¿Por qué la genética es importante para la nutrición? Lecciones de

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):38–43
DOI: 10.1159/000337363
¿Por qué la genética es importante para la
nutrición? Lecciones de investigación epigenética
Frank M. Ruemmele Hélène Garnier-Lengliné
Servicio de Gastroenterología Pediátrica, Hôpital Necker-Enfants Malades, INSERM U989, Université París Descartes,
Sorbonne Paris Cité, París, Francia
Mensajes clave
• Las intervenciones nutricionales dirigidas pueden
modificar la expresión génica de manera permanente: esto puede llevarse a cabo mediante
modificación epigenética (es decir, la metilación
de histonas o de DNA dirigido).
• Uno de los mecanismos reguladores epigenéticos
muy complejos y no nuevo es a través de microRNA no codificante.
• Con base en la comprensión de la regulación epigenética de la expresión de los genes, ha emergido un
nuevo concepto que indica que las intervenciones
nutricionales tempranas específicas durante un corto periodo (impronta nutricional) podría establecer
el detonante inicial para el desarrollo de enfermedades décadas después.
Palabras clave
Metilación del DNA epigenética • Cohorte por hambruna •
Expresión génica • Nutrigenética •Nutrigenómica impronta
nutricional • Nutrición pediátrica
Antecendentes
Se han logrado grandes avances durante la última década al descifrar los mecanismos moleculares sobre
cómo los factores nutricionales externos pueden tener
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un impacto sobre la regulación de los genes y con ello
su función sin la modificación del código genético. Este
campo de investigación nutrigenómica se explota literalmente. Con la comprensión de los mecanismos de
control epigenético, como la metilación del DNA, la acetilación, metilación y fosforilación de histonas, así como
la regulación postranscripcional de la expresión génica
mediante microRNA no codificantes, fueron posibles
diversas estrategias experimentales y analíticas para
elucidar cómo el soporte nutricional variable tiene un
impacto sobre funciones específicas, con efectos a corto y es posible que a largo plazo. Esta revisión destaca
los principios más importantes de los mecanismos de
control epigenético y su vínculo con influencias nutricionales particulares. Los datos epidemiológicos, como
los estudios de la hambruna holandesa, sugieren que
las intervenciones nutricionales dirigidas podrían ser
causa de efectos a largo plazo sobre la salud, como el
riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico en esta cohorte. Sin embargo, hasta ahora la mayoría del conocimiento proviene
de datos experimentales y en animales, lo cual no puede transferirse con facilidad a situaciones en humanos. Se
espera que en los siguientes años, se realicen importantes avances para traducir este conocimiento de intervención nutricional en la regulación y expresión de los
genes en programas preventivos de salud.
Copyright © 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel.
Prof. Frank M. Ruemmle, MD, PhD
Pediatric Gastroenterology, Hôpital Necker-Enfants Malades
INSERM U989, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris
Cité 149 Rue de Sèvres, FR-75015 Paris (Francia)
Tel. +33 1 44 49 25 16, E-Mail [email protected]
Introducción
¿La genética y el conocimiento en genética son importantes para la nutrición? Hay una respuesta clara: sí. Detrás de
esta respuesta se encuentran nuevos conceptos interesantes,
como la impronta/programación genética y los efectos a
largo plazo de intervenciones nutricionales particulares, así
como la nutrición individualizada. Durante la última década, se han hecho grandes avances en el campo de la genética,
abriendo nuevas áreas de investigación; se ha logrado una profunda investigación acerca de los efectos de la nutrición sobre
las vías de señalización en situaciones tanto fisiológicas como
patológicas. Una pregunta importante es: ¿las intervenciones
nutricionales dirigidas presentan el potencial para prevenir
situaciones clínicas adversas, o, en contraste, para reforzar
los efectos positivos a corto plazo así como a largo plazo? Si
este es el caso, ¿cómo podría lograrse esto y cuál es el mejor
momento para las intervenciones nutricionales dirigidas?
¿Existe una ventana de oportunidad y un periodo crítico (y
quizás también vulnerable) en la vida, donde los cambios en
el soporte nutricional puedan ocasionar efectos más allá del
simple suministro energético, y, en potencia, a la distancia
de una intervención nutricional (meses o años después)?
Para evaluar estas interesantes preguntas en este artículo de
revisión, se llevó a cabo una investigación de bibliografía
enfocada en situaciones particulares en humanos, así como
en estudios experimentales y animales representativos. Sin
embargo, será difícil extrapolar las experiencias y conocimientos obtenidos en modelos animales en situaciones
particulares en humanos sin alguna crítica.
Una estrategia es valorar estas preguntas mediante estudios epidemiológicos y de cohorte. La información sobre la
importancia del suministro nutricional durante un periodo
crítico sobre resultados a largo plazo se obtuvo de la cohorte de
Una pregunta importante es: ¿las
intervenciones nutricionales dirigidas
tienen el potencial para prevenir
resultados adversos en salud o para
reforzar efectos positivos tanto a corto
como a largo plazo?
hambruna holandesa. Durante la ocupación Nazi en el invierno de 1944, el suministro de alimentos se redujo en extremo
en algunas zonas de los Países Bajos, un desastre humanitario
real. Esta escasez extrema de alimentos ocurrió durante un
periodo corto y mostró un elocuente impacto en situaciones
particulares, como los embarazos en proceso. Los estudios en
la cohorte holandesa analizaron el resultado de embarazos que
Lecciones sobre epigenética
ocurrieron durante el periodo de hambruna y las consecuencias de la desnutrición materna masiva en su descendencia
a largo plazo. Se recolectaron numerosos datos con el seguimiento a largo plazo de esta cohorte:1–3 se encontró un riesgo
incrementado de enfermedades cardiovasculares cuatro o cinco décadas después en aquellos niños nacidos de madres que
experimentaron desnutrición grave en extremo durante el primer trimestre del embarazo.4 La incidencia de enfermedades
cardiovasculares fue dos veces mayor en este grupo en comparación con la cohorte de control.4 Sin embargo, no sólo se incrementó el riesgo de enfermedades cardiovasculares en esta
cohorte particular, dicha alteración nutricional también incrementó el riesgo de afecciones metabólicas, incluidos obesidad
y cáncer de mama durante décadas después.5–7 Sin embargo,
dependiendo del momento de inanición (etapas tempranas vs.
tardías del embarazo, y desnutrición preconcepcional o después del nacimiento), se observaron diferencias marcadas que
indican que el primer trimestre del embarazo es un periodo
particularmente vulnerable. ¿Cuál puede ser la base molecular
que explique estas observaciones?
Nutrigenómica y Nutrigenética
En años recientes, a partir de excelentes modelos experimentales, hemos aprendido que existe una maquinaria compleja
que controla de manera estrecha la regulación de la expresión
génica y la función de los genes y sus productos. De hecho, los
datos experimentales han mostrado a qué grado esta maquinaria es influenciada por factores endógenos y exógenos y por
lo tanto está predispuesta en particular a la impronta nutricional.8–11 La interacción entre nutrición y genes puede separarse
en dos dimensiones: el impacto de los factores nutricionales
en la regulación y expresión de los genes, que se resume por
el término “nutrigenómica”, y el hecho de que las variantes genéticas predefinen los requerimientos y tolerancia nutricionales bajo situaciones fisiológicas y fisiopatológicas particulares.
Esta intervención ahora se denomina “nutrigenética”. Este segundo tópico no se desarrolla en este artículo de revisión, pero
se ha cubierto en varias revisiones sobresalientes.12–15
Regulaciones epigenéticas: mecanismos
moleculares
Los análisis moleculares revelaron que la regulación de los
genes está controlada por tres mecanismos: modificación de
las histonas, metilación de DNA y microRNA. La modificación de las histonas se refiere a la manera en que el DNA
está empaquetado alrededor de complejos proteicos, las denominadas histonas. Este empaquetamiento del DNA no sólo
es una manera mecánica para almacenar y proteger al DNA,
sino además una manera muy eficiente de activar o desactivar genes según su localización geométrica, lo que permite el
acceso estereométrico de factores de transcripción a las regiones promotoras correspondientes. Cualquier modificación de
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este empaquetamiento del DNA podría dar paso a cambios
en la accesibilidad de diferentes genes para transcripción lo
cual tiene un impacto directo sobre las funciones genéticas.
Está bien establecido que las estructuras de las histonas puede
modificarse por metilación, acetilación o simple fosforilación
activa,16–19 un sistema muy eficiente para controlar la expresión génica. La metilación del DNA se refiere al hecho de que
el DNA humano contiene numerosas áreas ricas en elementos
CpG, denominados islotes CpG, que se caracterizan por un
residuo de citosina seguido de guanina en dirección 5’ a 3’.20,
21
Estos islotes se metilan con facilidad. El estado de metilación de los islotes CpG en las regiones promotoras de genes
específico interfiere con eficiencia en la transcripción del gen
correspondiente (Figura 1). Una metilación elevada significa
un acceso reducido de los factores de transcripción específicos
a la región promotora, mientras una metilación baja o ausente
ocasiona una accesibilidad transcripcional reforzada.22,23 Por
lo general, los residuos CpG están metilados, mientras las regiones promotoras de gen de housekeeping se encuentran sin
metilar por completo. Este proceso de metilación del DNA
está regulado de modo estrecho por una compleja maquinaria
enzimática. Es comprensible que dependiendo de la presencia o ausencia de elementos CH3, el grado de metilación esté
posibilitado o no. Los microRNA son moléculas pequeñas de
RNA no codificantes. Es una familia de moléculas que ha crecido con rapidez y, hasta ahora, se han descrito más de 1,000
microRNA.24–26 La intensa investigación en años recientes ha
identificado que alrededor de un tercio de los genes codificantes están regulados por microRNA. Este proceso es regulador
descendiente a partir de la regulación transcripcional y escapa
bien a la complejidad de controlar la expresión y función de
genes y sus productos finales.
Se cuenta con excelente evidencia de
que una manera eficiente para silenciar
un gen es la metilación de los residuos
de lisina en la histona H3 en la posición
K9 o K27, mientras que la desmetilación
en los mismos sitios provoca la
activación del gen relacionado.
Estas modificaciones complementarias en diferentes niveles tienen un impacto sobre la expresión y función de los
genes sin modificación del código genético se resume ahora en el término “epigenética” o “modificación epigenética”
–que significa que la regulación se encuentra a nivel posDNA.
Se cuenta con excelente evidencia acerca de que una manera
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Factor de
transcripción
Expresión génica
FT
Gen
Región promotora
Proteína de
unión a metilo
FT
Sin expresión
génica
CH3
HN
O
Elementos CpG
C
N
Citosina
ACTIVADA
H
NH2
HN
O
C
N
CH3
NH2
5-metilcitosina
DESACTIVADA
Figura 1. Modificación epigenética de la expresión génica. A través de la metilación de islotes ricos en CpG en las regiones promotoras de un gen específico, este puede desactivarse (o activarse)
con gran potencia (y de manera permanente).
eficiente para silenciar un gen es la metilación de residuos de
lisina en la histona H3 en la posición K9 o K27, mientras la
desmetilación en los mismos sitios ocasiona la activación del
gen relacionado. Además, la acetilación de histonas también
demostró provocar la activación génica.27, 28 Estas modificaciones epigenéticas son mecanismos importantes implicados
en la diferenciación de células y tejidos durante el desarrollo y
también para adaptarse a influencias internas o externas que
requieren funciones diferenciadas.23 Es importante notar que
las modificaciones epigenéticas pueden ser permanentes y se
heredan por mitosis.
Lecciones de modelos animales: cómo las
modificaciones nutricionales pueden tener un
impacto sobre el fenotipo y las condiciones de
salud
El potencial de la modificación nutricional sobre el fenotipo se
ha demostrado en modelos experimentales, como en ratones
agouti.29 Dependiendo de la dieta materna (una dieta con alto o
bajo contenido de CH3) antes o durante el embarazo así como
durante el periodo de lactancia materna, el fenotipo de los cachorros difiere de manera marcada. Esto se conoce bien, pero
el fenómeno inexplicado por largo tiempo se elucidó en fecha
reciente a nivel molecular debido a la comprensión creciente
de la regulación epigenética. De hecho, la variación de la dieta
materna es capaz de influir sobre la expresión génica durante el desarrollo, como se demostró para el gen agouti en estos
Ruemmele/Garnier-Lengliné
Figura 2. Fotografías que destacan el concepto de una intervención nutricional temprana durante una ventana de oportunidad
(impronta nutricional) en un resultado de
salud a largo plazo.
Ventana de oportunidad
Periodo vulnerable:
desarrollo, crecimiento
Inicio de la enfermedad
ratones, que provoca un fenotipo particular al nacimiento,
es decir, pelaje amarillento.30 Este gen particular se expresa en
los folículos pilosos de ratones durante una etapa breve del desarrollo y crecimiento del pelaje y codifica una molécula de
señalización paracrina responsable de la producción de un
pigmento amarillo. En ratones normales y silvestres, aparece
una banda amarilla en el pelaje de otro modo marrón. Una
inserción espontánea intracisternal A parcial (IAP) en el gene
agouti, un retrotransposon común en el genoma del ratón, da
lugar a un agouti amarillo viables (Aav).29 Debido a un promotor críptico dentro de IAP, ocurre una expresión permanente
y constitutiva de agouti en todos los tejidos de los ratones Aav,
que brinda una capa amarilla. Por otra parte, estos ratones son
en extremo obesos, debido a la expresión ectópica de agouti en
el hipotálamo. La proteína agouti se une de manera antagónica
con el receptor de melanocortina-4 en el hipotálamo, que es
responsable de hiperfagia masiva observada en estos cachorros. La inserción de un IAP en el gen agouti ocasiona variabilidad interindividual espontánea en la metilación de CpG en
el locus Aav. Por ello, dentro de una sola camada de ratones
Avy/a genéticamente idénticos, debido a diferentes estados de
metilación, los cachorros pueden presentar todas las variantes
posibles del fenotipo desde amarillos y obesos por completo a
marrones y delgados (el fenotipo “agouti” normal). El fenotipo agouti normal refleja un estado de metilación elevada que
provoca la represión completa del gen agouti. Por otro lado,
se hace comprensible con facilidad cómo la suplementación
de colina y vitaminas (B12 y ácido fólico) antes y durante el
embarazo influye sobre el fenotipo de la descendencia. Waterland y colaboradores30 demostraron a nivel molecular que las
diferencias en la suplementación alimenticia materna producen diferencias en el estado de metilación de Aav. Se observó
una correlación clara entre el grado de metilación y el fenotipo adulto definitivo de la descendencia.30 Este es uno de los
modelos experimentales mejor estudiados, haciendo una conección molecular entre la modificación (alimentaria) externa
(de la madre) durante un periodo particular (embarazo temprano) y un cambio definitivo de un parámetro a largo plazo
(color del pelo y tamaño de cuerpo). Otros tantos modelos
experimentales han confirmado estas observaciones, como el
efecto de la ingesta materna de donadores de metilos en el aspecto de la cola (rizado de la cola) de su descendencia debido
al alto grado de plasticidad epigenética del epialelo fusionado
de axina que puede producir metástasis [Axin(Fu)]29, 31 o el
efecto de una dieta con bajo contenido de proteína durante el
embarazo sobre el estado de metilación del receptor activado
por proliferación de peroxisomas hepáticos-γ y la expresión de
receptores glucocorticoides en ratas.32 Sin embargo, además
de la calidad de estos datos moleculares, el resultado funcional de las modificaciones epigenéticas no siempre es claro e,
incluso más importante, una extrapolación de esta situación a
humanos todavía no es posible –aun si los datos epidemiológicos citados lo sugirieran.
No obstante, se cuenta con evidencia creciente para considerar que estas complejas enfermedades, como la aterosclerosis y la cardiopatía coronaria, el síndrome metabólico y la
obesidad, así como los cánceres, se relacionan con cambios importantes en el estilo de vida y la dieta, además del tabaquismo
y otros factores ambientales.10, 33–36 Con base en la evidencia de
estudios experimentales y animales, es muy probable que esto
pudiera tener un impacto sobre las funciones celulares y su
regulación epigenética. En el campo de interés se encuentra el
concepto actual de que los cambios en la dieta, el estilo de vida,
la actividad física y los factores ambientales crean un estrés
crónico en la célula única, pero además a nivel tisular, lo que
sobrecarga de manera significativa la maquinaria de reparación de los tejidos con el riesgo de lesiones permanentes. Este
concepto podría cambiar por completo la visión de cómo pre-
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venir la cardiopatía coronaria o la aparición de un síndrome
metabólico. Desde la valoración inicial hasta la susceptibilidad
a enfermedades podrían transcurrir años sino décadas antes
del inicio de los primeros síntomas (Figura 2). Con la comprensión de los mecanismos moleculares y epigenéticos, este
concepto es cada vez más plausible.
Durante la última década, se han realizado avances importantes respecto a la comprensión de la expresión génica y la
regulación de las funciones de los genes. Un hallazgo casi inesperado fue que los factores externos pueden tener un impacto
marcado sobre la expresión de los genes, en potencia con consecuencias a largo plazo, aunque sin modificar el código genético del DNA. Este mecanismo de regulación génica se denomina ahora “epigenética” y este concepto se ha validado en
múltiples modelos experimentales. En particular, las interven-
ciones nutricionales son modificadores muy potentes a través
de la modificación epigenética de la expresión génica y, con
ello, contribuir a los efectos de larga duración. Se han diseñado varios modelos experimentales durante los últimos años;
no obstante, se requiere investigación sustancial antes que sea
posible extrapolarla a humanos. Este es un excitante campo de
investigación: y durante los siguientes años es probable que los
científicos traduzcan estos descubrimientos a la clínica, y con
esperanza, también a situaciones de la vida diaria.
Declaración de conflictos de interés
Ninguno de los autores informó contar con conflictos de interés en relación con el contenido de este artículo. La redacción
de este artículo recibió fondos de Nestlé Nutrition Institute.
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