ENTRENAMIENTO LEVERGEN Y CIACETYN PROFAMILIA 2013 CAPÍTULO 1 ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL APARATO GENITAL FEMENINO. La reproducción humana se lleva a cabo mediante la unión de un óvulo con un espermatozoide, proceso conocido como fecundación o concepción. El huevo fertilizado da origen a un embrión que luego evoluciona hasta transformarse en un feto. Después de un tiempo variable de anidación en el vientre materno, se produce el nacimiento de un nuevo ser. Cuando la menstruación se presenta por primera vez se llama menarquia, y se asocia a desarrollo mamario, ensanchamiento de caderas y aparición de vello púbico. Esta etapa inicia entre los 10 y 15 años de edad, y marca el inicio de la vida reproductiva femenina. Además de los cambios físicos que acompañan a la primera menstruación, al interior del organismo se liberan ciertas sustancias del hipotálamo y de la hipófisis, como las hormonas denominadas folículo-estimulante (FSH) y luteinizante(LH), que tienen la función de inducir la actividad ovárica. 1.1.1. Genitales externos La vulva está constituida por aquellas partes del aparatogenital femenino que son visibles en la región perineal (figura 1). Las funciones que tiene el sistema reproductor femenino son: Producir óvulos, es decir, gametos o células sexuales. Alojar y proporcionar nutrientes al embrión. Permitir el nacimiento del nuevo ser. Producir hormonas. 1.1 ANATOMIA FEMENINO DEL APARATO GENITAL Los órganos reproductores femeninos se clasifican en internos y externos. El monte de Venus es una prominencia adiposa que está situada por encima de la sínfisis del pubis a partir de lacual se originan dos pliegues longitudinales de piel constituyendo los labios mayores, que rodean a su vez a los labios menores, formados por unos pliegues cutáneos delgados y pigmentados, con abundantes glándulas sebáceas y sudoríparas y que carecen de folículos pilosos. Los labios menores se unen por delante formando el prepucio del clítoris mientras que por la parte posteriorse fusionan formando parte de la horquilla perineal. El clítoris es un órgano eréctil de pequeño tamaño situado en el borde inferior de la sínfisis del pubis, formado por los cuerpos cavernosos y sus envolturas (Fig. 2). La separación de los labios permite observar el vestíbulo vulvar y el meato uretral a unos 2 cm por debajo del clítoris.En el vestíbulo vaginal se halla el himen, los conductosde Skene y de Bartholino. El himen es una membrana muco-cutánea delgada y vascularizada, que separa la vagina del vestíbulo, presentando una gran variabilidad respecto a su grosor, forma y tamaño . Los conductos de las glándulas de Skene desembocan a ambos lados del meato uretral (figura 2). Los conductos de las glándulas de Bartholino se hallan a ambos lados del vestíbulo, a nivel del tercio medio del orificio vaginal, en la hendidura que separa el himen de los labios menores. 1.1.2. GENITALES INTERNOS Están constituidos por el útero, la vagina, los ovarios y las trompas de Falopio, todos ellos relacionados con el resto de las vísceras de la pelvis menor: el colon, la vejiga urinaria y la uretra (Fig. 3). a. Útero Es un órgano muscular hueco que se compone de cuerpo y cuello uterino, separados entre sí por un ligero estrechamiento que constituye el istmo uterino. El cérvix o cuello uterino presenta una porción supravaginal (2/3) y una porción intravaginal (1/3) denominada hocico de tenca, que muestra en su superficie el orificio cervical externo con un labio anterior y otro posterior. Este orificio constituye un extremo del conducto del cuello uterino, abierto por el otro lado en la cavidad uterina. Es atravesado por el canal cervical, el cual permite el paso del flujo menstrual y del feto desde el útero hacia la vagina y el paso de los espermatozoides de la vagina a la cavidad uterina. En condiciones normales, el cuello del útero no permite la entrada de espermatozoides, pero durante la ovulación produce un moco que facilita el ascenso de los espermatozoides. Esto deja que pasen rápidamente del ambiente ácido y lleno de bacterias de la vagina, que es hostil a los espermatozoides, a un ambiente mucho más seguro, ausente de bacterias, como es la cavidad uterina. El cuerpo uterino tiene forma aplanada y triangular y en sus dos extremos laterales superiores se abren las trompas de Falopio (figura 3). Es una estructura muscular muy particular porque tiene una capacidad de distensión increíble, al poder pasar de 6-7 cm. que mide en condiciones normales, a albergar en su interior uno o más fetos de 3 kg. o más. Los músculos están entrecruzados para que actúen no sólo en el momento del nacimiento para expulsar al feto sino que hacen la función de una ligadura natural que comprime los vasos sanguíneos y evita el sangrado excesivo durante la menstruación. Está formado por tres capas: el endometrio, que es la capa mucosa interna, el miometrio, que es la capa de músculo liso y el perimetrio o cubierta peritoneal que se refleja a nivel del istmo para cubrir lacara superior de la vejiga, formando el espacio útero vesical y por la pared posterior recubre el cuerpo uterino y la porción superior del cérvix extendiéndose hasta el recto, formando el espacio rectouterino o fondo de saco posterior o de Douglas. b. Trompas Uterinas o De Falopio Las trompas de Falopio, de unos 12 cm de longitud, comunican las cavidades uterina y peritoneal. Están situadas en el borde superior libre del ligamento ancho(mesosalpinx), entre los ligamentos redondo y uteroovárico.Podemos dividirlas en tres zonas: La porción intersticial de ± 1 cm, que es la que se introduce en los cuernosuterinos y se abre en la cavidad, la porción ístmica, de 2-4 cm y la porción ampular, que es la zona más gruesa quetermina en forma de embudo en las fimbrias denominándose pabellón y constituyendo la zona de contacto entre trompa y ovario. c. Ovario Órgano bilateral situado cada uno en la fosa ovárica, en el ángulo formado por la bifurcación de la arteria iliacaprimitiva. El polo superior del ovario está en contacto con la trompa mientras que el polo inferior está orientado hacia el útero y fijado a él por el ligamento uteroovárico. Por suborde anterior se encuentra unido a la hoja posterosuperiordel ligamento ancho por el meso del ovario quees por donde llega la inervación y vascularización ovárica(figura 3). De afuera hacia adentro del ovario se distinguen las siguientes estructuras: Epitelio ovárico: es la parte que cubre a la glándula, formada por tejido epitelial cúbico. Corteza (estroma cortical): lugar donde se alojan los folículos en sus distintas fases de desarrollo. En la medida que el folículo madura, se aproxima a la periferia del ovario para liberar el ovocito. Médula (estroma medular): sitio en que se ubican los nervios y los vasos sanguíneos que nutren al ovario, rodeados de tejido conectivo laxo. Desde el punto de vista fisiológico, el ovario contiene folículos, que son estructuras que encierran ovocitos inmaduros en distintos grados de desarrollo. Los ovarios, igual que los testículos, son glándulas de secreción mixta. La función exocrina (secreción externa) está encargada de la formación y maduración de los ovocitos. La función endócrina (de secreción interna) segrega hormonas que se vierten a la sangre, como los estrógenos y la progesterona entre otras, responsables del desarrollo y los cambios físicos propios del género femenino. Una vez que se produce la ovulación se forma el cuerpo lúteo o cuerpo amarillo, una masa de color amarillento que se forma a partir del folículo de De Graaf. Esta estructura segrega progesterona, encargada de preparar la mucosa uterina para la anidación del óvulo fértil y para impedir una nueva ovulación. Cuando el óvulo es fertilizado, se mantiene hasta el tercer mes de gestación para luego regresar gradualmente. Si no hay concepción, el cuerpo lúteo se atrofia y se vuelve fibroso, transformándose en una cicatriz llamada cuerpo albicans. Por otra parte, la tasa de progesterona en sangre disminuye y se produce un período menstrual. d. Vagina Conducto musculo membranoso situado entre la vejigay el recto con una longitud media de 10-12 cm . Atraviesa el suelo pélvico y acaba abriéndose en el vestíbulo entre los labios menores. Alrededor de la porciónintravaginal del cuello uterino se forman los fondos de saco de la vagina constituidos por un fondo de saco posterior, más profundo, otro anterior, y dos laterales. La pared posterior de la vagina es más larga, unos 11 cm,mientras que la anterior mide unos 8 cm. 1.1.3. GLÁNDULA MAMARIA Es una glándula exocrina de origen ectodérmico. Su tamaño y forma varía de una mujer a otra e incluso en la misma mujer en las distintas épocas de su vida. En la mujer adulta adopta la forma de una eminencia semiesférica con su parte plana adaptada a la pared torácica y situada a ambos lados de la región esternal, ocupando longitudinalmente el intervalo comprendido entre la 2a a la 7a costilla y lateralmente desde la línea para esternal hasta la línea axilar anterior. En la porción más prominente de su cara convexa, se encuentra una eminencia de aspecto papilar, el pezón, de superficie rugosa y con pequeñas depresiones querepresentan la zona de desembocadura independiente de12 a 20 conductos galactóforos. El pezón aparece rodeadopor la areola, que es la zona cutánea anular que difiere dela piel del resto de la mama por ser más delgada y pigmentada.Además, no descansa sobre tejido adiposo sino sobreun conjunto de fibras musculares lisas en disposición circulary radial que constituyen el musculo areolar o de Sappey. Por otra parte, la areola presenta un aspecto rugoso con múltiples prominencias correspondientes a glándulas sebáceas denominadas tubérculos de Morgagni. La glándula mamaria está separada de la piel por tejido adiposo excepto en el complejo areolapezón. El tejido adiposo está atravesado por unos cordones de tejido conectivo que van desde la capa profunda de la dermis a la hoja anterior de la fascia superficial que envuelve la glándula, constituyendo los ligamentos de Cooper, que semicompartimentalizan las estructuras mamarias (Fig. 4). Microscópicamente, la mama está considerada una glándula sudorípara cutánea modificada. Cada mama consta de 15 a 20 unidades glandulares independientes llamadas lóbulos mamarios organizados radialmente entorno al pezón. Un conducto único de gran tamaño, el conducto lactífero, drena cada lóbulo a través de un orificio independiente sobre la superficie del pezón. Inmediatamente antes de la apertura en superficie, el conducto forma una dilatación llamada seno lactífero.Cada lóbulo mamario está dividido en un número variable de lobulillos mamarios, cada uno de los cuales consta de un sistema de conductos alveolares. 1.2. FISIOLOGÍA DEL SISTEMA REPRODUCTOR FEMENINO 1.2.1. Ovogénesis y Foliculogénesis La formación de células sexuales femeninas (ovocitos u óvulos) se denomina ovogénesis. La oogénesis y la foliculogénesis son procesos que ocurren simultáneamente en el ovario, con características definidas, que ocurren durante la vida prenatal, niñez, edad reproductiva y postmenopausia. La progresión de ambos eventos debe acontecer de forma coordinada para lograr el desarrollo de un ovocito y su expulsión en el proceso de ovulación. La ovogénesis se lleva a cabo en dos períodos. 1.2.1.1. OOGÉNESIS (OVOGENESIS) La oogénesis consiste en una complicada serie de cambios bioquímicos, genéticos y estructurales de la célula germinal, que se inician en estadios muy tempranos del desarrollo embrionario y pueden terminar años después, en hembras sexualmente maduras.La oogénesis se puede dividir en las siguientes etapas: • La aparición y migración de las células germinales primordiales hacia el ovario en formación, durante el desarrollo embrionario. • El crecimiento y diferenciación de las células germinales dentro del ovario. • La meiosis y adquisición de la capacidad de ser fecundado. a. Ovogénesis Prenatal Las células germinales primordiales de mamíferos son una masa de células diploides caracterizadas por su gran tamaño. Estas células aparecen en el ser humano durante los días 20 a 21 de gestación en el endodermo del saco vitelino. Las células germinales primordiales migran hasta llegar a la cresta genital entre las semanas 5 y 6 de desarrollo del embrión; a partir de este momento se denominan oogonias u ovogonias, continúan su desarrollo simultáneamente con el ovario en formación. Al iniciar la meiosis, la ovogonia se transforma en ovocito primario conteniendo un número diploide (2n) de 46 cromosomas (23 pares de cromosomas homólogos). Los ovocitos primarios se rodean de células foliculares y epiteliales planas formando el folículo primordial. Cerca del séptimo mes de gestación, los ovocitos primarios comienzan a dividirse por meiosis I. Cuando el ovocito transcurre por la primera división meiótica se le denomina ovocito primario, mientras que durante la meiosis II se le llama ovocito secundario (fig. 6). La meiosis durante la ovogénesis se ve interrumpida por los llamados bloqueos meióticos o arrestos meióticos, que significan la detención fisiológica de la meiosis en un determinado estadio o etapa. Al llegar al diploteno de la profase I, la meiosis se detiene hasta que llega la pubertad, momento en que se reanuda, continuando durante toda la vida fértil de la mujer. Ese prolongado lapso de inactividad se denomina dictiotena. Mediante la meiosis se producen gametos con una dotación haploide (n) de 23 cromosomas. La meiosis consta de dos fases que se denominan primera división meiótica o meiosis I, y segunda división meiótica o meiosis II, respectivamente. En ambas fases se reconocen estadios similares a los de la mitosis: profase, metafase, anafase y telofase. Sólo la primera división meiótica está precedida por la replicacióndel ADN. Dicha replicación conllevará la duplicación de los cromosomas que se constituyen en dos cromátides hermanas unidas por el centrómero (Figura 5). b. Ovogénesis posnatal El mecanismo para el reinicio de la meiosis, a fin de lograr la madurez del óvulo, es inducido por las gonadotropinas secretadas por la hipófisis, gracias al pico de LH, los ovocitos reinician y culminan la primera división meiótica, expulsando el primer corpúsculo polar y transformándose en ovocitos secundarios. Este proceso se produce en la pubertad, cuando empiezan a madurar los folículos y los ovocitos primarios aumentan de tamaño. Un poco antes de que la mujer ovule, concluye la meiosis I y se genera un ovocito secundario haploide. Si hay fecundación, en el ovocito secundario reanuda la meiosis II hasta el final, formándose un ovocito haploide maduro. Si no hay fecundación, el ovocito secundario es eliminado con la menstruación. Cerca de dos millones de ovocitos primarios se forman en los ovarios durante la etapa embrionaria, cantidad que al nacimiento se reduce a 400.000 aproximadamente. Vale decir que cada ovario alberga alrededor de 200.000 ovocitos. De los 400.000 folículos que posee una mujer joven, solo el 1%, es decir 400, se han de liberar mientras sea fértil. Cada 28 días como promedio maduran alrededor de 5 a 15 folículos, pero generalmente solo un ovocito se libera del ovario, degenerando el resto. 1.2.2. FOLICULOGÉNESIS Los ovarios de mamíferos están constituidos por unidades funcionales básicas denominadas folículos. (Fig.9) El folículo es la única estructura en la cual la célula germinal, el ovocito, está en íntima asociación con células somáticas especializadas. Los folículos pasan por diferentes etapas de desarrollo, las cuales han sido clasificadas según su morfología y el tipo y número de células que los componen, en folículos primordiales, folículos primarios, folículos secundarios o preantrales (clase 1) y folículos antrales. El desarrollo de los folículos primordiales hasta el estadio de folículos maduros se conoce como foliculogénesis. (Fig. 7) Folículos primordiales: Son los más abundantes. Se forman en la vida embrionaria y constan únicamente de una capa de células de la granulosa alrededor del ovocito primario en dictiotena. Folículos primarios: Cuando se llega a la pubertad, las células foliculares que eran planas son ahora cúbicas, las cuales encierran a ovocitos primarios, también en dictiotena, pero que han aumentado de tamaño. Puesto que se van formando nuevas capas de células que rodean al ovocito, es posible reconocer folículos primarios con una lámina o más láminas alrededor. (fig. 6) Folículos secundarios: Son aquellos que, tras su crecimiento, alcanzan un diámetro cercano a 300 micras. Los folículos secundarios poseen varias capas de células granulosas que encierran a un ovocito secundario de 90-100 micras. En su interior se forman cavidades con líquido folicular que provee de nutrientes al ovocito. (fig. 8). Folículos terciarios o de De Graff: (Preovulatorio) Es un folículo maduro cuyo diámetro aproximado es de 20 milímetros. Están constituidos por varias capas de células granulosas que se van ahuecando, formando un antro que se llena de líquido a medida que se acerca a la superficie del ovario. El folículo terciario contiene un ovocito secundario latente en la profase de la mitosis I (dictiotena) que se prepara para ser expulsado hacia la trompa de Falopio. La ovulación es la salida del óvulo del ovario al producirse la rotura del folículo de Graaf, que en esemomento se transforma en cuerpo lúteo o amarillo, productor de progesterona, más tarde en cuerpo albicanso blanco, y por último en cuerpo fibroso o cicatriz. Si se hace un corte en un ovario de una mujer en edad fértil, se podrían encontrar folículos en diferente grado de maduración, cuerpos lúteos, albicans, fibrosos,etc. (Fig. 9) Para lograr la ovulación, al menos un folículo primordial debe alcanzar el estadio de folículo preovulatorio. Hasta hace pocos años, se creía que los factores endocrinos provenientes del eje hipotálamo-hipófisis dirigían completamente el proceso de reclutamiento y selección folicular; sin embargo, investigaciones recientes indican que factores locales producidos en el ovario, actuando de forma autocrina y paracrina, podrían tener una función importante en algunas de las etapas del crecimiento folicular. Este proceso consiste en la unión del óvulo con el espermatozoide. Esta posibilidad ocurre una sola vez en el ciclo menstrual de la mujer y equivale, en la mayoría de las mujeres, a una sola vez al mes, 12 meses al año y, si consideramos que el período de vida reproductiva de la mujer es de 30 años, sólo está fértil 360 días. Tras la ovulación el óvulo cae a la trompa de Falopio. Si han sido depositados espermatozoides en la vagina tras un coito y las condiciones de ésta son favorablespara la viabilidad de los espermatozoides, éstos, gracias a su capacidad de movimiento, ascienden por el interior del útero y las trompas hasta llegar al tercio externo de las mismas, donde se encuentran con el óvulo, pudiendo uno de los espermatozoides penetrar en su interior fecundándolo. A continuación, comienzan a producirse sucesivas divisiones celulares, originando el blastocisto que viaja por la trompa hasta llegar al útero. Allí anida, quedando totalmente implantado en torno a los catorce días.Entonces comienza a secretar la HCG (hormona gonadotropinacoriónica humana), detectable en los «test» de embarazo. La capacidad de reproducción en los hombres es contínua a partir del desarrollo sexual, manteniéndose durante muchos años, incluso hasta la muerte en algunos casos. Por el contrario, la mujer tiene una capacidad reproductiva cíclica, cada 28 días aproximadamente. Por lo tanto, el ciclo sexual o menstrual solo se presenta en la mujer. Se inicia entre los 11-13 años de edad, con la primera menstruación o menarquia y finaliza con la menopausia a los 45-55 años. 1.2.3. FECUNDACIÓN (CONCEPCIÓN) Según las estadísticas, el 60% de las mujeres quedan embarazadas en los tres primeros meses, el 70% en los seis primeros, el 80% durante el primer año y el 90% en los dos primeros años. Entre un 10% y un 15% de las parejas pueden ser estériles. El 25% de los embarazos terminan en aborto entre la 6° y la 10° semana. 1.3. CICLO SEXUAL Es un proceso acompañado de cambios hormonales manifiestos, donde los ovocitos inician su desarrollo para luego ser fecundados. La duración del ciclo sexual de la mujer varía entre 21-35 días, con un promedio de 28 días. En la mitad de ese lapso de tiempo se produce la ovulación. Todo el proceso está regulado por hormonas segregadas por dos glándulas endocrinas, la hipófisis y el ovario (Fig. 9A). 1.3.1. ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN Las principales hormonas implicadas enel ciclo femenino son las siguientes: Hormonas hipotalámicas: – GnRH Hormonas hipofisarias (gonadotropinas): – FSH: hormona folículo estimulante. – LH: hormona luteinizante. Hormonas ováricas: – Estrógenos: secretados por el folículo ovárico y en menor medida por el cuerpo lúteo. – Progestágenos (progesterona): secretada por el cuerpo lúteo. aspectos de la reproducción. En su ausencia se detiene el desarrollo gonadal y las alteraciones en su secreción pueden producir pubertad precoz o retraso puberal, hipogonadismo, infertilidad y otras anomalías de la reproducción. SU centro de acción es la hipófisis. Es un decapéptido que estimula la liberación de gonadotropinas [hormona luteinizante, (LH) y foliculoestimulante (FSH)] por parte de la adenohipófisis. Es secretada por el hipotálamo en forma pulsátil, no se pueden medir sus niveles séricos seriados porque la hormona tiene un tiempo de vida media muy corto (4 minutos) y una concentración en sangre periférica muy baja. Sin embargo, existe una gran sincronía entre la secreción pulsátil de GnRH en la sangre portal a. HORMONAS HIPOTALÁMICAS Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) El principal mensajero hipotalámico responsable de la regulación de las gonadotropinas hipofisarias y, por tanto de la función gonadal, es la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la cual controla, de forma directa o indirecta, todos los cerebral y los pulsos de hormona luteinizante (LH) en sangre periférica, por lo que se usa la medición de esta hormona, cuyo tiempo de vida media es mayor (30 minutos) y su concentración es fácilmente detectable. Esta hormona es sintetizada en dos grupos de células hipotalámicas situadas en las áreas arqueada y preóptica. A partir de aquí, la hormona es trasportada por los axones para su almacenamiento en la eminencia media. Las fibras aferentes de otras áreas del cerebro permiten que en la reproducción influyan los ciclos de luzoscuridad, los estímulos olfativos, las feromonas y el estrés. Las vías dopaminérgicas y endorfinérgicas del hipotálamo y de la eminencia media transmiten influencias inhibidoras importantes sobre la liberación de GnRH. b. HORMONAS HIPOFISIARIAS La hipófisis es una glándula endócrina de fundamental importancia, que regula la mayoría de los procesos biológicos que se producen en el organismo. Se aloja en la base del cráneo, sobre el hueso esfenoides. La secreción de las hormonas adenohipofisarias está controlada por factores liberadores e inhibidores hipotalámicos. A su vez, las hormonas hipofisarias liberadasen la circulación periférica regulan el crecimiento, diferenciación y función de las células de sus órganos blancos. El hipotálamo establece la relación necesariaentre el encéfalo y la adenohipófisis, de forma que el funcionamiento de esta última responde a los requerimientos de adaptación al medio externo. Gonadotropinas Las gonadotropinas son hormonas secretadas por la hipófisis anterior, esenciales para la regulación de lafunción gonadal y reproductora de los seres humanosy otros mamíferos. Las células que sintetizan las gonadotropinas se denominan gonadotropos y se encuentran en la hipófisis anterior. Las gonadotropinas son glicoproteínas compuestas por dos subunidades diferentes, unidas de formano covalente, denominadas α y β. En algunas especies,la subunidad α es idéntica en las hormonas LH,FSH, TSH y HCG; por el contrario, la subunidad β es diferente en cada una de estas hormonas y, por tanto, es la que le confiere la actividad específica. Entre otras, la hipófisis segrega la hormona folículo estimulante (FSH), la luteinizante (LH) y la luteotrófica (LTH) o prolactina. Los receptores de las gonadotropinas se encuentran en las células de las gónadas; y específicamente en las células granulosas y tecales del ovario, y en las células de Sertoli testiculares. Sin embargo, se han identificado receptores de LH/HCG en el endometrio, miometrio y trompas de Falopio en donde se cree que estimulan la producción de prostaglandinas. La FSH, tanto en hombres como en mujeres, la FSH estimula la maduración de las células germinales. En mujeres la FSH estimula el crecimiento y el reclutamiento de los folículos ováricos inmaduros en el ovario, afectando específicamente a las células granulosas. Cuando los folículos maduran, uno de ellos se convierte en dominante. Eso libera inhibina y estradiol, y ambos compuestos disminuyen la producción de FSH mediante la inhibición de la producción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo. En hombres, la FSH aumenta la producción de proteínas de unión a los andrógenos mediante las células de Sertoli de los testículos, y esto es esencial para la espermatogénesis. La hormona luteinizante (luteotropina,LH) induce la ovulación(pico de LH) y activa la formación del cuerpo lúteo. En el momento de la menstruación, la hormona estimulante del folículo (FSH) inicia el crecimiento folicular, que afecta específicamente a las células granulosas. Con el aumento de los estrógenos, los receptores de hormona luteinizante se expresan también en el folículo que madura, produciéndose un aumento de estradiol. Finalmente, en el momento de la maduración del folículo, el aumento de estrógenos (por vía hipotalámica) conduce a un efecto de "retroalimentación positiva", provocando una liberación de LH durante un período de 24 a 48 horas. Este "pico de LH" desencadena la ovulación, no sólo liberando el óvulo sino también iniciando la conversión de los folículos residuales en un cuerpo lúteo que, a su vez, produce progesterona con el fin de preparar al endometrio para una posible implantación. La LH es necesaria para mantener la función lútea durante las dos primeras semanas. Los niveles normales de LH son bajos durante la infancia. En las mujeres, durante los años reproductivos los niveles típicos son de 5-20 mUI/ml, mientras que después de la menopausia son más altos. La LTH actúa sobre las glándulas mamarias estimulando la secreción de leche. La asociación equilibrada de estas tres hormonas segregadas por la glándula hipófisis hace posible el normal funcionamiento de las gónadas (Fig. 10). Regulación de la secreción de FSH y LH La regulación de las gonadotropinases regulada por diversos mecanismos. La secreción de GnRH, produce una respuesta bifásica en la secreción de LH por partede la hipófisis. La primera oleada de LH alcanza un pico a los 30 minutosy constituye un pool temprano, conformado por el reclutamiento de gránulos en la proximidad de lamembrana celular del gonadotropo, que no requiere síntesis proteica y que se ha denominado pool de LHpreformada. La segunda oleada comienza después de90 minutos y continúa aumentando durante 4 horas. Este segundo pool representa una liberación más coordinada de gránulos, junto con la estimulación de la biosíntesis de la hormona. Este comportamiento bifásico de la LH puede tener un significado isiológico, en el que el pool temprano es el responsablede los picos episódicos de LH plasmática, en respuesta a los pulsos endógenos de GnRH procedentes del hipotálamo mientras que la segunda oleada se correspondería con el incremento del contenido hipofisariode LH observado en el período preovulatorio. A diferencia del comportamiento bifásico de la LH, la infusión continua de GnRH produce un único ascenso progresivo de FSH. Se requiere una frecuencia óptima de estimulación pulsátil de GnRH a la hipófisis para mantener los niveles plasmáticos adecuadosde FSH y LH, porque éstos disminuyen cuando los pulsos de GnRH son muy lentos y también cuando son demasiado frecuentes o contínuos. La frecuencia de los pulsos varía a través del ciclo menstrual. En seres humanos, se estima que los pulsosde GnRH se producen cada 94 minutos en la fase folicular temprana y aumentan hasta llegar a uno cada 71 minutos, al final de la fase folicular. En la fase luteínica tardía aparece la frecuencia más baja, con un pulso cada 216 minutos. Las frecuencias pulsátiles más rápidas favorecen la secreción de LH, mientras que las frecuencias más lentas inducen la secreción de FSH. Esteroides sexuales. Ejercen su efecto regulador tanto en el hipotálamo como en la hipófisis anterior. Los esteroides sexuales pueden modular la secreción de GnRH y de esta forma, conformar un asa de retroalimentacióncon las gónadas (fig. 10). En el hipotálamo, el estradiol produce un aumento en la frecuencia de los pulsos, lo que incrementa la secreción de LH; la progesterona en cambio, al disminuir los pulsos de GnRH, es responsable de la disminución en la secreción de LH y el aumento de FSH característico de la fase lútea tardía. esteroides. Las hormonas esteroides son los estrógenos, que tienen 18 átomos de carbono; los andrógenos, con 19 átomos de carbono; y las progestinas con 21 átomos de carbono. Los efectos de los estrógenos y la progesterona son los siguientes: Síntesis • Los estrógenos presentan tanto efectos inhibidores como estimuladores de la síntesis y secreción de las gonadotropinas en la hipófisis. El efecto inhibitorio se ejerce principalmente por acción directa mientras que el estimulador requiere una concentración de estradiol sérico de más de 200 pg/ml sostenido durante aproximadamente 50 horas y es el responsable del pico de secreción de LH en la mitad del ciclo. • La progesterona tiene efectos inhibitorios sobre la hipófisis que dependen de la presencia de estrógenos. • Los andrógenos ejercen efectos hipotalámicos e hipofisarios. En el hipotálamo ejercen un efecto inhibitorio en la secreción de gonadotropinas mientras que en la hipófisis se ha encontrado un leve efecto estimulador en la secreción de FSH con efectos nulos en la síntesis o secreción de LH. Inhibina. La inhibina es una hormona proteica sintetizada por las células granulosas del ovario y las células de Sertoli del testículo. La inhibina sintetizada en las células granulosas del ovario es liberada en la circulación y ejerce su efecto directamente en el gonadotropo, inhibiendo la secreción de FSH, sin modificar la de LH. c. ESTEROIDES GONADALES El ovario, en respuesta a la estimulación de las gonadotropinas, produce hormonas lipídicas El precursor de las hormonas esteroides es el colesterol. En la mitocondria, el colesterol (de 27 átomos de carbono) se transforma en pregnenolona, un compuesto de 21 átomos de carbono (C21), al perder un fragmento lateral de 6 átomos de carbono. Una vez formada la pregnenolona, la síntesis ulterior puede seguir dos vías diferentes, pero ambas convergen porque tanto la dehidroepiandrosterona, como la 17hidroxiprogesterona se pueden transformar en androstenediona y ésta, a su vez, en testosterona. Estos dos andrógenos pueden ser transformados por la actividad de la enzima aromatasa en estrógenos, principalmente el estradiol, aunque también se puede originar a partir de la androstenediona por la vía de la estrona, la cual también se puede secretar en cantidades significativas. Los tipos de esteroides producidos y secretados dependerán de la actividad enzimática de la célula esteroidogénica y de su condición fisiológica. La vía Δ4-3-cetona es la predominante en el cuerpo lúteo, mientras que la vía Δ5-3β-hidroxiesteroide es característica de tejidos no lúteos. Por consiguiente, el cuerpo lúteo secreta principalmente progesterona y estrógenos por la vía Δ4, mientras que en el folículo, la DHA y la androstenediona sirven como precursores para los estrógenos (Fig. 11). través de la aromatización estimulada por la FSH El folículo ovárico es el encargado de sintetizar los esteroides sexuales y a medida que se desarrolla, despliega una actividad esteroidogénica cada vez mayor, en respuesta a la estimulación de las gonadotropinas. Las células de la teca poseen, desde el principio, receptores para la hormona luteinizante y en las células de la granulosa su aparición es estimulada por la FSH. En respuesta al estímulo de la LH, las células de la teca sintetizan esteroides especialmente andrógenos que difunden hacia las células de la granulosa donde son aromatizados; la capacidad de transformar andrógenos en estrógenos a es En la fase lútea, la LH es el principal estímulo parala producción de progesterona y estrógenos aunque tanto las células de la teca como las de la granulosa poseen la capacidad de aromatizar andrógenos y transformarlos en estrógenos. La actividad aromatasa de las células granulosas es varias veces mayor que la de las células de la teca, por lo que la granulosa es la principal fuente de estrógenos en el folículo en crecimiento, a partir de la aromatización de los andrógenos de la teca. Durante la síntesis de esteroides, las formas precursoras o intermedias, por su carácter liposoluble, pueden salir de las células e ingresar en la circulación. Estos precursores se comportan como pro-hormonas porque son convertidos enformas biológicamente activas en los tejidos periféricos; por ejemplo, la tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0,2-0,3 mg/día y, aproximadamenteel 50% procede de la conversión periférica de la androstenediona a testosterona, mientras que un 25% es secretado por el ovario y el otro 25% por la suprarrenal. En mujeres normales, aproximadamente el 60% de la testosterona circulante y prácticamente el 100% de la dihidrotestosterona (DHT) derivan de la conversión periférica de la androstenediona. La mayor parte de la DHT deriva de la testosterona que penetra en la célula blanco, que es la célula sensible a la hormona, y se convierte en DHT por medio de una 5α-reductasa (5αRed). También el estriol es un metabolito periférico de la estrona y del estradiol y no es un producto secretado por el ovario (Fig. 12). La interconversión de andrógenos a estrógenos ocurre en la placenta, cerebro, músculos, piel, adipocitos y glándula mamaria, porque la enzima aromatasa (P450arom) se encuentra en estos tejidos. Los sitios más importantes de aromatización de esteroides son el tejido muscular y el adiposo, responsables del 30% y el15% respectivamente de la aromatización extra glandular total de andrógenos a estrógenos; de allí la presencia de ciertos signos de feminización en los hombres obesos como la ginecomastia. Los andrógenos, que son hormonas importantes en la fisiología endocrina femenina, provienen del ovario,la glándula suprarrenal y de la conversión periférica de estrógenos a andrógenos, en los tejidos adiposo,muscular, cutáneo y cerebral. a. Estrógenos Estas hormonas son responsables de los caracteres sexuales secundarios femeninos, es decir, mayor desarrollo de las mamas, una pelvis más ancha que la masculina que facilite el trabajo del parto, menor cantidad de vello en el cuerpo, voz más aguda y piel fina, entre otros. Durante el ciclo sexual, los estrógenos van a: - Estimular el crecimiento de arterias, vénulas y glándulas del endometrio, aumentando su grosor. - Estimular la secreción de FSH y LH para desencadenar la ovulación. - Estimular al cuello del útero para que se eleve, se ablande, se abra y se ponga en línea con el eje de la vagina. - Estimular la secreción de moco cervical filante y transparente con unas características óptimas para que los espermatozoides progresen adecuadamente, facilitando así la fecundación. Es el responsable de que se produzca una sensación de humedad en la vulva. b. Progesterona Esta hormona es segregada por el cuerpo lúteo. Funciones: – Estimular al cuello del útero para que descienda, se endurezca, se cierre y se angule respecto al eje vaginal. – Estimular la secreción de un moco de diferente consistencia al anteriormente citado moco estrogénico. Este moco progestagénico tiene una consistencia pegajosa, grumosa y dificulta la progresión y viabilidad de los espermatozoides. – Estimular al endometrio para que sea más esponjoso y produzca sustancias nutritivas. – Inhibir la producción de FSH y LH, impidiendo así nuevas maduraciones foliculares y, por tanto, nuevas ovulaciones una vez pasadas 24 horas. – Elevar la temperatura corporal basal de 2 a 5 décimas. – Aumentar ligeramente el peso por una mayor retención de líquidos. – Además, activa la secreción de las glándulas mamarias. Un nivel bajo de progesterona puede producir: – – Tensión mamaria y en el bajo vientre. Tensión premenstrual (cambios de humor, tristeza, etc.). Proteínas transportadoras Los esteroides circulan unidos a proteínas plasmáticas, ya sea en uniones débiles como a la albúmina, o en uniones más específicas, como con la globulina fijadora de hormonas sexuales, «sexual hormone binding globulin», SHBG, y la globulina fijadora decorticosteroides, CBG, o transcortina. Este último tipo de unión más específica puede retrasar el metabolismo periférico. La SHBG es una glicoproteína dimérica sintetizada por el hígado, con una afinidad por estrógenos y andrógenos aproximadamente 30.000 veces mayor que la albúmina. Los esteroides habitualmente se miden en sangre como concentración total sin discriminar la fracción unida a proteínas del la fracción libre, a pesar de que la fracción libre es la demayor importancia biológica porque puede difundirse más fácilmente en el tejido.Se considera que la fracción ligada a las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio de hormonas esteroides. Debido a su baja afinidad y a sus rápidas velocidades de disociación, los esteroides no conjugados fijados a la albúmina generalmente se tratan como libres y biológicamente disponibles Metabolismo Los esteroides sexuales circulantes son metabolizados en el hígado y sus metabolitos conjugados y excretados en la orina, principalmente en forma de glucuronatos y, como ésteres sulfatados. El pregnanotriol es el principal metabolito urinario de la 17αhidroxiprogesterona. 1.3.2. FISIOLOGÍA DEL CICLO FEMENINO La evolución del ciclo va a ir originando algunas modificacionesen diferentes partes, fundamentalmente del aparato genital femenino, cambios a nivel ovárico, a nivel del cérvix o cuello uterino y a nivel uterino. a. Fase folicular En ciclos regulares de 28 días, se inicia el día 1 con la menstruación y finaliza aproximadamente el día 14 cuando se produce la ovulación. La concentración sanguínea de estrógenos y progesterona es baja, con lo cual el engrosamiento epitelial del endometrio se desprende. Ello ocasiona el arrastre y ruptura de los capilares sanguíneos vecinos, con producción de un sangrado o flujo menstrual conocido como menstruación, que dura alrededor de 3-5 días. El nivel bajo de estrógenos induce la secreción de GnRh hipotalámica. Para que se produzca el desarrollo folicular, es necesario que exista una liberación pulsátil de GnRH durante14 días, a una frecuencia dentro de los requerimientos fisiológicos, capaz de estimular la secreción de FSH y LH por parte del gonadotropo, acompañada de la disminución de los niveles de estradiol, progesterona e inhibina A, como consecuencia de la muerte del cuerpo lúteo originado en el ciclo anterior. Esta FSH va a favorecer el desarrollo de 10-30 folículos primordiales para que inicien su maduración. La mayoría de los folículos se atresian y, generalmente, sólo queda uno (folículo dominante) que crece más que los demás. Este folículo dominante produce estrógenos que actúan sobre el hipotálamo para que éste produzca más GnRh, que a su vez estimula a la hipófisis para que siga secretando FSH y LH en mayor medida. Este folículo ha de madurar para transformarse en folículo de De Graaf, involucionando el resto. Durante este período, el folículo dominante produce estradiol de manera cada vez mayor, lo cual conduce a un mecanismo de regulación dual porque, por una parte, actúa suprimiendo la liberación de FSH y, por otra, ejerce un efecto de retroalimentación positiva sobre la LH, estimulando el incremento de los niveles de esta hormona, que se hace más evidente durante la fase folicular tardía. Además actúan sobre el endometrio engrosando sus paredes y estimulando la secreción de sus glándulas mucosas. La supresión progresiva de la liberación de la FSH, por el efecto de retroalimentación negativa ejercida porel incremento de estradiol producido por el folículo dominante, impide el desarrollo del resto de la cohorte folicular. Sin embargo, a pesar del descenso en los nivelesde FSH, el folículo dominante continúa siendo dependiente de esta hormona para su desarrollo, que es posible gracias a que posee una mayor cantidad dereceptores para FSH, que le permite a las células de la granulosa proliferar más rápidamente que el resto de los folículos. Adicionalmente, la FSH estimula el desarrollo de los receptores de LH en las células de la granulosa. Además de los procesos en el ovario, durante el ciclo menstrual normal, el endometrio experimenta una serie de modificaciones para cumplir sus funciones de preparación para la implantación del ovocito fecundado y la formación de la porción materna de la placenta. Específicamente durante la fase folicular, gracias a la acción de los estrógenos, el endometrio comienza un proceso de proliferación, donde se incrementan las divisiones mitóticas de las células del epitelio y del estroma. Las glándulas endometriales aumentan en número y longitud, las arterias espirales se van alargando,realizando un trayecto menos tortuoso, aunque no alcanzan todavía el tercio superficial del endometrio. La actividad proliferativa del endometrio se puede extender hasta un día después de la ovulación. En el cérvix hay un incremento de moco que favorece el movimiento de los espermatozoides desde la vagina hasta las trompas de Falopio. Alrededor de los 12-13 días de iniciada la fase folicular hay un nuevo ascenso de hormona FSH y un aumento de hormona luteinizante. Entre 15 y 30 horas más tarde se produce la ovulación y el inmediato aumento de progesterona en sangre. b. Fase de Ovulación Se produce entre ambas fases del ciclo, alrededor del día 14 en mujeres con períodos regulares de 28 días. La ovulación, definida como la expulsión de un ovocito maduro del folículo de Graaf, es consecuencia de un abrupto incremento en los niveles de la hormonaluteinizante, que produce una serie de cambios bioquímicos. La continuación de la maduración ovocitaria, la luteinización del folículo con aumento de la secreción de progesterona, la maduración del cumulus oophorus, la ruptura de la pared folicular y, finalmente,la liberación de un ovocito maduro capaz de ser fecundado, son funciones biológicas ejercidas por la LH durantela ovulación, necesarias para la fecundación y el desarrollo embrionario inicial. La ovulación se desencadena por el efecto de un incremento súbito e importante en la secreción de LH, denominado oleada o pico de secreción de LH. Aproximadamente 2 o 3 días antes de que se produzca la oleada de LH, las concentraciones séricas deestradiol, inhibina, progesterona y 17 α-hidroxiprogesterona experimentan un incremento paulatino. La elevación de estradiol es debida a que el folículo dominante secreta cantidades cada vez mayores de esta hormona. Cuando la concentración de estrógenos se hace lo suficientemente alta y sostenida, conduce a una descarga masiva de LH. Para ejercer este efecto, se requiere una concentración sérica de estradiol superior a los 200 pg/ml, la cual se debe mantener por aproximadamente 50 horas. Esta descarga activa la reanudación de la meiosis en el ovocito, favorece la luteinización de las células de la granulosa, la producción de progesterona y la síntesis de prostaglandinas (esenciales para la ruptura del folículo). El incremento de los niveles de progesterona es un reflejo de la luteinización de las células de la granulosa después que éstas han adquirido receptores de LH, hormona capaz de iniciar la síntesis de progesterona y de 17 αhidroxiprogesterona El folículo de De Graaf contiene un ovocito secundario latente en la profase de la mitosis I (dictiotena). Se va acercando a la superficie del ovario, se rompen sus paredes y deja escapar el mencionado ovocito secundario. Una de las trompas de Falopio lo recibe y ayuda a movilizarlo, mediante los cilios de la mucosa epitelial y de las contracciones del músculo liso parietal. Los espermatozoides, provenientes del semen eyaculado en la vagina, fertilizan al ovocito en el tercio superior de la trompa de Falopio. En su descenso al útero, el huevo fértil sufre sucesivas divisiones hasta que anida en el endometrio alrededor del sexto día de la fecundación (Fig. 13). La progesterona experimenta un incremento significativo entre las 12 y 24 horas previas a la ovulación, como consecuencia de la luteinización de la granulosa. Este incremento de progesterona se cree que es el responsable de la descarga de FSH en la mitad del ciclo que acompaña al pico de LH, con el fin de garantizar una cantidad adecuada de receptores de LH en la granulosa. Luego de 2448 horas post-ovulación se produce un ligero aumento de la temperatura corporal de 0,5º C o algo más, que se mantiene hasta la próxima menstruación debido al aumento de progesterona. Si hay fecundación, la temperatura permanece algo elevada. c. Fase lútea Luego que ha ocurrido la ovulación, as células de la granulosa se transforman en células luteínicas productoras de progesterona y el folículo se transforma en el cuerpo lúteo. En la medida que el ovocito no sea fertilizado, la fase lútea tiene una duración aproximada de 14 días, y termina con la próxima menstruación o inicio de un nuevo ciclo. Las hormonas folículo estimulante y luteinizante descienden bruscamente. Los estrógenos aumentan la oferta de sangre en el endometrio y acondicionan el útero para proteger al ovocito ante una posible anidación. La progesterona actúa en el ámbito local al preparar el endometrio para la implantación y, además, detiene el crecimiento folicular. En efecto, los bajos niveles de gonadotropinas que se producen por retroalimentación negativa generada por la progesterona, los estrógenos y la inhibina, evitan el crecimiento folicular durante la fase lútea. El cuerpo lúteo declina aproximadamente unos 9 a 11 días después que ha ocurrido la ovulación, su duración depende de un balance entre los factores luteotrópicos y luteolíticos. Los mecanismos de la luteólisis intraovárica no son bien conocidos, aunque se sabe que en él participan ciertas prostaglandinas y la oxitocina. La involución del cuerpo lúteo ocasiona un descenso de la tasa de estrógenos y progesterona, lo que provoca descamación de la mucosa del endometrio con ruptura de vasos sanguíneos. El flujo hemorrágico es expulsado al exterior a través de la vagina, iniciándose un nuevo periodo menstrual, es decir, un nuevo ciclo sexual. La fase luteínica del ciclo menstrual marca en el endometrio el inicio de la fase secretora caracterizada por el engrosamiento endometrial a causa del edema estromal y la acumulación de la secreción de las glándulas uterinas, ricas en carbohidratos. Por su parte, las arterias espirales incrementan su longitud y su trayecto se hace cada vez más tortuoso, hasta que logran alcanzar la porción superficial del endometrio. La acción consecutiva del estradiol y la progesterona sobre el endometrio es capaz de producir un cambio en las células del estroma, denominado decidualización, que proporciona un medio favorable para la nutrición del embrión y hace posible la formaciónde una capa especializada que facilita la separación dela placenta al finalizar el embarazo. Cuando el ovocito es fecundado, aparece la gonadotrofina coriónica humana (GCH), hormona segregada por las células trofoblásticas de la placenta, que empiezan a formarse a partir de los 7 días de producida la fertilización. La GCH tiene por función mantener la actividad del cuerpo lúteo o amarillo para que siga produciendo progesterona y así sostener la gestación. La GCH actúa hasta el primer trimestre del embarazo, momento en que la placenta es capaz de producir por sí misma la progesterona necesaria sin depender del cuerpo lúteo. Se considera que el período fértil en la mujer se ubica entre los 11-17 días de un ciclo menstrual regular. Cambios a nivel cervical A lo largo del ciclo van a ir variando las característicasdel moco cervical y del orificio cervical. Durante la menstruación, el orificio cervical se abre ligeramente, permitiendo el paso del contenido menstrual. En ocasiones, se producen contracciones que a veces son dolorosas, lo que se denomina dismenorrea. En la fase preovulatoria, el cuello uterino ha descendido, inclinado sobre la vagina, y al tacto ofrece una mayor resistencia que en la fase periovulatoria y ovulatoria, en la que, se podría decir, se encuentra «más blando». El orifico cervical está cerrado. Durante la fase periovulatoria, en respuesta a niveles altos de estrógenos, el cuello uterino va subiendo, abriéndose, colocándose en relación con el eje de la vagina, ablandándose y secretando moco tipo filante y transparente que resbala por la vagina proporcionando sensación de humedad. En la fase postovulatoria, debido a niveles altos de progesterona, el cuello uterino vuelve a su posición preovulatoria, siendo taponado de abajo arriba por moco grumoso y pegajoso que forma una maraña difícilde franquear para los espermatozoides. Algunas mujeres, unos días antes de la menstruación, pueden observar la eliminación de moco, ya que el cuello uterino se está abriendo para dejar paso a losrestos endometriales de la próxima menstruación. Cambios a nivel uterino Durante la menstruación el endometrio (mucosa querecubre el interior del útero), constituido por estroma (tejido conjuntivo), vasos sanguíneos y glándulas, se descama y es expulsado al exterior en forma de lo que se conoce como «regla». Esta salida del endometrio viene mediada por un descenso en los niveles de progesterona hacia el final del ciclo. Durante la fase preovulatoria, los niveles crecientes de estrógenos hacen crecer el estroma, glándulas y vasos sanguíneos, que aún no son muy tortuosos; es lo que se conoce como fase proliferativa del endometrio. En la fase periovulatoria y ovulatoria, el endometrio alcanza el tope de su crecimiento.A continuación, durante la fase postovulatoria, fase secretora del endometrio, el endometrio estimulado por los altos niveles de progesterona, comienza aproducir y a almacenar en las células de las glándulas material nutritivo, creando un lecho para que el zigoto pueda anidar, crecer y formar la placenta. Si no ha habido fecundación, al cabo de 10-16 días el cuerpo lúteo desaparece, lo que provoca una ausencia brusca de hormonas en el endometrio que hace que la mucosa endometrial se necrose y dos terceras partes de la misma se desprendan con la regla, fase descamativa del endometrio. Si ha habido fecundación, a los 5-7 días el blastocisto anida en la mucosa endometrial, quedando totalmente implantado en torno a los 14 días de la fecundación. Al principio, tiene una nutrición trofoblástica (inhibición de las sustancias nutritivas depositadas en el endometrio) pero pronto se crea la placenta y comienza una nutrición de tipo placentaria,que acompañará al feto durante todo el embarazo.