EL NICHO HEMATOPOYÉTICO Y MOVILIZACIÓN

EL NICHO HEMATOPOYÉTICO Y MOVILIZACIÓN DE CÉLULAS
MADRES HEMATOPOYÉTICAS
Dr. José A. Cancelas Pérez. Director Asociado, Banco de Sangre Hoxworth. Universidad de
Cincinnati. Líder del Programa de Células Progenitoras. Instituto de Enfermedades de la Sangre
y Cáncer. Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. Cincinnati, OH, EEUU.
Introducción
La médula ósea (MO) contiene un microambiente o nicho donde las células
hematopoyéticas y no hematopoyéticas están en constante cooperación para mantener el
proceso homeostático más activo de los seres vivos; la hematopoyesis. Las células
hematopoyéticas de la MO contienen poblaciones celulares con capacidad de autorenovación (células progenitoras hematopoyéticas, las CPH) y progenitores
hematopoyéticos comprometidos a una línea celular (las CPH/P). El microambiente de la
MO de los mamíferos está constituido por varios tipos de células, las células del estroma y
progenitores mesenquimales, osteoblastos y osteoprogenitores perivasculares, células
endoteliales, fibroblastos, adipocitos rodeados por una matriz extracelular compleja. En
condiciones basales, un pequeño número de las CPH policlonales abandonan la MO, entran
en los tejidos y posteriormente regresan a la MO y a otros nichos hematopoyéticos a través
de la sangre y la linfa.1 El tráfico de las CPH se asocia con patrones de actividad
circadianos. La circulación de las CPH/P se da en nichos específicos de la MO que
favorecen la supervivencia, la auto-renovación y diferenciación, y sólo el anidamiento de las
CPH en estos nichos de la MO es capaz de mantener la hematopoyesis a largo plazo.
Mientras que la función de esta circulación está siendo objeto de debate, el movimiento de
las CPH y de los progenitores hematopoyéticos (las CPH/P) hacia y desde su nicho de la
MO a la periferia ha sido utilizada con éxito en el trasplante de las CPH en casos de
insuficiencia medular o la terapia celular para la remodelación del corazón después de un
infarto de miocardio. El uso de células madre de sangre periférica movilizadas ha sustituido
en gran medida el uso de la MO como fuente de células madre para trasplante alogénico y
autólogo. G-CSF con o sin quimioterapia ha sido el régimen más comúnmente utilizado para
la movilización de células madre. Sin embargo, existen algunos donantes o pacientes que
no logran movilizar suficientes CPH/P con capacidad de lograr la reconstitución en el
huésped. La hematopoyesis después del trasplante es un proceso de múltiples pasos, pero
en algunos casos, la eficacia está limitada por un insuficiente número de CPH o por la
incapacidad de las mismas para anidar en nichos de la MO, resultando en una baja
eficiencia del injerto hematopoyético.
La migración de las CPH/P de la MO a la sangre y su regreso a la MO se guía por una
compleja interacción de varios mecanismos moleculares y celulares. Inicialmente, la
interrupción de los mecanismos de anclaje entre las CPH/P y el microambiente que las
rodea permite a las CPH/P dejar su nicho, mientras que el aumento del gradiente de
concentraciones de sustancias quimiotácticas (por ejemplo, lípidos y quimoquinas) fuera del
nicho de la MO proporciona un estímulo migratorio.2,3 Sin embargo, otros mecanismos, con
reducido coste metabólico y actividad local, también parece que están implicados en este
proceso: la transmisión de señales neuronales 4 o depósito local de las sustancias
mensajeras por las plaquetas y micropartículas.5 Como resultado de todo ello, varias líneas
de investigación han proporcionado información crucial sobre las señales extrínsecas
necesarias para la migración de las CPH y su anidamiento.
Este capítulo no intenta proporcionar una visión completa de los mecanismos de
movilización de CPH dependientes del nicho hematopoyético sino más bien un resumen de
las señales más relevantes y estudiadas que ocurren en el nicho hematopoyético durante la
movilización, y tienen relevancia clínica para explicar su uso en movilización de progenitores
hematopoyéticos hoy en día y los posibles métodos alternativos que pueden ser aprobados
en el futuro para el uso clínico en la movilización de progenitores y células madre
hematopoyéticas.
El nicho hematopoyético en 2015
En 1978, Schofield propuso una hipótesis en la que las células madre se encuentran en
asociación con otras células que determinan su comportamiento, el llamado ''nicho de
células madre”.6 Esta hipótesis ha sido probada en varios modelos in vivo demostrando la
evidencia. El nicho de células madre representa un sistema complejo compuesto de las
propias células madre, así como de diversos componentes "matriz" celulares y
arquitectónicos que proporcionan un microambiente que regula la entrada y el
comportamiento de células madre. El mantenimiento celular, la supervivencia, la autorenovación y la iniciación de la diferenciación dependen de la relación íntima entre las
células madre, su nicho y otros factores ambientales sistémicos necesarios para la
regulación homeostática de la diferenciación de las células de la sangre (revisado en 7,8,9).
La microanatomía de la la MO es compleja. La MO es un tejido reticular que contiene una
red densa de senos medulares, células sanguíneas y sus precursores, dentro de los
espacios perivasculares entre los capilares sinusoidales. Durante el desarrollo, la migración
de las CPH hace que lleguen hasta los microambientes de la MO donde entran
gradualmente en reposo10 y resisten a la apoptosis11. Esta migración no es estática, sino
dinámica y las CPH permanecen en circulación dentro y fuera del hueso pasando intervalos
cortos de tiempo en la circulación sistémica. El tiempo de permanencia de las CPH en la
circulación es muy corto, tan sólo unos pocos segundos, como se ha demostrado en
ratones parabioticos12 y la mayoría de las CPH transmigran diariamente en ciclos
circadianos13 controlados por señales inflamatorias mediadas por neutrófilos.14
La identificación de las células de nicho en la médula ósea ha sido complicada debido a su
ubicación dentro del tejido óseo, la dificultad para identificar marcadores específicos que
identifican subconjuntos de células del estroma y el cambio frecuente de marcadores
genéticos de linajes mesenquimales. Debido a estos problemas, ha habido informes
contradictorios sobre la identidad de las células que forman el nicho hematopoyético.
Clásicamente, se han descrito dos tipos de nichos. El primero, llamado endostal, se
encuentra en la región endostal del hueso, justo dentro de la capa de osteoblastos que
forma el endostio. Se ha postulado que éste es un nicho que mantiene las CPH en estado
quiescente.15-17 Un segundo nicho llamado nicho vascular, también se ha descrito, y es
donde la mayor parte de las CPH se encuentran en contacto o cerca de los vasos
sanguíneos.18-20 La diferencia entre estos dos nichos es probablemente difícil de establecer
microanatómicamente, ya que la región endostal es rica en vasos.21, 22
La identidad de las células que componen el nicho hematopoyético se ha estudiado a través
de la expresión de marcadores específicos o a través de los componentes activos que
influyen en la actividad de las CPH. Usando marcadores más o menos específicos, los
componentes de las células del nicho incluyen osteoblastos15,23 y osteoprogenitores24,
células progenitoras mesenquimales (CPM) que expresan nestina25, células de Schwann26,
células perivasculares21 y células endoteliales.19 La expresión de quimoquinas o citoquinas
en el nicho de células progenitoras ha demostrado la relación de los tipos de células
mencionados anteriormente con la expresión de CXCL12 13,25,27-29, del factor SCF19,20,30,31,
del factor de crecimiento transformante TGF- 26,32, que son importantes reguladores de la
migración de las CPH, su quiescencia y/o capacidad de auto-renovación.
Se han identificado diferentes poblaciones específicas de células que expresan CXCL12 o
SCF19,33. Las células reticulares presentan una alta expresión de CXCL12 (células CAR) y
han demostrado ser células perivasculares en gran medida, mientras que las células
endoteliales y osteoblastos de hueso expresan niveles más bajos de CXCL12 34. La ablación
de las células CAR conduce a una reducción en la frecuencia de las CPH, así como de
progenitores linfoides y eritroides35. La supresión de CXCL12 en los osteoblastos murinos
no conduce a ninguna alteración en la calidad o frecuencia de las CPH, o en el número de
células progenitoras mieloides o eritroides 34,35. Sin embargo, estos ratones muestran niveles
significativamente más bajos de células T y de la reconstitución de células B y un menor
número de progenitores linfoides en la médula ósea, lo que indica que los progenitores
linfoides inmaduros se acumulan en la zona adyacente al endostio34. No obstante, la
supresión condicional de CXCL12 en osteoprogenitores conduce a la movilización de
progenitores hematopoyéticos de sangre periférica y bazo 34, lo que sugiere papeles
diferenciales de CXCL12 en diferentes ambientes de la MO. La supresión de CXCL12 en
osteoprogenitores, pero no en los osteoblastos maduros, reduce el número de células
progenitoras linfoides B, que es consistente con los resultados después de la eliminación de
las células CAR31 y es compatible con la función de los osteoprogenitores en el compromiso
B linfoide. La eliminación de células endoteliales que expresan CXCL12 ha revelado que las
células endoteliales sintetizan una cantidad relativamente modesta de CXCL12 en
comparación con otras células del estroma. En consecuencia, solo se encontraron defectos
mínimos en la actividad de las CPH en estos ratones 20,30 lo que sugiere una contribución
restringida de las células endoteliales, derivadas de su expresión y secreción de CXCL12.
Utilizando enfoques similares, el factor SCF es expresado principalmente por las células
endoteliales y perivasculares del nicho hematopoyético con capacidad de expresar el
receptor de leptina.19 Dado que la mayor parte del efecto de SCF se asocia a la expresión
de su forma no soluble de SCF, anclada a la membrana,36, 37 estos datos sugieren que el
SCF endotelial/perivascular puede mediar la actividad dependiente de célula a célula de
contacto en el nicho vascular. En resumen, los modelos de células específicas de supresión
de genes para CXCL12 y SCF han demostrado que es más probable que el nicho endosteal
sea necesario para la actividad progenitora linfoide pero no para las CPH, mientras que el
espacio perivascular ha planteado la hipótesis de ser un sitio donde se encuentran las CPH
y los progenitores mieloides.
Movilizar o no movilizar: una cuestión de la integración de las
señales intracelulares.
El tráfico de las CPH entre la MO y los compartimentos de sangre implican que las CPH/P
que emigran han de polarizarse, adherirse y migrar a través de la matriz circundante. De
esta forma, dejando los nichos de médula ósea, siguiendo un gradiente de quimoquinas,
gradientes invertidos u otros estímulos, vuelven a la MO, transmigran a través del endotelio
y vuelven a adherirse a sus nichos de la MO. Una similar activación/interrupción de las
adhesiones focales y reordenamientos del citoesqueleto son necesarios para la adhesión
celular, la migración transendotelial activa y la entrada a la circulación o el tejido en la MO.
Una multitud de señales de activación e inhibición se integran, durante el procesamiento
intracelular de estímulos, con el fin de proporcionar una respuesta celular orquestada.38-40
El acoplamiento de quimoquinas, citoquinas, proteínas de la matriz extracelular del estroma
y ligandos de la membrana celular, con sus integrinas afines como señalización de
moléculas de adhesión, acoplados a la proteína G y los receptores de tirosina quinasa,
conduce a la activación de múltiples vías de señalización. A continuación, repasamos las
mejores vías conocidas de las CPH/P de señalización responsables de las decisiones
migratorias o anclaje secundarias al uso clínico de agentes movilizadores de CPH.
La movilización por G-CSF (filgastrim) y AMD3100 (plerixafor) y
sus mecanismos de acción en el nicho hematopoyético
En humanos, una serie de citoquinas hematopoyéticas han sido asociadas con la
proliferación de células inmaduras y diferenciación a células maduras que pueden facilitar la
salida por destruir la integridad ósea de forma enzimática. Aquí se incluyen algunas
moléculas de retención del estroma (principalmente de G-CSF, pero también GM-CSF y
SCF). Una intervención directa en CXCR4 se ha traducido con éxito en la clínica.
Factores de crecimiento hematopoyético, tales como G-CSF, han sido amplia y clínicamente
utilizados para movilizar las CPH en sangre periférica.41 Después de 4-5 días de
estimulación con G-CSF, la celularidad de la MO se incrementa notablemente incluyendo la
liberación de células maduras, precursores, progenitores y CPH a la sangre periférica. La
MO tratada con G-CSF está parcialmente destruida por proteasas de origen granulocítico.
El endostio osteoblástico esta atenuado y empobrecido en células mesenquimales. Los
vasos sanguíneos muestran una elevada permeabilidad y hay un gran incremento de
células muertas en la MO.42-45 Se ha postulado que el G-CSF induce movilización de las
CPH mediante degradación de CXCL12 a través de la estimulación de las actividades
proteasa (por ejemplo, neutrófilos serina proteasas, catepsinas, elastasa, metaloproteinasas
de matriz (MMP), y CD26).44,46,47 G-CSF también parece regular la movilización de las CPH
a través de acciones sobre el remodelado óseo. Un estudio reciente mostró que el G-CSF
escinde CXCL12 en la médula ósea mediante la mejora de la expresión de MMP9 y la
catepsina K en los osteoclastos.48 También se demostró que el G-CSF reduce los niveles de
CXCL12 en la médula ósea mediante la inhibición directa de la actividad osteoblástica.49
Aunque la clásica visión de movilización de CPH depende de la liberación de proteasas,
diferentes estudios han demostrado que la ausencia de proteasas no elimina la movilización
hematopoyética y por tanto, es dispensable para la movilización de CPH.50
Estudios del grupo de Paul Frenette han sugerido un papel del sistema nervioso simpático
en la liberación de CPH de la MO a la circulación en situación basal y tras tratamiento con
G-CSF29, mostrando que la simpatectomía o inhibición farmacológica o genética de la
producción de noradrenalina o el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos reducen la
movilización espontánea, mientras que la estimulación de estas vías aumenta la
movilización.29,51 De acuerdo con estos estudios, las terminaciones nerviosas simpáticas
abundan en la MO, con un impacto directo en los recuentos de CPH en la circulación. Una
hipótesis alternativa posible es que las señales de β-adrenérgicos mantienen la integridad
del nicho celular y que su perturbación por lo tanto conduce indirectamente a frenar la salida
celular. Más recientemente, se propuso la hipótesis de que el G-CSF afecta a la
movilización al actuar como un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Los
datos mostraron un aumento moderado de G-CSF, mediado por la movilización, en ratones
en tratamiento prolongado con un clásico tricíclico antidepresivo no selectivo que actúa
como inhibidor de la recaptación de noradrenalina,51 llegando a proponerse el uso de
compuestos con actividad adrenérgica en donantes humanos para aumentar la movilización
de las respuestas clínicas a G-CSF.52
Como se ha mencionado antes, una de las moléculas mejor estudiadas que participan en el
anidamiento de las CPH es la quimoquina CXCL12, que se expresa por varios tipos de
células en la médula ósea.53 CXCL12 (también conocida como SDF-1α) se aisló primero a
partir de sobrenadantes de cultivo de células del estroma y es el ligando específico para el
receptor acoplado a la proteína G, CXCR4, que se expresa en las CPH, progenitores de
células B y los linfocitos de sangre periférica.54-57 Se cree que la unión de CXCL12 con
CXCR4, juega un papel importante en la regulación de recalada, retención, adhesión, y
supervivencia de las CPH a través de vías principales, incluyendo PI3K/Akt, MAPK-ERK, y
JAK/STAT.57-60 CXCL12 activa MAPK, especialmente ERK1 y ERK2, en la CPH.61,62
AMD3100 (plerixafor),63 un antagonista de CXCR4, induce la movilización de las CPH
normales en ratones y seres humanos, y ejerce un efecto sinérgico cuando se administra en
la movilización con G-CSF.64,65 Además, se ha sugerido que AMD3100 puede tener también
un efecto de movilización de la célula leucémica.66 Además, la evidencia sugiere que el
sistema nervioso central participa en la movilización de las CPH desde el nicho
osteoblástico a través del eje CXCL12/CXCR4.
La adhesión de las integrinas puede desencadenar señales de vuelta a la célula que
expresa la integrina a través de una variedad de cascadas de señalización, denominados
colectivamente como “de fuera a dentro”. Las integrinas pueden activar ERK, tanto por la
vía quinasa de adhesión focal (FAK) dependiente de los mecanismos, como por la FAKindependiente.
Efectos de otros agentes movilizadores, no usados en la clínica,
sobre el nicho hematopoyético
Efectos sobre las integrinas celulares.
Los receptores de integrinas son proteínas transmembrana formadas por heterodímeros
enlazados no covalentemente de cadenas  y . Hasta la fecha, se conocen en mamíferos
18 cadenas  y 8 cadenas . Todos son glicoproteínas transmembrana de tipo I con una
cola citoplasmática generalmente corta, una hélice que atraviesa la membrana y una gran
fracción extracelular con múltiples dominios. Las subunidades de integrina se pueden
combinar para formar al menos 24 heterodímeros funcionales, cada uno de los cuales se
une a una matriz específica de las proteínas ECM, o moléculas de adhesión celular (CAM)
que por lo tanto pueden actuar como contra-receptores. El perfil de expresión de las
integrinas de las CPH/P es complejo y heterogéneo con diferencias de expresión en
subpoblaciones de CPH/P. La integrina 1 se expresa en altos niveles en las CPH, media
en su adhesión a los nichos hematopoyéticos y se ha asociado al mantenimiento de la
quiescencia de las CPH.67 Por otro lado, las 3-integrinas están también altamente
expresadas en la población de CPH/P y su expresión se correlaciona con su nivel de
quiescencia.68 Además, las CPH, dotadas de una alta capacidad para inducir la
hematopoyesis a largo plazo, se caracterizan por la sobreexpresión de la subunidad de la
integrina 2.69
Los principales determinantes de la adhesión de las integrinas de CPH/P al nicho
hematopoyético son 4/ 1 y 5/ 1, cuyos contrarreceptores son fibronectina o el ligando de
superficie de la célula VCAM-1. De hecho, la integrina 4 parece ser crucial para la
adhesión y su expresión es distinta en las CPH de MO en comparación con las CPH/P
circulantes. El papel de las integrinas α4 y su ligando VCAM-1 en la retención de las CPH
se ha evaluado en ratones deficientes en integrinas α4 o VCAM-1 demostrando que la
deficiencia de este eje da lugar a la movilización de CPH/P.70 Resultados similares se
observaron en ratones en los que VCAM-1 fue eliminado en células endoteliales.71 El uso de
anticuerpos contra la integrina α4, el anticuerpo monoclonal natalizumab, moviliza las
células CD34+ progenitoras hematopoyéticas en pacientes que sufren esclerosis múltiple.72
Recientemente, la proteína p62 del osteoblasto, también llamada Sequestosoma 1
(SQSTM1), que es una proteína de andamiaje que funciona como regulador del tráfico del
flujo de señalización celular, ha sido relacionada con el papel del microambiente en la
movilización de CPH/P en colaboración con macrófagos especializados denominados
“osteomacs”.73 Las consecuencias entre la integrina y la biología del hueso, los osteoblastos
y la diferenciación en particular, no se ha estudiado ampliamente pero los autores podrían
revelar que la pérdida de p62 en osteoblastos modula la señalización dependiente de unión
célula-a-célula de macrófagos con osteoblastos afectando a una vía de señalización que
conectaría la kinasa de adhesión focal FAK del osteoblasto con la translocación de NFkappa B e inducen una reducida expresión de CCl4 y la liberación concomitante de CPH/P
del nicho osteoblástico en la MO.
El óxido nítrico y la guanosina monofosfato cíclica (GMPc)
El óxido nítrico (NO) es un radical altamente reactivo y multifuncional y está implicado en la
señalización de la inmunidad, la angiogénesis, la neurotransmisión, agregación plaquetaria
y también promueve la transmisión sináptica y acciones citostáticas/citotóxicas de los
macrófagos. El NO tiene una función importante en el microambiente de las células madre
de la MO como mediador molecular en el control del nicho hematopoyético. En el pez cebra
y en ratones, el NO desempeña un papel fundamental en la formación de CPH.74,75 La
enzima NO sintasa, NOS, cataliza la oxidación de la L-arginina a L-citrulina y NO, con
tetrahidrobioterina y NADPH como cofactores esenciales. Se han identificado tres isoformas
de NOS y se han nombrado según el tipo de célula o las condiciones en que fueron
descritas por primera vez: NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOS) y NOS inducible o
inflamatoria (iNOS). Las tres isoformas de NOS han mostrado expresión en las células
hematopoyéticas de MO de humanos y ratones.75 El NO se genera y extiende por las
células de músculo liso y pericitos perivasculares del nicho hematopoyético. A continuación,
se une al hierro dentro del grupo hemo de la guanilil ciclasa (GC) y produce un cambio
conformacional que conduce a la activación de dicho enzima. El posterior aumento del nivel
de GMPc es responsable de la mayoría de los efectos fisiológicos del NO. El uso de
donantes de NO resulta en una disminución de la adhesión de células activadas por el
receptor acoplado a la proteína G76 y en movilización de CPH. La señalización inducida por
el NO induce movilización de CPH/P, que es críticamente dependiente de la unión de la
integrina 4 a su ligando VCAM-1.72,78,79.
Trifosfatasas de guanosina (GTPasas) Rho
Las GTPasas Rho son miembros de la superfamilia de Ras y actúan como interruptores
moleculares para el control de múltiples procesos celulares, tales como la migración,
fagocitosis, la progresión del ciclo celular y la apoptosis. El uso de genes de ratones
transgénicos y una variedad de métodos de cultivo de MO especializados confirman las
funciones esenciales de GTPasas Rho en las funciones de células sanguíneas,
particularmente en respuesta a integrinas y a la activación de receptores de citoquinas y
quimoquinas. La señalización por debajo de las GTPasas Rho Rac1 y Rac2 regula el
citoesqueleto y la motilidad celular y son esenciales para la retención de CPH en la MO.80
Rac1 y Rac2 integran señales de integrinas β1-y c-kit en las CPH/P.81 Aunque Rac1 y Rac2
son altamente homólogas, tienen funciones en las CPH/P muy distintas. Rac1 es necesaria
para el anidamiento de CPH/P en el espacio endosteal de la MO. La deficiencia de Rac2
disminuye la retención de CPH/P en la MO resultando en una movilización que duplica el
número de CPH/P en circulación. La doble deficiencia de Rac1 y Rac2 induce la
movilización de CPH/P de la MO a la sangre periférica debido a la disminución de la
adhesión al microambiente medular.79
Otra GTPasa Rho es Cdc42. La deleción genética de Cdc42 y del activador del nucleótido
de guanosina Cdc42 (Cdc42 GAP), que funciona como un regulador negativo de Cdc42, da
lugar a la movilización de CPH/P, reducción de la retención de CPH/P en la MO y el bazo,
que se correlaciona con deficiencia de polimerización de actina, reducción de la adhesión,
migración y el injerto hematopoyético de CPH.82,83
Otra GTPasa Rho llamada RhoH tiene una función inhibidora en la que juega un papel
opuesto al de GTPasas Rac en el tráfico de CPH/P. Mediante la activación de Rac1, la
deficiencia de RhoH en CPH/P resulta en un incremento en la capacidad migratoria hacia
CXCL12 y la sobreexpresión de RhoH inhibe la polimerización de la actina F y reduce las
respuestas quimiotácticas para CXCL12.84
Es interesante resaltar el efecto de angiotensina sobre la movilización de progenitores y
células madre hematopoyéticas a través de la señalización de Rho GTPasas. La
angiotensina-II (Ang-II) señaliza, a través de los receptores de Ang-II (receptor de tipo 1;
AT1R y receptor de tipo 2; AT2R), células endoteliales en la médula ósea y CPH/P para
controlar su tráfico en condiciones patológicas. En un estudio reciente, a través de la
utilización de ratones con enfermedad de células falciformes y muestras de pacientes con
anemia falciforme,85 los autores confirman que hiperangiotensinemias agudas y crónicas
resultan en un aumento circulatorio de CPH/P, que puede ser revertido farmacológicamente
o genéticamente por la deficiencia microambiental de función del receptor AT2R, resultando
en perdida de adherencia de CPH/P a las células endoteliales de la MO a través de distintos
cambios en el equilibrio de las Rho GTPasas, Rho y Rac, y en reordenamientos del
citoesqueleto en ambas las células endoteliales y los progenitores hematopoyéticos y
células madre.
El transporte de iones y el tráfico de CPH
Se han detectado múltiples corrientes de los canales de iones funcionales en diferentes
tipos de células madre. El flujo de calcio y potasio son los más importantes debido a sus
múltiples efectos intracelulares.
En las células que se movilizan, el calcio tiene un papel multifuncional en la detección de la
dirección, la redistribución del citoesqueleto, la generación de fuerza de tracción, y la
reubicación de las adhesiones focales con el microambiente hematopoyético de los nichos
medulares. La concentración de calcio intracelular sirve como un regulador de la distribución
espacial de las CPH controlando la coordinación de la migración mediante la retracción de
la parte trasera y la protrusión hacia delante. El contenido mineral iónico del nicho
contribuye a la localización preferencial de las CPH. Las CPH expresan el receptor de
detección de Ca2+ (CaR) que los ancla al endostio rico en pirofosfato cálcico
(hidroxiapatita).86 Ratones prenatales deficientes en el CaR tienen un mayor número de
CPH/P en circulación y hematopoyesis extramedular en el bazo, pero hipocelularidad en
MO. Las CPH en el hígado fetal de los ratones deficientes en CaR son capaces de anidar
en la MO pero son incapaces de localizarse específicamente en el endostio.86 La
estimulación farmacológica utilizando el agonista de CaR, cinacalcet, incrementa el
anidamiento de las CPH en el nicho endosteal in vivo e induce un aumento en la adhesión
in vitro de moléculas de la matriz extracelular tales como colágeno I y fibronectina, y un
incremento en la migración hacia el estímulo quimiotáctico, CXCL12.87 En pacientes
hipertensos, los fármacos que bloquean los canales de calcio inducen la liberación a sangre
periférica de varias poblaciones de células CD34+ independientemente del nivel de
atenuación de la presión arterial.88
Cada vez hay más pruebas que indican que, en la membrana, los canales de potasio
iónicos son críticos para la supervivencia y la regulación de la proliferación celular, la
diferenciación y la apoptosis de las células. Aún más importante, cuando se inhiben los
canales de potasio, la migración de CPH se ve afectada. Los canales de potasio son una
familia heterogénea de proteínas de membrana que median la salida de potasio, lo que
resulta en un aumento de las concentraciones de potasio extracelular local. Esto se ha
propuesto como un mecanismo que estimula o guía la migración celular.89 La señal eléctrica
generada por la activación de canales de potasio (es decir, la hiperpolarización) o la
inhibición (es decir, la despolarización) se traduce en una modulación de la relación de las
PtdIns (4,5) P2 (PIP2) a PtdIns (3,4,5) P3 (PIP3). La importancia potencial de esta actividad
radica en el hecho de que PIP2 y PIP3 son reguladores clave de la dinámica de la actina90 y
de la quimiotaxis91,92 respectivamente. Los canales de potasio interactúan directamente con
las proteínas que son cruciales para la migración celular, tales como integrinas 89 y la FAK
(kinasa de adhesión focal).93 Se cree que la activación de canales potasio para modular la
función celular se realiza a través de diferentes mecanismos. Al cambiar el potencial de
membrana (Vm), los canales de potasio alteran la fuerza motriz para otros iones, y
especialmente la del calcio, que controla la migración a varios niveles.94 El canal de voltaje
Kv1.3 interactúa físicamente con las integrinas 1 y modula la adhesión celular y la
migración mientras que el canal de potasio Kv11.1 parece expresarse diferencialmente en
las células CD34+/CD38-/CD123++ de leucemias mieloides agudas pero no en células
normales CD34+/CD38- (Li H 2008) de la MO.95
Perspectivas de futuro en la movilización de CPH en relación con
su nicho medular
La gran pregunta que queda aún por responder es: ¿por qué tenemos CPH circulando en la
sangre y cuál es su función? Si tenemos respuesta a esta pregunta, podremos preguntarnos
en una segunda fase si nuestros conocimientos sobre los mecanismos y procesos de
movilización podrían tener una utilidad superior en el contexto de su recolección y uso para
trasplante hematopoyético.
El estudio detallado de los aspectos microanatómicos y funcionales del nicho de las CPH en
la MO nos ha permitido establecer algunos de los mecanismos responsables de la
circulación de CPH en condiciones basales y tras tratamiento con agentes movilizadores.
Las aplicaciones clínicas de la movilización de CPH han llegado más deprisa que nuestro
conocimiento de los mecanismos de acción en los humanos o en modelos animales. Este
capítulo no es más que la introducción a todo un complejo mundo de interacciones celulares
y moleculares, cuyo estudio y análisis son necesarios para su aplicación a la medicina
molecular de nuestro siglo XXI.
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