Rev Cubana Genet Comunit 2008;2(3) 20-27 ARTÍCULO ORIGINAL Impacto de la consanguinidad en recién nacidos con Defectos Congénitos en Asmara, Eritrea The impact of consanguinity on new borns with congenital defects in Asmara, Eritrea Noel Taboada Lugo,I Roberto Lardoeyt Ferrer.II Resumen Abstracts El Estado de Eritrea es un país multiétnico ubicado al noreste de África. Se estudió la consanguinidad y su relación con la etnia y la religión, en 116 recién nacidos con uno o más defectos congénitos e igual número de recién nacidos sin evidencia de ningún defecto al nacimiento. Se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre los casos y los controles con respecto a la consanguinidad, con predominio de matrimonios entre primos hermanos. Se obtuvo un Coeficiente de Consanguinidad promedio global de 0,016 y en algunos casos fue 1,5 veces superior. La etnia tigré contribuyó con un mayor Coeficiente de Consanguinidad promedio que el resto de las etnias, coincidiendo con una mayor frecuencia de defectos congénitos, mientras que pertenecer a la etnia tigrinya resultó ser un factor protector. Se obtuvo una correlación lineal positiva entre el Coeficiente de Consanguinidad promedio y la frecuencia de defectos congénitos por etnias. Se concluyó que la consanguinidad tuvo un impacto importante en la aparición de estos defectos en Asmara. The State of Eritrea is a multiethnic country located at the northeast of Africa. Consanguinity and its relationship with ethnicity and religion were studied in 116 new borns with one or more congenital defects and the same number of new borns without evidence of these defects at birth. Meaningful statistical differences were evidenced between cases and controls with respect to consanguinity, with the predominance of marriages among first cousing. Mean Coefficient of Inbreeding was 0,016 and in some cases was 1,5 times higher. The tigray ethnic group contributed with the highest Mean Coefficient of Inbreeding among all ethnic groups and at the same time had the highest frequency of congenital defects, whereas the tigrinya ethnic group constituted a protecting factor. A positive lineal correlation was obtained between the Mean Coefficient of Inbreeding and the frequency of congenital defects by ethnicity. We arrive to the conclusion that consanguineous marriages had an important impact on the appearance of congenital defects in Asmara. Palabras Clave: Defectos congénitos, factores de riesgo, consanguinidad, coeficiente de consanguinidad promedio, endogamia, coeficiente de consanguinidad. Keywords: Congenital defects, risk factors, consanguinity, consanguineous marriages, Mean Coefficient of Inbreeding, endogamy, inbreeding. Recibido: 2 de junio de 2008 Aprobado: 27 de junio de 2008 Introducción El origen latino del término consanguinidad no deja lugar a dudas: “sangre común”. Se refiere a la cualidad de descender del mismo antepasado que otra persona. Se consideran consanguíneos aquellos matrimonios en que sus miembros poseen cierto grado de parentesco biológico entre sí, al tener uno o más ancestros en común.1-3 Endogamia se define como el sistema de elección del cónyuge que implica que los cruzamientos se realizan al interior de un grupo determinado, siguiéndose para ello criterios diferentes (étnicos, nacionales, regionales, religiosos, entre otros). A través de varias generaciones, la endogamia es equivalente a la consanguinidad, en un proceso que es más rápido cuanto más pequeño es el grupo.3 La consanguinidad y la endogamia, determinan a largo Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral y de Primer y Segundo grado en Genética Clínica. Profesor Instructor ISCM VC. Villa Clara. Cuba [email protected] II Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de Primer y Segundo grado en Genética Clínica. Profesor Instructor ISCM-H. La Habana. Cuba. I 20 RCGC vol 2 no 3.indd 20 24/03/2009 06:07:12 p.m. Noel Taboada Lugo plazo trastornos genéticos que se acumulan e inciden en parámetros demográficos como la fertilidad, la mortalidad, las enfermedades genéticas y los defectos congénitos (DC).3 Múltiples investigadores han analizado las consecuencias clínicas de la consanguinidad, como causa de bajo peso al nacer, pérdidas fetales, mortalidad neonatal, y complicaciones obstétricas, con resultados controversiales. Se han estudiado de manera particular las malformaciones congénitas, entre los defectos descritos con mayor frecuencia. En este aspecto, se estima que el riesgo de tener descendencia con algún DC es aproximadamente el doble que para las parejas no consanguíneas.4-9 Los DC de etiología genética son el resultado de un efecto umbral, sin embargo, cada día existen más evidencias de la relación aditiva que existe entre los genes que actúan durante el desarrollo embriofetal y el efecto que factores ambientales ejercen sobre la expresión de estos genes.10 Mientras mayor número de genes en común presenten individuos emparentados, mayor es la probabilidad de que en el genotipo de su descendencia aparezca más predisposición genética a los efectos ambientales que interfieren en el proceso de desarrollo, lo que origina este tipo de defectos. La prevalencia mundial de las uniones consanguíneas se ha dividido en cuatro áreas principales de acuerdo con su magnitud: regiones con menos de 1% de población consanguínea (Norteamérica, la mayor parte de Europa y Asia), aquellas con consanguinidad entre 1% y 10% (Península Ibérica, Japón y Sudamérica), regiones entre el 20% y el 50% de consanguinidad (Norte de África, y gran parte del oeste, centro y sur de Asia), y con prevalencia desconocida, para el resto de la población mundial.11 El Estado de Eritrea es un país ubicado al noreste de África, en el llamado cuerno africano. Está formado por seis zobas o regiones administrativas: Anseba, Debub (al Sur), Debubawi Keyih Bahri (en la costa meridional del Mar Rojo), Gash-Barka, Maakel (al Centro, donde se ubica Asmara, la capital del país) y Semenawi Keyih Bahri (en la costa septentrional del Mar Rojo).12 La población de Eritrea está compuesta por nueve grupos étnicos: afar, bilén, hedareb, kunama, nara, rashaida, saho, tigré y tigrinya, cada una con sus características socio-culturales y dialectos propios.12 La consanguinidad es un fenómeno poco frecuente en la mayoría de los países occidentales, y en muchos de ellos, está sujeta a regulaciones y legislaciones tanto civiles como religiosas.9,13 Este no es el caso de Eritrea, donde el matrimonio entre miembros de los mismos grupos étnicos está ancestralmente arraigado, incluso, en muchas de las etnias entre miembros de una misma familia. Este fenómeno nunca ha sido estudiado en la población eritrea, y por este motivo se desconoce la distribución por etnias, por religiones, y su relación con problemas médicos especialmente las enfermedades genéticas y DC. En tal sentido nuestro trabajo tuvo la finalidad de conocer si la prevalencia de estos defectos en la capital del país pudiera estar relacionada con el índice de consanguinidad. Métodos Se realizó un estudio observacional, analítico de casos y controles hospitalarios, en fase exploratoria, donde se estudió la consanguinidad y su relación con la etnia y la religión en 116 recién nacidos o mortinatos con peso mayor de 500 gramos con uno o más DC mayores diagnosticados en el momento del nacimiento (casos), y 116 recién nacidos sin evidencia de ningún DC al nacimiento (controles). El estudio se realizó previo consentimiento informado de los padres de participar, en el período de septiembre del 2005 a julio del 2007, en el Mekanie Hiwet National Referral Maternity Hospital, de Asmara, ciudad capital del Estado de Eritrea. Se realizaron cálculos de significación estadística como el Ji cuadrado de Pearson, el Ji cuadrado corregido de Yates, y la Dócima de Probabilidades Exactas de Fisher, a través de los paquetes estadísticos Microstat, Infostat, Statistica (versión 7,0) y el SPSS Versión (15,0), con el objetivo de demostrar asociación entre la consanguinidad y los DC. Se utilizó la Dócima de Hipótesis de diferencia de dos proporciones de grupos independientes con el objetivo de comparar los grupos étnicos-religiosos tanto en los casos como en los controles, con un nivel de significación estadística de 0,05. Se analizaron además medidas de magnitud de asociación como el riesgo atribuible (RA), y el odds radio (OR); medidas de impacto potencial como el RA de expuestos porcentual y el RA poblacional porcentual; y el Coeficiente de correlación φ para variables dicotómicas. Se determinó el Coeficiente de Consanguinidad de Wright (F) y el Coeficiente de Consanguinidad promedio poblacional (α), a través de la siguiente fórmula:3 Revista Cubana de Genética Comunitaria 21 RCGC vol 2 no 3.indd 21 24/03/2009 06:07:12 p.m. Consanguinidad en recién nacidos con Defectos Congénitos en Asmara (1/8)n + (1/16)n + (1/32)n + (1/64)n + (1/128)n + (1/256)n α= -------------------------------------------------------------------------------N Donde N es el total de matrimonios del universo de estudio y n el número de matrimonios para cada grado de consanguinidad señalado. El valor calculado de consanguinidad promedio se consideró alto o muy alto cuando α tuvo un valor entre 1 y 0,01; medio entre 0,009 a 0,0001 y bajo cuando fue menor de 0,0001.4 Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson con el objetivo de determinar la correlación entre la frecuencia de DC y el Coeficiente de Consanguinidad promedio por etnias. Figura 1. Asociación entre la consanguinidad y los defectos congénitos. Medidas de magnitud de asociación, impacto potencial y correlación. Estadígrafos Valor P<,001 X2 de Pearson; ( p) 12,68; (p=,0004) X corregido de Yate; (p) 11,69; (p=,0006) Test de Irwin – Fisher; (p) 0,25; (,0004) 60 Coeficiente de Correlación Phi. 0,23 50 OR; (IC 95%) 2,85; (1,59-5,11) 30 Riesgo atribuible (RA) 0,25 20 RA de expuestos % 37% 10 RA poblacional % 16% 100 2 90 80 P<,001 70 40 0 Consanguíneos Casos No consanguíneos Controles Fuente: Base de datos de la investigación. Resultados Se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre los casos y los controles con respecto a la consanguinidad, se observó que el mayor porcentaje de los casos tuvo padres consanguíneos [48/116 casos (41,4%)] y en el mayor porcentaje de los controles, sus progenitores no lo son [93/116 (80,2%)], lo que demuestra que los DC y la consanguinidad están estadísticamente asociadas (X2=12,68; p<,0004) (Figura 1). Los progenitores consanguíneos tienen una probabilidad 13 veces mayor que los no consanguíneos de tener descendencia con DC en Asmara. Estos resultados sugieren que el Coeficiente de Consanguinidad promedio es mayor en los casos que en los controles. El mayor porcentaje de matrimonios consanguíneos con descendencia con DC fueron primos hermanos (F=1/16) (23,3 %), siguiendo en orden de frecuencia los primos de segundo grado (F=1/64) (12,1%), y con una menor frecuencia se observaron los primos hermanos dobles (F=1/8) y tíos- sobrinas (F=1/8) para un 4,3% y 1,7% respectivamente. Se obtuvo un Coeficiente de Consanguinidad promedio de 0,0237 para los casos y de 0,0008 en los controles, con diferencias significativas en el primer grupo con respecto al segundo. Según la clasificación de α propuesta por Barreto y Sans3 en el primer grupo fue alto, mientras que en el segundo fue medio. Estos valores de α pueden estar relacionados con factores sociales como los étnicos-religiosos. Desde el punto de vista étnico, los grupos que predominaron en orden de frecuencia fueron el tigrinya (80,2%), el tigré (14,2%), el afar (4,3 %) y el saho (1,3 %), y desde el punto de vista religioso, la creencia predominante fue la cristiana (64,7 %) con respecto a la musulmana (35,3 %), tanto en los casos como en los controles. 22 RCGC vol 2 no 3.indd 22 24/03/2009 06:07:12 p.m. Noel Taboada Lugo Tabla 1. Comparación de los casos y de los controles según etnia y religión. Variables a comparar Z p Tigré casos vs Tigré controles* 2,81 <0,001 Afar casos vs Afar controles* 1,94 0,02 Tigrinya casos vs Tigrinya controles* -3,95 <0,001 1,7 0,04 -1,09 0,13 Cristiana casos vs Cristiana controles 1,09 * Diferencias estadísticamente significativas 0,13 Etnia Saho casos vs Saho controles* Religión Musulmana casos vs Musulmana controles Fuente: Base de datos de la investigación. Sin embargo, al realizar la prueba de Hipótesis de diferencias de proporciones las etnias tigré, afar y saho predominaron en los casos, contribuyendo con un mayor porcentaje de individuos con DC, y la etnia tigrinya ocupó el mayor porcentaje tanto de casos como de controles, por ser la etnia más frecuente en la capital del país 12(Tabla 1). La etnia tigré fue la única que tuvo asociación estadísticamente significativa con la aparición de DC (X2 de Pearson= 7, 64; p= 0,005). Se estimó que los progenitores que pertenecen a la etnia tigré tienen un riesgo 10 veces mayor de tener hijos con DC, con respecto a aquellos que pertenecen a otros grupos étnicos [OR=10,4; IC 95% (4,9-15,9)]. Pertenecer a la etnia tigrinya, se consideró un factor protector para este tipo de defectos (OR=0,24). Con respecto a la religión se observó independencia de su frecuencia con respecto a la aparición o no de DC (X2 de Pearson= 1, 21; p= 0,27). Al analizar la distribución de los DC según etnia y consanguinidad, se observó que ésta predominó entre los individuos procedentes de la etnia tigré en relación al resto de las etnias. El grupo étnico saho no se relacionó con los DC, porque tampoco lo hizo con la consanguinidad como factor de riesgo importante (Tabla 2). La relación de la consanguinidad con las etnias en la génesis de los DC se demostró con el valor del Tabla 2. Relación de la etnia y la consanguinidad en recién nacidos con defectos congénitos, Asmara. Eritrea. Etnia Consanguíneos No consanguíneos x2 p x2 Corregido de Yates p Test de Fisher No. (%) No. (%) Tigré* 21 43,7 3 4,4 26,54 <0,001 24,19 <0,001 < 0,001 Afar* 8 16,7 0 0,0 - - - - < 0,001 Tigrinya* 16 33,3 65 95,6 51,76 <0,001 48,85 <0,001 <0,001 Saho 3 6,3 0 0,0 - - - 0,06 TOTAL 48 100,0 68 100,0 . * Significación estadística p< 0,05 Fuente: Base de datos de la investigación Revista Cubana de Genética Comunitaria 23 RCGC vol 2 no 3.indd 23 24/03/2009 06:07:13 p.m. Consanguinidad en recién nacidos con Defectos Congénitos en Asmara Coeficiente de Consanguinidad promedio más elevado que se obtuvo en la etnia tigré en comparación con el resto de los grupos étnicos (Figura 2). ¿Hasta que punto los cambios en el Coeficiente de Consanguinidad promedio de esta comunidad, pudieran explicar las 0 , 0 0 , 1 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 T 2 1 0 y A Casos 8 6 4 2 g fT a r i é R rg ar y s n h i a a i d a variaciones en la frecuencia de DC por etnias en dicha población? En la determinación de la correlación entre el Coeficiente de Consanguinidad promedio por etnias, y la frecuencia de DC en las mismas, no se tuvo en cuenta Controles Figura 2. Coeficiente de Consanguinidad promedio (α) en casos y controles de progenitores consanguíneos según la etnia. 0,012 0.011 0,01 0,008 0.006 0,006 0.005 0.004 0,004 0.002 0,002 0 0.001 0.0005 Tygré Afar casos Casos Tigrynia 0.000 Rashaida Controles controles la etnia tigrinya por ser la más frecuente, resultando un posible factor desconcertante en este análisis. Se obtuvo un coeficiente de correlación cercano a la unidad (r=0,998), que fue estadísticamente significativo (p<0,042). El valor de r ajustado fue de 0,998 y el de r2 de 0,995. Este último estadígrafo nos indicó que un 99% de la variación en la frecuencia de los DC por etnias en Asmara, se explica por las diferencias que las mismas experimentan en cuanto al Coeficiente de Consanguinidad promedio. Es decir, existe una correlación estadísticamente significativa y positiva entre estos dos parámetros. Al representar esta correlación en un diagrama de dispersión, se observa que se dibuja una línea recta, por lo que la relación entre estas dos variables es lineal (Figura 3). Discusión Hasta abril del año 2008 se conocía la frecuencia de matrimonios consanguíneos solamente en ocho países del continente africano, con cifras elevadas, de 4049%, en Mauritania y en Sudán, éste último país con fronteras con el Estado de Eritrea; cifras medias, de 2029%, en Argelia, Túnez, Guinea Ecuatorial y Egipto; y cifras bajas, de 10-19%, en Nigeria y Marruecos.14 En nuestra investigación la consanguinidad constituyó un importante factor de riesgo en la aparición de DC, pues 67 de cada 100 recién nacidos cuyos padres son consanguíneos tuvieron DC y 42 de cada 100 recién nacidos, cuyos padres no lo son, presentaron DC. Por este motivo existe un riesgo atribuible a la consanguinidad de 0,25; lo que significa que si los padres no hubiesen sido consanguíneos se reduciría la prevalencia de los DC en su descendencia de un 0,67 a 0,42 pues 25 de cada 100 recién nacidos con DC presentan estos defectos porque sus padres comparten un ancestro común. Es importante señalar que existe un 42% de los casos en que el DC no se debe a la consanguinidad, sino a otros factores, lo que demuestra el enfoque multifactorial de estos trastornos. Si se establece una estrategia de educación para la salud encaminada a la prevención de la consanguinidad se reduciría la prevalencia de los DC en Asmara entre los niños con padres consanguíneos en un 37%, por ser el grupo de mayor riesgo, y en la población de la capital en un 16%. Estos resultados corroboran que existe una correlación significativa entre estos dos eventos (φ =0,23). En un estudio que se realizó en la República Islámica de Irán se observó que el 59,7% de los casos con DC tuvieron padres consanguíneos, mientras que en los 0,011 24 RCGC vol 2 no 3.indd 24 24/03/2009 06:07:24 p.m. Noel Taboada Lugo Figura 3. Correlación entre el coeficiente de consanguinidad promedio y la frecuencia de defectos congénitos por etnias. controles se encontró en un 31,5%.15 Perven y Tyyab obtuvieron una prevalencia de matrimonios consanguíneos de 44,74% en recién nacidos con anomalías congénitas en Karachi, Pakistán, y concluyeron que el factor de riesgo más comúnmente asociado a estos defectos fue la consanguinidad.16 Rudan y cols plantean que la consanguinidad en humanos tiene efectos adversos sobre las enfermedades genéticas de causa multifactorial, los DC, e incluso sobre la resistencia a enfermedades infecciosas, ya que la consanguinidad unida a la homocigosidad en los loci de susceptibilidad genética podría resultar en efectos epistáticos que alterarían la capacidad de adaptarse a los riesgos ambientales.17 El mayor porcentaje de primos hermanos que se obtuvo en matrimonios consanguíneos en nuestro estudio coincide con investigaciones realizadas en Túnez, uno de los países musulmanes del norte de África, en el que el 70,13% de todos los matrimonios consanguíneos ocurre entre primos hermanos.18 En ciertas comunidades rurales de la India los matrimonios consanguíneos son muy comunes, los individuos prefieren casarse dentro de su propio clan y la mayoría de los matrimonios se establecen entre primos hermanos.4 De igual modo, datos recientemente publicados muestran que el promedio de matrimonios consanguíneos en la República Islámica de Irán es de 38,6% siendo también la forma más común el matrimonio entre primos hermanos (27,9%).2 Los primos hermanos constituyen familiares de tercer grado, que comparten la octava parte de genes de una misma fuente ancestral, por lo que el Coeficiente de Consanguinidad de Wright es de 1/16, lo cual significa que dieciseisavas partes de sus loci en la descendencia son homocigóticos por ascendencia, lo que explica el riesgo que tienen para la presencia de genes de susceptibilidad en la aparición de DC. El Coeficiente de Consanguinidad promedio global en el universo de este estudio(n=232) fue de 0,016; similar a la obtenida en Turquía (α=0,011), donde se estudió una muestra representativa nacional de 8 075 matrimonios consanguíneos (22%). Sin embargo, en Túnez, país con alta prevalencia de consanguinidad, el Coeficiente de Consanguinidad promedio fue de 0,00876 en las regiones del noroeste, y de 0,002134 en la región central del país, cifras más bajas que la obtenida por nosotros.18, 19 Es importante destacar que el Coeficiente de Consanguinidad promedio en los casos con DC fue 1,5 veces más alto que el valor promedio global Revista Cubana de Genética Comunitaria 25 RCGC vol 2 no 3.indd 25 24/03/2009 06:07:24 p.m. Consanguinidad en recién nacidos con Defectos Congénitos en Asmara (α=0,016). Son pocas las publicaciones internacionales que describen este parámetro, a pesar de la importancia que el mismo reviste, pues representa la sumatoria de la proporción de matrimonios consanguíneos de una clase, multiplicado por el coeficiente de consanguinidad de esa clase. De este modo el fenómeno se cuantifica en un valor que posibilita correlacionarlo con distintas frecuencias de problemas médicos, características sociodemográficas o de otra índole, y valorar su posible asociación con estos factores. La consanguinidad como fenómeno social, está relacionado con factores geográficos, demográficos, étnico- religiosos, culturales, y socioeconómicos.18 Desde esta perspectiva se caracterizó el universo de estudio, y se obtuvieron las frecuencias de los diferentes grupos étnicos similares a como lo describe la Oficina de Planificación del Ministerio de Educación de Eritrea (1996), la cual refiere que la etnia tigrinya representa el 50% de la población del país, tigré (31,0%), saho (4-10%), hedareb [beja] (2,5%), rashaida (2,4%), bilén (2%), kunama (2%) y nara (1,5%).1,12 En algunos grupos étnicos de Eritrea, se realiza habitualmente la circuncisión en niños. Un varón es juzgado por su valentía para soportar el dolor de esta práctica, y entonces se le permite escoger la pareja para el matrimonio, preferiblemente de su mismo grupo étnico, e idealmente una prima.12 En nuestra investigación pudimos concluir que una pareja perteneciente a la etnia tigré posee un riesgo aproximado 17 veces mayor de ser consanguínea respecto que al resto de las etnias, por lo que es más probable que aparezcan DC, sin tener en cuenta el resto de los factores de riesgo conocidos. Paradójicamente, a pesar de que la etnia tigrinya es la mayoritaria constituyó un factor protector para la aparición de DC en comparación con otras etnias. Estos hallazgos probablemente se deban a que en este grupo étnico es una tradición hacer el recuento de los ancestros por vía paterna al menos siete generaciones comenzando desde la actual generación, según ellos “aquellos con un ancestro patrilinial común de menos de siete generaciones se consideran hermanos y hermanas, y no deben casarse”. Esta regla es menos estricta por la línea materna, donde el límite es alrededor de cuatro generaciones hacia atrás, y no se aplica entre los musulmanes y en otros grupos étnicos.12 Se estima que de la población Eritrea el 50% son Musulmanes Sunitas, y el 30% son Cristianos Ortodoxos. Aproximadamente el 13% de la población es Católica Romana, mientras que el 5% son Cristianos Protestantes, y alrededor del 2% practica religiones indígenas tradicionales.20 Esto pudiera justificar que no se hayan encontrado diferencias significativas con respecto a la religión Musulmana y Cristiana y la presencia de consanguinidad. Se obtuvo una correlación significativa y positiva entre la frecuencia de DC y el Coeficiente de Consanguinidad promedio por etnias, hallazgo que confirma la hipótesis planteada al inicio de la investigación de que la aparición de DC en Asmara es un factor que se asocia a la consanguinidad. En un estudio que se realizó en la región de Kashan, República Islámica de Irán, se obtuvo una frecuencia de un 2% de malformaciones congénitas en recién nacidos de padres no consanguíneos, y de 7% en los descendientes de progenitores consanguíneos.5 A partir de nuestros resultados podemos concluir que la frecuencia de matrimonios consanguíneos tuvo un impacto importante en la aparición de DC en Asmara, por lo que se recomienda hacer extensivo el estudio a otras regiones del país, para determinar el comportamiento de la consanguinidad en el resto de los grupos étnicos con franco predominio en las diferentes zobas o regiones específicas,12 y no solo limitar la investigación a la relación consanguinidad-DC, sino a otros problemas de salud que forman parte del cuadro epidemiológico y genético del Estado de Eritrea. Referencias Bibliográficas 1. Consanguinity - Wikipedia, the free encyclopedia. [en línea] 2008 [fecha de acceso 6 de agosto de 2008]. 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SIGMédica Sistema Informático de Genética Médica Revista Cubana de Genética Comunitaria 27 RCGC vol 2 no 3.indd 27 24/03/2009 06:07:25 p.m.