización.
−
−
−
−
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Antiagregantes plaquetarios: Son
importantes en el tratamiento de los pacientes con angina estable como profilaxis
de eventos isquémicos mayores.
− Ácido acetil salicílico (AAS), tabletas de
500 mg: Inhibe de forma irreversible la
cicloxigenasa plaquetaria. Constituye el
fármaco de elección. Dosis: 150-325 mg
dosis única diaria.
TRATAMIENTO MÉDICO
− Evitar factores desencadenantes de
angina (ejercicio intenso, exposición al
1
2
frío, estrés emocional, ingestas compulsivas, etc.).
Dieta baja en grasas de origen animal.
Si existe hipercolesterolemia, dieta o
tratamiento hipolipemiante, o ambos.
Control estricto de la hipertensión
arterial, diabetes mellitus y otras.
Abandono del hábito de fumar.
Disminuir el consumo de alcohol.
Realizar ejercicios físicos aeróbicos
moderados. Evitar ejercicios isométricos
(levantar pesas, etc.).
Especialista de II Grado en Cardiología. Investigador Agregado. Jefe del Departamento de
Docencia y Perfeccionamiento del Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.
Responsable de Docencia del Grupo Nacional de Cardiología
Master en Epidemiología Clínica. Vicedirector Técnico del Centro de Desarrollo para la
Farmacoepidemiología.
69
− Nitratos: Tienen acción vasodilatadora
mixta, disminuyen la precarga y la
poscarga en menor medida, disminuyendo así las demandas miocárdicas de
oxígeno. Aumentan el aporte de oxígeno
por su acción vasodilatadora coronaria
directa. Con su uso se presenta
frecuentemente cefalea, que puede ser
controlada con la reducción temporal de
la dosis y la administración de
analgésicos.
− En el tratamiento crónico hay que tener
en cuenta, que pueden generar
tolerancia, para evitarlo hay que adoptar
un esquema de dosificación con un
intervalo sin nitratos de 10 a 12 h.
− Nitroglicerina (tabletas sublinguales de
0,5 mg): De elección para aliviar el dolor
durante el episodio agudo el tratamiento
y prevención de los ataques agudos de
angina. Dosis de 0,3-0,6 mg, se puede
administrar cada 5 min, sin pasar de 1,5 mg
en 15 min.
− Dinitrato de isosorbide: Tabletas de 10 mg.
Fármaco antianginoso eficaz, con baja
biodisponibilidad por vía oral. Dosis de
10-40 mg 3 veces al día.
− Horas sin el fármaco (Ej: 8 am, 12 pm,
5 pm).
Es importante tener presente que están
contraindicados en el asma bronquial,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
bloqueo AV de segundo y tercer grado,
bradicardia importante, insuficiencia
cardíaca severa, etc.
No se deben suprimir bruscamente ya
que pueden ocasionar aumento de la
actividad isquémica total y efecto de rebote
en los pacientes hipertensos. Si se requiere
la supresión brusca del tratamiento
betabloqueante se le debe indicar al
paciente la reducción de la actividad física.
Antagonistas de calcio: La eficacia de
los antagonistas del calcio se relaciona con
la reducción de la demanda miocárdica de
oxígeno, junto con el incremento en el
aporte que inducen. Esto se logra por la
vasodilatación por relajación del músculo
liso vascular en los lechos arterial sistémico
y coronario, y por el efecto inotrópico
negativo que producen. Además, se ha
sugerido que poseen un efecto antiaterogénico.
− Diltiazem: dosis 30-60 mg cada 6 h. Dosis
máxima 360 mg diarios.
− Verapamilo: dosis 40-80 mg cada 8 h.
Dosis máxima 480 mg diarios.
− Nifedipina: de liberación sostenida en
toma única diaria, dosis de 30 a 60 mg.
Bloqueadores beta adrenérgicos:
Disminuyen el consumo miocárdico de
oxígeno por disminución fundamentalmente
de la frecuencia cardíaca, disminución de la
tensión de la pared, disminuyen la contractilidad, etc. La dosis debe ser individualizada y su eficacia está determinada
por los efectos sobre la frecuencia cardíaca
y los síntomas. El objetivo inicial es reducir
la frecuencia cardíaca de 50 a 60 latidos por
minuto.
Los antagonistas del calcio son de
elección si los betabloqueantes están
contraindicados o en los casos de angina
variante. Si existen trastornos de conducción
AV son de elección las dihidropiridinas. Se
recomienda usar la nifedipina asociada con
los betabloqueadores.
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
− Propranolol: Tabletas de 10 y 40 mg,
dosis 80 a 320 mg por día. Subdividida
cada 6 u 8 h.
− Atenolol: Tabletas de 100 mg, dosis de
50 a 100 mg diarios.
− Episodios anginosos poco frecuentes,
tratamiento con antiagregantes y nitroglicerina sublingual.
70
− Si los episodios anginosos son más
frecuentes se debe añadir betabloqueador o antagonista del calcio, si hay
hipertensión arterial concomitante se
debe administrar inicialmente. Si hay IM
previo se recomienda comenzar con
betabloqueante.
− Si no hay control de las crisis anginosas,
se debe añadir nitratos de larga duración.
Recordar el esquema de dosificación para
evitar el fenómeno de tolerancia. El patrón
y horario de la angina orienta a definir el
esquema de administración del fármaco.
− Cuando la angina persiste con 2 fármacos
(nitratos con betabloqueante o
antagonista del calcio), añadir el tercer
fármaco antianginoso.
− Si a pesar del tratamiento óptimo
intensivo persiste la angina, se realizará
estudio coronariográfico para valorar
revascularización coronaria.
− Alivio del dolor con nitroglicerina
sublingual; si no cede el dolor, morfina
subcutánea de 3 a 5 mg cada 10 a 15 min.
− Antiagregantes plaquetarios: aspirina de
150 a 325 mg vía oral.
− Betabloqueantes: Propranolol o atenolol.
Posteriormente el paciente debe ser
trasladado a un centro con unidad de
cuidados coronarios o especiales para
valorar su ingreso y continuar el resto del
tratamiento hospitalario. Para el traslado
debe ir acompañado con personal médico o
de enfermería entrenado y con desfibrilador.
INFARTO AGUDO
DE MIOCARDIO
El infarto agudo de miocardio suele
deberse a la oclusión brusca de una arteria
coronaria por un trombo en presencia de
una placa aterosclerótica. Debido a su
gravedad, su manejo debe realizarse en un
medio hospitalario y por personal calificado.
Recomendamos comenzar el tratamiento trombolítico en el nivel primario de
atención, y administrar el tratamiento
coadyuvante inicial.
ANGINA INESTABLE AGUDA
La definición actual de angina de pecho
inestable depende de la presencia de una o
más de las 3 características siguientes:
− Angina creciente (más grave, mayor o
más frecuente) añadida a un patrón
preexistente de angina de pecho
relativamente estable relacionada con el
ejercicio.
− Angina de pecho de inicio reciente (por
lo general dentro del mes previo) que es
provocada por el ejercicio mínimo.
− Angina de pecho en reposo, así como
con ejercicio mínimo.
TROMBÓLISIS
Administrar estreptoquinasa recombinante, dosis 1 500 000 UI en 100 mL de dextrosa al 5 % por vía endovenosa a pasar en 1 h.
Tratamiento coadyuvante con aspirina
150 a 325 mg por vía oral y atenolol 50 mg
por vía oral.
Inmediatamente, el paciente debe ser
trasladado a una unidad coronaria o de
cuidados especiales, debe ir acompañado
de un médico o personal de enfermería
entrenado, con monitorización y desfribrilador.
TRATAMIENTO
− Reposo en cama.
− Sedación ligera.
− Oxigenoterapia.
71
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72