Monografía IliDap

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MONOGRAFÍA
iliDap®
(Ibuprofeno Lisinato IV) Inyección para uso intravenoso
DESCRIPCIÓN
iliDap es una solución transparente, estéril y sin preservantes de la sal l-lisinato de (±)
Ibuprofeno. Ibuprofeno es un agente anti-inflamatorio no esteroide (Aine). L-lisinato se
utiliza para crear una sal farmacéutica, soluble en agua, que es adecuada para
administración intravenosa. Cada mL de iliDap contiene 17.1 mg de Ibuprofeno
Lisinato (equivalente a 10 mg de Ibuprofeno) en agua para inyección. El pH ha sido
ajustado a 7.0 .
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®
Fórmula estructural:
CH3
(CH3)2 CHCH2
NH2
CHCOOH
H2N (CH2)4 CHCOOH
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
iliDap esta expresado químicamente como un
metil-4-(2-metil propil) acido bencenoacético sal
lisina. Su fórmula empírica es C19H32N2O4. Se
produce como un sólido cristalino de color blanco
que es soluble en agua y ligeramente soluble en
etanol.
®
INDICACIONES
iliDap está indicado en el tratamiento para cerrar
el conducto arterioso permeable en bebés
prematuros que pesan entre 500 y 1.500g y que
no tengan más de 32 semanas de edad
gestacional, cuando el tratamiento médico
habitual (por ejemplo: restricción de líquidos,
diuréticos, asistencia respiratoria, etc.) sea
ineficaz. El ensayo clínico fue llevado a cabo entre
bebés con CAP asintomático. Sin embargo, no se
han evaluado las consecuencias resultantes
después de 8 semanas de tratamiento por lo tanto,
el tratamiento deberá ser reservado para
lactantes con evidencia clínica significativa de
CAP.
®
Dosis Recomendada
Un ciclo de tratamiento con iliDap es de tres
dosis administradas por vía intravenosa (la
administración a través de una línea arterial
umbilical no ha sido evaluada). Una dosis inicial de
10 mg por kilogramo será seguida por dos dosis
de 5 mg por kilogramo cada una, después de las
24 y 48 horas. Todas las dosis deberán estar
basadas en el peso del bebé al nacer. Si anuria o
una marcada oliguria (diuresis <0,6 ml / kg / h) se
hacen evidentes a la hora programada para la
segunda o tercera dosis de iliDap , no se deberá
administrar ninguna dosis adicional hasta
que los análisis de laboratorio indiquen que la
función renal haya regresado a la normalidad.
Si el ducto arterioso se cierra, o reduce
significativamente su tamaño después de finalizar
el primer ciclo de iliDap , entonces no será
necesario administrar una dosis adicional. Por el
contrario, si durante el tratamiento y monitoreo
médico continuo, se observa que el ducto
arterioso no se cierra o vuelve a abrirse, entonces
deberá considerarse un segundo ciclo de iliDap
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®
®
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Indicaciones de uso
Para administración Intravenosa únicamente. Los
medicamentos parenterales deberán siempre
ser inspeccionados visualmente, para detectar
partículas antes de ser administrados siempre y
cuando la solución y el envase lo permitan.
Para su administración iliDap deberá diluirse
a un volumen apropiado con dextrosa al 5% o
solución salina de cloruro de sodio al 0,9%.
iliDap debe ser administrado durante un período
continuo de 15 minutos a través del puerto IV más
cercano al sitio de inserción. Una vez suministrado
el medicamento durante el tiempo indicado
cualquier solución restante DEBERÁ SER
DESECHADA ya que iliDap no contiene
preservantes.
®
®
®
iliDap es potencialmente irritante para los tejidos,
por lo tanto debe administrarse con mucho
cuidado para evitar la extravasación.
®
iliDap no se debe administrar simultáneamente
en la misma vía intravenosa en la que se está
administrando la Nutrición Parenteral Total (NPT).
Si es necesario, la NTP deberá ser interrumpida
durante 15 minutos antes y 15 minutos después
®
de la administración del medicamento. La fluidez
de la línea intravenosa debe ser mantenida con
dextrosa o solución salina.
Presentación - Dosis
iliDap (Ibuprofeno Lisinato Inyectable), se
dispensa en viales de vidrio transparente; cada
uno contiene 2 ml de solución estéril. La solución
no es "Buffer" y no contiene preservantes. Cada
mililitro contiene 17,1 mg / ml (±) Ibuprofeno
Lisinato [equivalente a 10 mg / ml (±) Ibuprofeno]
disuelto en agua para inyección, USP. iliDap se
suministra en una caja de cartón que contiene 3
viales, cada una para un solo uso.
®
®
Manejo y Almacenamiento
Debe almacenarse a temperaturas entre 20 25°C (68 - 77°F). La solución reconstituida en
dextrosa al 5% o solución salina de cloruro de
sodio 0,9% es estable por 4 horas a temperatura
inferior de 25º C y en condiciones de refrigeración
(2 - 8º C). Protéjase de la luz en su envase y
empaque originales hasta que su contenido sea
utilizado.
Efectos Secundarios
Los efectos adversos más frecuentemente
reportados se muestran en el cuadro 1.
Cuadro 1. Resultados adversos durante 30 días de terapia, en Estudio
Multicéntrico
% Incidencia
Eventos Adversos
Ibuprofeno
Lisinato
Placebo
Sepsis
43
37
Anemia
32
25
Sangrado Total **
32
29
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Hemorragia Intraventricular, Grados ½
15
13
Hemorragia Intraventricular, Grados ¾
15
10
Otro Sangrado
6
13
Hemorragia Intraventricular , Todos los Grados
29
24
Apnea
28
26
Desordenes Gastrointestinales no- Enterocolitis
Necrotizante
22
18
Eventos Renales Totales**
21
15
Fallos Renales
1
3
Insuficiencia Renal, Empareamiento
6
4
Reducción de la secreción de Orina
3
1
Aumento de la Creatinina en Sangre
3
1
Incremento de la Urea en Sangre con Hematuria
1
1
Incremento de la Urea en Sangre
7
4
Infección Respiratoria
19
13
Lesiones en la piel / irritación
16
6
Hipoglucemia
12
6
Hipocalcemia
12
9
Fallas Respiratorias
10
4
Infección en el tracto Urinario
9
4
Insuficiencia Adrenal
7
1
Hipernatremia
7
4
Edema
4
0
Atelectasia
4
1
*Dentro de un periodo de 30 días de terapia, con una rata de eventos mayor en Ibuprofeno que
en placebo, y mayor que 2 eventos con ibuprofeno.
**Cierto sujeto pudo haber experimentado más de un evento específico entre las categorías
adversas. Solo los niveles más severos de HIV contaron para dicho sujeto.
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FUNCIÓN RENAL
PRECAUCIONES
Comparado con placebo, hubo una pequeña
disminución en la secreción urinaria en los grupos
de Ibuprofeno en los días 2 - 6 de vida, con un
incremento compensatorio de secreción urinaria
en el día 9. En otros estudios, eventos clasificados
como insuficiencias renales incluyendo oliguria,
elevación de la urea en los niveles de sangre,
creatinina elevada, o fallos renales fueron
reportados en bebés prematuros tratados con
Ibuprofeno.
No existen evaluaciones a largo plazo de bebés
tratados con Ibuprofeno (por un período de
observación de más de 36 semanas de edad postgestacional). Los efectos de ibuprofeno en los
resultados del desarrollo neurológico y el
crecimiento, así como los procesos del desarrollo
asociados a la prematurez, (tales como retinopatía
del prematuro y enfermedades pulmonares
crónicas), no han sido establecidos.
iliDap puede alterar los signos usuales de
infección. El médico deberá estar continuamente
alerta y deberá usar el medicamento con extremo
cuidado cuando haya infección controlada y en
bebés con riesgo de infecciones.
®
Eventos adversos adicionales.
Los eventos adversos reportados en el estudio
multicéntrico incluyen taquicardia, falla cardiaca,
distensión abdominal, reflujo gastroesofágico,
gastritis, obstrucción intestinal, hernia inguinal,
reacciones en el sitio de la inyección, colestasis,
infecciones varias, problemas de alimentación,
convulsiones, hipotensión, ictericia y varias
anomalías de laboratorio que incluyen
neutropenia, trombocitopenia e hiperglicemia.
Experiencia post-Mercadeo
Las reacciones adversas citadas a continuación
han sido recopiladas de distintos reportes
post-mercadeo espontáneos o de algunas
publicaciones: Perforación gastrointestinal y
enterocolitis necrotizante. Debido a que estas
reacciones han sido reportadas voluntariamente
por una población de tamaño incierto, no siempre
es posible estimar confiadamente la frecuencia o
establecer una relación directa con el uso del
medicamento.
INTERACCIONES DEL MEDICAMENTO
La interacción de otros medicamentos con iliDap
en neonatos, no ha sido evaluada.
iliDap , al igual que otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, puede inhibir la
sumatoria de plaquetas. En bebés prematuros
deben ser observados signos de sangrado. El
Ibuprofeno ha mostrado que prolonga el tiempo de
sangrado (dentro del rango normal) en adultos
normales. Este efecto puede ser exagerado en
pacientes con defectos hemostáticos subyacentes.
(Ver CONTRAINDICACIONES).
®
Desplazamiento de la Bilirrubina
El Ibuprofeno ha demostrado que desplaza la
bilirrubina de los sitios de unión de la albúmina, por
lo que debe utilizarse con precaución en pacientes
con niveles elevados de bilirrubina total.
Forma de Administración
iliDap debe ser administrado con precaución para
evitar la inyección extravascular o fugas; así como
también en solución puede irritar los tejidos.
®
®
iliDap®
ADVERTENCIAS
Incluídas como parte de la sección de
precauciones.
SOBREDOSIS
Los siguientes síntomas se han presentado
en individuos (no necesariamente en bebés
prematuros) al presentar una sobredosis de
Ibuprofeno oral: Dificultades para respirar, coma,
somnolencia, latido irregular del corazón, fallas
en los riñones, baja presión en la sangre,
convulsiones y vomito. No existen medidas
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específicas para tratar una sobredosis aguda con
Ibuprofeno Lisinato. El paciente debe ser
monitoreado durante varios días debido a que
puede presentarse ulceración gastrointestinal y
hemorragias.
CONTRAINDICACIONES
iliDap está contraindicado en:
®
· Bebés Prematuros con infecciones
probadas o sospechadas que no hayan
sido tratadas.
· Bebés Prematuros con enfermedades del
corazón congénitas, en los cuales la
permeabilidad del conducto arterioso
permeable es necesaria para el flujo
satisfactorio pulmonar o del sistema
sanguíneo (ej.: Atresia pulmonar, tetralogía
de Fallot severa, coartación severa de la
Aorta).
· Bebés Prematuros con sangrados,
especialmente aquellos con hemorragias
intracraneales activas o con sangrado
gastrointestinal.
· Bebés Prematuros con trombocitopenia.
· Bebés Prematuros con defectos de
coagulación.
· Bebés Prematuros que tengan o con
sospechas de tener enterocolitis
necrotizante.
· Bebés Prematuros con deterioro en las
funciones renales.
iliDap
®
Farmacología Clínica
Mecanismo de Acción
El mecanismo de acción por el cual Ibuprofeno
causa el cierre del conducto arterioso permeable
(CPA) en neonatos, se desconoce. En adultos, el
Ibuprofeno es un inhibidor de la síntesis de
prostaglandinas.
Estudios de Biodisponibilidad y
Farmacocinética
Los datos farmacocinéticos fueron obtenidos de
54 bebes prematuros tratados con Ibuprofeno
Lisinato, incluido uno dobleciego con placebo
controlado y de manera aleatoria en estudios
multicéntricos. Los bebés tenían menos de 30
semanas de edad gestacional y pesaban entre
500 y 1000 gr. Presentaban CAP asintomático
y se enseñaba como evidencia ecocardiografía
documentada de derivación ductal. La dosificación
inicial fue de 10 mg/kg seguida por 5 mg/kg a las
24 y 48 horas.
El promedio de la población y el volumen de
distribución de los valores racémicos de
ibuprofeno en los bebés prematuros fueron de 3
mL/kg/h y 320 mL/kg, respectivamente. La
constante aumentó rápidamente durante la
edad post-natal (en promedio incrementa
aproximadamente 0.5 mL/kg/h por día). Interindividualmente, la variabilidad en la constante
y el volumen de distribución fue de 55% y 14%,
respectivamente. En general en los bebés
prematuros la vida media es 10 veces mayor que
en los adultos.
El metabolismo y la excreción del ibuprofeno en
los bebés prematuros todavía no ha sido
estudiada.
En adultos la eliminación vía renal de ibuprofeno
es de sólo un 10 - 15% de la dosis. La excreción
del Ibuprofeno y sus metabolitos ocurre
rápidamente tanto en orina como en heces.
Aproximadamente 80% de la dosis administrada
vía oral es recuperada en la orina, como hidroxilos
y metabolitos carboxílicos respectivamente,
como una mezcla de formas conjugadas y
no conjugadas. El Ibuprofeno es eliminado
principalmente por metabolismo en el hígado,
donde el CYP2C9 media las 2 y 3 hydroxilaciones
de R- y S-ibuprofeno. El Ibuprofeno y sus
metabolitos se transforman entonces en acil
glucurónidos.
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En neonatos, la función renal y las enzimas
asociadas con el metabolismo de los
medicamentos son subdesarrolladas al nacer y se
incrementan substancialmente durante los días
siguientes al nacimiento.
Estudios Clínicos
En un ensayo dobleciego multicéntrico de bebés
prematuros con pesos entre 500 y 1000 gr, con
edad post-concepción menor de 30 semanas y
con evidencias ecocardiográficas de conducto
arterioso permeable (CAP), fueron aleatoriamente
estudiados con placebo e Ibuprofeno Lisinato.
Estos bebés prematuros eran asintomáticos de
conducto arterioso permeable en el momento de
iniciar el tratamiento. El parámetro principal de
eficacia fue la necesidad de terapia de rescate
(indometacina, Ibuprofeno abierto o cirugía) para
tratar un CAP hemodinámicamente significativo
para el día 14, día del estudio. Un bebé fue
rescatado al haber evidencia clínica de un CPA
hemodinámicamente significativo que fue
confirmado por medio de una ecocardiografía.
Un conducto arterioso permeable
hemodinámicamente significativo fue definido
bajo los siguientes cinco criterios: pulso alterado,
precordial hiperdinámico, edema pulmonar,
incremento de la silueta cardíaca, o soplo sistólico
o un hemodinámicamente significativo ductus tal
como fue determinado por un neonatólogo.
Ciento treinta y seis bebés prematuros recibieron
ya sea placebo o Ibuprofeno Lisinato (10 mg/kg en
la primera dosis y 5 mg/kg a las 24 y 48 horas). La
edad media de nacimiento fue 1.5 días (rango: 4.6
- 73.0 horas), la media de edad gestacional fue de
26 semanas (rango: 23 - 30 semanas), y la media
del peso fue 798 g (rango: 530 - 1015 g). Todos los
bebés tenían un registro de CAP con evidencia del
derivación ductal. Como se muestra en el Cuadro
2, 25% de los bebes tratados con Ibuprofeno
Lisinato requirieron terapia de rescate en
comparación al 48% de bebes prematuros
tratados con placebo (p=0.003 de la logística de
regresión para controlar el sitio).
Cuadro 2. Resumen de la Eficacia de los Resultados, n (%)
Ibuprofeno
Lisinato
N=68
Placebo
N=68
Requerido el rescate a lo largo del estudio, día 14
Total
17 (25)
33 (48)
Nacimiento a < 24 horas
3/14 (21)
8/16 (50)
24-48 horas
9/32 (28)
16/37 (43)
> 48 horas
5/22 (23)
9/15 (60)
Comprobado Ecocardiograficamente conducto
arterioso permeable antes del rescate
17 (100)
32 (97)
Por edad durante el tratamiento
Razón para el Rescate
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Un conducto arterioso permeable
hemodinamicamente singnificativo
determinado por el neonatólogo
14 (82)
25 (76)
Pulso Alterado
6 (35)
12 (36)
Soplo Sistólico
6 (35)
15 (45)
Edema Pulmonar
3 (18)
5 (15)
Hiperdinamica Precordial
2 (12)
3 (9)
Incremento de la silueta cardiaca
1 (6)
5 (15)
De los bebés que requirieron un rescate dentro de
los primeros 14 días después de la primera dosis
del medicamento, se observó una diferencia no
significativa estadísticamente entre los grupos de
Ibuprofeno Lisinato y el placebo para la edad
promedio al inicio del primer tratamiento de
rescate (8.7 días, rango 4-15 días, para el grupo
de Ibuprofeno Lisinato y 6.9 días, rango 2-15 días,
para el grupo de placebo).
Los grupos fueron similares en número de
muertes para el día 14, el número de pacientes
con ventilador o que requerían oxigenación a
partir del día 1, 4 y 14, el número de pacientes
requiriendo una intervención quirúrgica de
ligadura del CAP (12%), el número de casos de
Hemorragias Pulmonares e Hipertensión
Pulmonar para el día 14, y Displasia
Broncopulmonar para el día 28.
Adicionalmente, no se notaron diferencias
significativas que incidieran durante la etapa 2 y 3
de Enterocolitis Necrotizante, en los grados 3 y 4
de la hemorragia intraventicular, Leucomalacia
Periventricular y Retinopatía de Prematurez entre
los grupos, como se determinó en las 36 ± 1
semana ajustada a la edad gestacional.
Dos estudios de apoyo determinaron también que
el ibuprofeno, ya sea profilácticamente (n=433,
rango de peso: 400 - 2165 g) o en tratamiento
(n=210, rango de peso: 400 - 2370 g), fue superior
al placebo (o sin tratamiento) en prevenir la
necesidad de la terapia de rescate para un
conducto arterioso permeable (CAP) sintomático.
Información del paciente
General
Las personas responsables de los pacientes
deben ser informadas de los efectos de
ibuprofeno en los bebés. "Resultados del
desarrollo neurológico, crecimiento y proceso de
la enfermedad con la prematuridad, no han sido
evaluados en estudios a largo plazo".
Infección
iliDap puede alterar los signos de infección. Las
personas responsables de los pacientes deben
ser informadas, que el bebè se deberá controlar
cuidadosamente para detectar cualquier signo de
infección.
®
Agregación Plaquetaria
Los responsables del cuidado de los pacientes,
deben ser informados que al igual que otros
AINES, iliDap puede inhibir la formación de
coágulos por lo que los bebés serán monitoreados
para detectar cualquier signo de sangrado.
®
Desplazamiento de la Bilirrubina
Los responsables de los pacientes deben ser
informados, de que la sangre de los bebés será
analizada para establecer o no un aumento en los
niveles de bilirrubina total.
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Administración
Los responsables de los pacientes deberán
ser informados, de que la piel y los tejidos del
bebé se supervisarán para establecer fugas o
extravasación del medicamento en el momento
de la administración, ya que este puede ser
irritante para los tejidos.
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