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AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA
Agmatina: perfil farmacológico y efectos
conductuales
José Francisco Navarro
Universidad de Málaga
PERFIL FARMACOLÓGICO
DE LA AGMATINA
En 1994, Li et al1 purificaron y establecieron la estructura de un ligando endógeno para el receptor de imidazolina, que recibió la denominación de agmatina
(guanido butanolamina). Esta molécula es una amina y
un catión orgánico que se sabía era sintetizada en bacterias, plantas, numerosos invertebrados y peces, pero
nunca se había encontrado en mamíferos.
Se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzima arginina decarboxilasa, y posteriormente es hidrolizada
por la enzima agmatinasa a putrescina, sustancia precursora de algunas poliaminas, como la espermina y la espermidina. La agmatina se encuentra ampliamente distribuida en numerosos órganos y tejidos, y su concentración cerebral es relativamente baja. En el cerebro de
ratas se han detectado concentraciones que se sitúan
entre 2,5 y 15,5 ng/ml, comparables con las de algunos
neurotransmisores monoaminérgicos clásicos, y con una
localización preferentemente neuronal. Las mayores
concentraciones parecen hallarse en las capas más profundas de la neocorteza, el hipocampo, la amígdala, el
septum, el núcleo de la estría terminal, los núcleos talámicos de la línea media y el hipotálamo. En el troncoencéfalo se ha localizado principalmente en el núcleo del
tracto solitario y complejo parabraquial pontino, el núcleo laterodorsal, el locus ceruleus, el núcleo dorsal del
rafe y la sustancia gris periacueductal2,3. Asimismo, mediante técnicas inmunocitoquímicas se han detectado
cantidades apreciables de agmatina en la glándula adrenal, en el cuerpo carotídeo4 e, incluso, en células astrocitarias5.
La evidencia disponible en la actualidad indica que la
agmatina puede desempeñar un importante papel como
neurotransmisor o neuromodulador. De hecho, cumple
Correspondencia: Dr. J.F. Navarro.
Área de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.
Campus de Teatinos, s/n. 29071 Málaga.
Correo electrónico: [email protected].
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la mayoría de los criterios para ser considerada un neurotransmisor central. Es sintetizada en el cerebro, se almacena en vesículas sinápticas en neuronas distribuidas
de manera heterogénea, es inactivada por recaptación,
degradada de manera específica por una enzima (la agmatinasa), se libera desde las terminales axónicas por
despolarización, y se une con elevada afinidad a receptores cerebrales6-8.
Al igual que la clonidina, la agmatina se une con alta
afinidad al receptor alfa-2-adrenérgico y a todos los subtipos de receptores de imidazolinas. En cambio, carece
de afinidad por los receptores alfa-1 y betaadrenérgicos.
Además, presenta características únicas, ya que al ser un
catión orgánico puede penetrar en la célula a través de
canales iónicos. Por otro lado, también actúa antagonizando el receptor NMDA e inhibiendo la actividad de la
enzima óxido nítrico sintasa, responsable de la síntesis
del óxido nítrico6-8.
EFECTOS CONDUCTUALES
Y FISIOLÓGICOS DE LA AGMATINA
Efectos analgésicos
La mayoría de los trabajos publicados sobre los efectos conductuales y fisiológicos de la agmatina se ha centrado en su posible acción analgésica. Así, Kolesnikov
et al9 examinaron los efectos moduladores de la agmatina sobre la analgesia opioide en ratones. Sus resultados
indicaron que, por sí sola, no producía efectos significativos en el tail-flick test (0,1-10 mg/kg). Sin embargo,
incrementaba la analgesia inducida por morfina de manera dependiente de la dosis. En cambio, no tuvo efecto
sobre la inhibición del tránsito gastrointestinal. La analgesia mediada por el receptor opioide delta también se
ve potenciada tras la administración de agmatina, mientras que la mediada por los receptores kappa-1 y kappa3 no parece ser afectada por esta sustancia.
Horvath et al10 analizaron el efecto de la inyección intratecal de agmatina sobre la hiperalgesia térmica en ratas y encontraron que la administración conjunta de ag-
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Navarro JF. Agmatina: perfil farmacológico y efectos conductuales
matina y dosis bajas de morfina tuvo un efecto antihiperalgésico significativamente más alto que la administración por separado de cada una de estas sustancias. De
igual modo, la agmatina disminuye la hiperalgesia que
acompaña a la inflamación11.
Recientemente, Önal y Soykan12 evaluaron el efecto
de la administración i.p. de agmatina (37,5-300 mg/kg)
sobre el dolor tónico y fásico en ratones utilizando los
tests de la formalina y el tail-flick. La agmatina provocó
una reducción de las conductas nociceptivas en la primera y la segunda fase del test de la formalina, que
constituye un modelo de dolor tónico. La yohimbina (un
antagonista alfa-2-adrenérgico) bloqueó el efecto de la
agmatina en la fase 2, pero no produjo ningún cambio
en la fase 1. En contraste, en el tail-flick test, la administración de agmatina no indujo ningún cambio significativo en la conducta de los animales. Estos resultados
sugieren que la agmatina presenta efectos analgésicos
sobre el dolor tónico más que sobre el fásico.
En la misma línea, Yesilyurt y Uzbay13 investigaron
el efecto de la coadministración de agmatina y morfina
sobre la analgesia en el tail-flick test en ratones. Por sí
sola, la agmatina (10, 20 y 40 mg/kg) no provocó ningún efecto significativo, pero cuando fue administrada
junto con morfina (1 mg/kg) se observó una clara potenciación del efecto analgésico. Este efecto fue completamente bloqueado cuando los animales fueron pretratados con yohimbina (0,625 mg/kg), un antagonista selectivo de los receptores alfa-2 que, de manera aislada, no
produjo ningún cambio significativo en la analgesia inducida por morfina. Estos resultados indican que la administración conjunta de agmatina y morfina incrementa
el efecto analgésico a través de un mecanismo receptorial alfa-2-adrenérgico, y sugieren que la combinación
de ambas sustancias podría ser una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento médico del dolor.
Agmatina y drogodependencias
Una prometedora línea de investigación está relacionada con el posible papel de la agmatina en el tratamiento de algunas drogodependencias. En este sentido,
Uzbay et al14 investigaron recientemente la capacidad
de la agmatina (20, 40, 80 y 160 mg/kg) para prevenir el
síndrome de abstinencia al alcohol en ratas. La administración de agmatina produjo un efecto inhibitorio dependiente de la dosis de las conductas estereotipadas, los
temblores y los wet dog shakes, sugiriendo que podría
ser una sustancia útil en el tratamiento de la dependencia al etanol.
Por otra parte, Aricioglu-Kartal y Uzbay15 observaron
que la agmatina atenuaba de manera significativa y dependiente de la dosis todos los signos de un síndrome de
abstinencia inducido por morfina en ratas. En concreto,
implantaron subcutáneamente dos pellets que contenían
75 mg de morfina en el lomo de ratas Wistar; 72 h después de la implantación inyectaron i.p. sulfato de agmatina (20, 30 y 40 mg/kg) o suero salino; 45 min más tarde administraron naloxona (2 mg/kg) para precipitar un
síndrome de abstinencia, que fue notablemente reducido
tras la administración de agmatina. En este contexto, Li
et al16 han demostrado también que el pretratamiento
con agmatina puede prevenir el desarrollo de dependencia a morfina en ratones.
Finalmente, Morgan et al17 han analizado los efectos
de la agmatina (10 y 30 mg/kg) sobre las conductas de
autoadministración de cocaína y fentanilo en ratas. Sus
resultados demostraron que la agmatina atenuaba el proceso de autoadministración de fentanilo, pero no el de la
cocaína.
Efectos sobre el aprendizaje y la memoria
La administración de agmatina (5 y 10 mg/kg, i.p.)
deterioró significativamente la adquisición y produjo
claros déficit de la consolidación en un paradigma de
miedo condicionado, sin afectar a la actividad motriz espontánea o los umbrales nociceptivos18. Puesto que unas
concentraciones fisiológicamente elevadas de agmatina
no son capaces de inhibir la actividad del receptor NMDA, estos resultados sugieren que puede ser necesaria
una modulación de las poliaminas en los receptores
NMDA en el hipocampo para una apropiada adquisición
y consolidación de los estímulos de miedo contextual.
Asimismo, McKay et al19 han examinado recientemente el papel de la agmatina (1, 5, 10 y 50 mg/kg) en
una tarea de aprendizaje en el laberinto acuático de Morris y en un tarea de aprendizaje de aversión gustativa
condicionada. Aunque la agmatina no afectó a la primera tarea, abolió significativamente las aversiones gustativas aprendidas por los animales de experimentación.
Otros efectos
Diversos estudios han demostrado que la agmatina
también ejerce efectos neuroprotectores en diferentes
modelos de daño cerebral in vitro e in vivo, reduciendo
el tamaño de los infartos isquémicos o la pérdida de
neuronas hipocampales20.
Por otro lado, Prasad y Prasad21 encontraron que la
administración aguda de agmatina (10 mg/kg) incrementaba la ingesta calórica y la preferencia por carbohidratos en ratas saciadas, pero no en ratas hambrientas,
efecto que se mantenía tras la administración crónica de
dicho compuesto.
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Navarro JF. Agmatina: perfil farmacológico y efectos conductuales
En el sistema periférico, la agmatina modula el metabolismo de la insulina y la glucosa. En el riñón, actúa
como natriurético, incrementando la excreción de Na+,
con independencia de sus efectos sobre el flujo sanguíneo. Asimismo, bloquea la proliferación estimulada de
células musculares lisas de la pared vascular22. Por último, se ha comunicado que la agmatina presenta un potente efecto ulcerogénico que parece estar mediado, al
menos parcialmente, por los receptores alfa-2-adrenérgicos e imidazolínicos23.
BIBLIOGRAFÍA
1. Li G, Regunathan S, Barrow CJ, Eshraghi J, Cooper R, Reis
DJ. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance
in the brain. Science 1994;263:966-9.
2. Otake K, Ruggiero DA, Regunathan S, Wang H, Wang H, Milner TA, et al. Regional localization of agmatine in the rat brain:
an immunocytochemical study. Brain Res 1998;787:1-14.
3. Thyssen SM, Libertun C. Quantification of polyamines in hypothalamus and pituitary of female and male developing rats.
Neurosci Lett 2002;323:65-9.
4. Youngson C, Regunathan S, Wang H, Li G, Reis DJ. Coexpression of imidazoline receptors and agmatine in rat carotid
body. Ann NY Acad Sci 1995;763:440-4.
5. Regunathan S, Feinstein DL, Raasch W, Reis DJ. Agmatine,
the decarboxylated arginine, is localized and synthesized in
glial cells. NeuroReport 1995;6:1897-900.
6. Reis DJ, Regunathan S. Agmatine: an endogeneus ligand at
imidazoline receptors may be a novel neurotransmitter in
brain. J Auton Nerv Syst 1998;72:80-5.
7. Reis DJ, Regunathan S. Agmatina: an endogenous ligand at
imidazoline receptors is a novel neurotransmitter. Ann NY
Acad Sci 1999;881:65-80.
8. Reis DJ, Regunathan S. Is agmatine a novel neurotransmitter
in brain? Trends Pharmacol Sci 2000;21:187-93.
9. Kolesnikov Y, Jain S, Pasternak GW. Modulation of opioid
analgesia by agmatine. Eur J Pharmacol 1996;296:17-22.
132
Psiq Biol 2002;9(3):130-32
10. Kekesi HG, Szikszay DI, Klimscha W, Benedek G. Effect of
intrathecal agmatine on inflammation-induced thermal hyperalgesia in rats. Eur J Pharmacol 1999;368:197-204.
11. Fairbanks CA, Schreiber KL, Brewer KL, Yu CG, Stone LS,
Kitto KF, et al. Agmatine reverses pain induced by inflammation, neuropathy, and spinal cord injury. Proc Natl Acad Sci
USA 2000;97:10584-9.
12. Önal A, Soykan N. Agmatine produces antinociception in tonic pain in mice. Pharmacol Biochem Behav 2001;69:93-7.
13. Yesilyurt O, Uzbay T. Agmatine potentiates the analgesic effect of morphine by an alpha-2-adrenoceptor-mediated mechanism in mice. Neuropsychoparmacol 2001;25:98-103.
14. Uzbay T, Yesilyurt O, Celik T, Ergün H, Isimer A. Effects of
agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Behav
Brain Res 2000;107:153-9.
15. Aricioglu-Kartal F, Uzbay T. Inhibitory effect of agmatine on
naloxone-precipitated abstinance syndrome in morphine dependent rats. Life Sci 1997;61:1775-81.
16. Li J, Li X, Pei G, Qin BY. Effects of agmatine on tolerance to
and substance dependence on morphine in mice. Acta Pharmacol Sinica 1999;20:232-8.
17. Morgan AD, Campbell UC, Fons RD, Carroll ME. Effects of
agmatine on the escalation of intravenous cocaine and fentanyl self-administration in rats [en prensa]. Pharmacol Biochem Behav 2002;72.
18. Stewart LS, McKau BE. Acquisition deficit and time-dependent retrograde amnesia for contextual fear conditioning in
agmatine-treated rats. Behav Pharmacol 2000;11:93-7.
19. McKay BE, Lado WE, Martin LJ, Galic MA, Fournier NM.
Learning and memory in agmatine-treated rats [en prensa].
Pharmacol Biochem Behav 2002;72.
20. Gilad GM, Salame K, Rabey, JM, Gilad VH. Agmatine treatment is neuroprotective in rodent brain injury models. Life
Sci 1996;58:41-6.
21. Prasad A, Prasad Ch. Agmatine enhances caloric intake and
dietary carbohydrate preference in satiated rats. Physiol Behav 1996;60:1187-9.
22. Regunathan S, Youngson C, Raasch W, Wang H, Reis DJ.
Imidazoline receptors and agmatine in blood vessels: a novel
system inhibiting vascular smooth muscle proliferation. J
Pharmacol Exp Ther 1996;1272-82.
23. Utkan T, Ulak G, Yildiran HG, Yardimoglu M, Gacar MN.
Investigation on the mechanism involved in the effects of agmatine on ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. Life
Sci 2000;66:1705-11.