Enfermedad tromboembólica y anticoncepción hormonal

Anticoncepción
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Y
ANTICONCEPCIÓN
Aida González Paredes, Antonio Rodríguez Oliver, Jorge
Fernández Parra
INTRODUCCIÓN
Desde la aparición en 1960 de la anticoncepción hormonal combinada, ésta
ha experimentado una larga evolución, en la que se han ido modificando sus
componentes, reduciendo dosis de los mismos y desarrollando nuevas vías de
administración con el fin de encontrar preparados igual de eficaces, pero con
menos efectos secundarios.
Actualmente, la anticoncepción hormonal combinada es el segundo método
anticonceptivo usado en nuestro país, con un porcentaje de utilización que supera
el 23%, considerando sus diferentes vías de administración 1 .
Los anticonceptivos hormonales combinados disponibles en nuestro medio,
en forma oral, vaginal o transdérmica, poseen una elevada eficacia anticonceptiva,
un perfil de seguridad adecuado, con criterios de elección perfectamente
establecidos, que permiten su utilización en la gran mayoría de la población
femenina en edad fértil, y beneficios no anticonceptivos añadidos que aumentan su
nivel de aceptación.
Aún así, no podemos obviar la existencia de efectos adversos, que si bien
son cada vez menos frecuentes, ocasionan ciertos riesgos para la salud de la
mujer. Éstos se pueden clasificar, en función de su gravedad, en mayores y
menores. Los efectos menores se relacionan, sobre todo, con la posibilidad de
abandono del método, mientras que los mayores pueden poner en riesgo la salud
de la mujer 2 . Así pues, es conocido el incremento del riesgo de padecer
enfermedad cardiovascular en usuarias de anticoncepción hormonal, incluyendo el
tromboembolismo venoso.
Debido a que las usuarias son, en su mayoría, mujeres sanas con una baja
incidencia de enfermedades importantes, requieren de información veraz y
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actualizada acerca de los riesgos cardiovasculares que conllevan el empleo de
estos métodos anticonceptivos.
CONCEPTOS
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una entidad clínica que
engloba dos cuadros íntimamente relacionados: la trombosis venosa profunda de
extremidades inferiores (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). La TVP es
consecuencia de la formación de un trombo en el sistema venoso profundo,
precedido o seguido de una respuesta inflamatoria de la pared vascular. Cuando
parte del trombo se desprende (émbolo) y viaja por el árbol vascular hasta el lecho
arterial pulmonar, enclavándose allí, da lugar al TEP 3 .
Es importante saber que el sistema venoso profundo (SVP) de
extremidades inferiores queda dividido de forma práctica por la vena poplítea en
SVP Distal y SVP Proximal, de forma que la vena poplítea pertenece a este último.
Esta división es útil en cuanto a la expresión clínica de la TVP, ya que la TVP distal
es asintomática, pero en un 20-25% de casos se extiende al sistema venoso
proximal con el consiguiente riesgo de embolia pulmonar.
Cuando hablamos de trombofilia nos referimos a una tendencia a la
trombosis, especialmente venosa, que presenta o puede presentar un sujeto
aparentemente sano. Esta tendencia a la trombosis podría deberse a una
hipercoagulabilidad o a una hipofibrinolisis. La hipercoagulabilidad sería por
aumento de factores de coagulación o, fundamentalmente, debido a disminución
de inhibidores de la coagulación. Por otra parte, la hipofibrinolisis sería debido a
una disminución de activadores o a un aumento de inhibidores fibrinolíticos.
IMPORTANCIA. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS.
La
ETV
es
una
patología
discapacitante,
con
altos
costos
de
hospitalización, que afecta principalmente a individuos en etapa productiva,
interfiere en su relación con su entorno social y tiene una alta probabilidad de
recurrencia. Además, se sabe que el TEP supone el 15% de las muertes
hospitalarias, siendo la 3ª causa de muerte intrahospitalaria y la 1ª causa de
muerte prevenible hospitalaria en EEUU. En el 25% de casos el TEP se presenta
como muerte súbita 4 .
2
Anticoncepción
Afortunadamente, la mortalidad por ETV en mujeres en edad reproductiva
es muy baja.
FACTORES DE RIESGO DE LA ETV
Hace más de 150 años, Rudolph Virchow describió una triada de
condiciones que predisponían a la formación del trombo venoso: disfunciones de la
pared vascular, de la coagulabilidad de la sangre y de la dinámica circulatoria. Hoy
en día, ésta se sigue manteniendo, salvo algunas consideraciones que apuntan a
un nexo de unión con la aterosclerosis.
Se han identificado numerosos factores de riesgo para la ETV, sin
embargo, la magnitud del riesgo conferido varía de unos a otros y hay evidencia de
que el riesgo de ETV se incrementa proporcionalmente con el número de factores
predisponentes presentes 5 .
Los diferentes factores de riesgo se recogen en la siguiente tabla.
FACTORES DE RIESGO ETV
Riesgo Generales
Edad
Inmovilización
prolongada
ETV previa
Tratamiento
estrogénico
Embarazo/puerp
erio
Varices
Tromboflebitis
superficial
Obesidad
Tabaquismo
-
Asociados
Cirugía
Cirugía mayor
Traumatismo
mayor (fracturas)
- Marcapasos
- Vía central
venosa
-
a
Genéticos
Mutación
20210A protrombina
- Factor V Leiden
- Déficit
antitrombina,
proteína C, proteína
S,...
- Disfibrinogenemi
as
- Hiperhomocistein
emias
- Déficit
plasminógeno
- Aumento factor
VII, IX,...
-
Asociados
a
Condiciones
Médicas
- Lesiones
neurológicas
- Cáncer y su
tratamiento
- EPOC
descompensado
- Síndrome
nefrótico
- Infección grave
- Infarto de
miocardio
- Insuficiencia
cardiaca y
respiratoria
- Enfermedad
inflamatoria
intestinal
- Síndrome
antifosfolípido
adquirido
- Insuficiencia renal
crónica
- Diabetes mellitas
- Etc...
3
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La asociación entre la utilización de anticonceptivos hormonales y ETV se
describió por primera vez en 1961 6 . Desde los primeros estudios epidemiológicos
a finales de los años sesenta se ha demostrado que los anticonceptivos
hormonales aumentaban el riesgo de enfermedad cardiovascular, especialmente el
riesgo de ETV 7 . La anticoncepción hormonal es la causa más importante de ETV
en la mujer joven, con una OR=4. El riesgo se incrementa en los cuatro primeros
meses, siendo mayor a lo largo del primer año y desaparece al suspender el
tratamiento. Los anticonceptivos orales de 3ª generación presentan mayor riesgo
que los de segunda (RR=3).
EFECTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
SOBRE LA HEMOSTASIA
En relación con el sistema de coagulación los anticonceptivos inducen un
incremento de diversos factores de coagulación como
el: VII, VIII, IX, X, XIII,
protrombina, fibrinógeno y factor de Von Willebrand. Estos cambios son menores
en los preparados de baja dosis de estrógenos, aunque estas diferencias no son
significativas. Si parece que estos cambios son más evidentes en mujeres
fumadoras.
Al comparar los anticonceptivos hormonales orales de 2ª y 3ª generación
existe un mayor incremento de factor VIII, X y de protrombina en los de 3ª
generación 8 .
Por otra parte, respecto a los inhibidores de la coagulación encontramos:
−
Disminución de antitrombina III
−
Disminución de proteína S
−
Aumento de la resistencia a proteína C activada, que
parece mayor en usuarias de anticonceptivos de tercera generación.
Además se ha observado un incremento de la proteína hepática SHBG
(Sex Hormone Binding Globuline), mayor en anticonceptivos que
contienen desogestrel, que se relaciona con un incremento de la
resistencia a la actividad anticoagulante de la proteína C activada 9,10 .
Otro de los mecanismos a través de los cuales se reduce la actividad
de la proteína C activada es a través de la disminución por parte de los
gestágenos, tanto de segunda como de tercera generación, en los
niveles plasmáticos de glicosil-ceramida que actúa como cofactor de la
4
Anticoncepción
acción anticoagulante de esta proteína 11 . La reducción de TFPI libre
(tissue factor pathway inhibitor) es, probablemente, otro de los factores
que determinan una reducción de los inhibidores de la coagulación y
una resistencia adquirida a la proteína C activada 12 .
Sobre el efecto que la anticoncepción combinada ejerce sobre las plaquetas
existen controversias, aunque la mayoría de los estudios parecen coincidir en que no
se observa una mayor actividad plaquetaria.
En cuanto al sistema fibrinolítico parece existir una disminución de PAI-1
(inhibidor 1 de los activadores del plasminógeno) que es el principal inhibidor
fisiológico de t-PA (activador tisular del plasminógeno) y u-PA (activador fibrinolítico
tipo urocinasa), y de la proteína rica en histidina, que es un inhibidor competitivo del
plasminógeno, por el que tiene afinidad disminuyendo la cantidad del mismo que se
une a la fibrina en el proceso de coagulación 13,14 .
Aún se desconocen con exactitud muchos de los mecanismos por los cuales
los estrógenos y progestágenos influyen en los factores de coagulación, aunque se
sabe que éstos pueden afectar no sólo su síntesis, sino también su metabolismo
hepático.
En resumen, los efectos sobre la coagulación son, en general, procoagulantes,
secundariamente a un incremento de los factores de coagulación junto con una
disminución de los inhibidores de dicho sistema. Sin embargo, también se observa un
efecto profibrinolítico que compensa parcialmente los cambios procoagulantes.
ACO Y ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Tras
los múltiples estudios, fundamentalmente de cohortes y casos y
controles, llevados a cabo en mujeres sanas, usuarias de anticonceptivos hormonales,
resulta más que evidente que el riesgo de ETV se encuentra aumentado en este
grupo. Este riesgo trombótico está relacionado, por una parte, con la dosis estrogénica
y por otro, con la dosis y potencia androgénica del gestágeno utilizado. Con el
desarrollo de preparados hormonales con menor dosis de estrógenos ha disminuido
considerablemente el riesgo trombótico con respecto a los preparados iniciales de 50 o
más µg de etinilestradiol.
Por otra parte, la evidencia disponible sugiere un incremento del riesgo al
utilizar anticoncepción hormonal combinada (AHC) que contenga 30 μg de
etinilestradiol en combinación con desogestrel o gestodeno frente a los que tienen la
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Actualización Obstetricia y Ginecología 2010
misma cantidad de etinilestradiol con levonorgestrel: el riesgo relativo (RR) estará en
1,5-2, 15 , 16 .
Con respecto al norgestimato, aunque se trata de un gestágeno que está
enmarcado en los gestágenos de tercera generación según algunos autores, su
comportamiento en este sentido, estaría más próximo a los gestágenos de segunda
generación, presentando un riesgo relativo inferior a desogestrel y gestodeno, y similar
a levonorgestrel 17 . En el caso de la drospirenona y existe controversia entre los
diferentes estudios, de modo que mientras que unos aseguran que el riesgo es similar
al del levonorgestrel, otros estudios establecen un riesgo similar a gestágenos de
tercera generación, 18 , 19 , 20 . Actualmente está en marcha un gran estudio de cohortes
prospectivo, que recogerá mujeres en tratamiento con AHC con y sin drospirenona
tanto en Europa como en Estados Unidos, con un seguimiento a 5 años 21 .
Los datos disponibles no sugieren que el riesgo de ETV de los AHC que
contienen desogestrel asociados a 20μg etinilestradiol sea menor que los que
contienen 30 μg de etinilestradiol. No hay datos que comparen AHC con 20μg de
etinilestradiol asociados a gestaodeno o desogestrel con AHC que contienen 20μg de
etinilestradiol asociados a levonorgestrel 22 .
El uso del parche anticonceptivo ha sido relacionado con un mayor riesgo de
ETV con respecto a anticonceptivos orales que contienen norgestimato (OR 2,2, IC
95% 1,3-3,8) 23 . Sin embargo Jigs en un estudio con diseño similar no encuentra un
incremento del riesgo de trombosis con el uso del parche (OR 1,1 (IC 95% 0,6–2,1) 24 .
En cuanto al anillo vaginal los estudios disponibles encuentran una seguridad
equiparable a los AHC orales. En conclusión, aún son poco los estudios que informan
sobre el riesgo de ETV con respecto a la administración oral, aunque con la evidencia
disponible podría afirmarse que su seguridad es similar a la de los anticonceptivos
orales con igual formulación. Aún así, un reciente estudio encuentra que tanto el
parche anticonceptivo como el anillo vaginal producen una mayor interferencia en la
proteína C activada con respecto a anticonceptivos orales combinados con
levonorgestrel 25 , mientras que Jensen
no encuentra cambios en la proteína C
activada, aunque si detectan un incremento significativo de SHBG en y disminución de
proteína S en usuarias del parche 26 .
El uso de gestágenos, en cualquiera de sus formas de administración, a dosis
anticonceptivas no parece aumentar el riesgo de ETV, infarto de miocardio e ictus, por
tanto pueden ser opciones anticonceptivas apropiadas para las mujeres con historia
6
Anticoncepción
anterior de ETV. Los anticonceptivos con sólo gestágenos, únicamente estarían
contraindicados en ETV aguda.
El incremento del riesgo de ETV en usuarias de AHC podría estar
condicionado, en muchos casos, por la presencia de una predisposición genética, ya
que se ha demostrado que mutaciones de los genes que codifican para la antitrombina
III, las proteínas C y S o la protrombina G20210 multiplican el riesgo de trombosis en
las usuarias de AHC. La mutación del factor V de Leiden condiciona una resistencia a
la actividad anticoagulante de la proteína C activada, que junto con la acción de los
AHC pueden inducir
hasta 35 veces más riesgo de padecer una ETV que las
portadoras de la mutación que no utilizan este tipo de anticoncepción. Los déficits de
proteína C y proteína S, se encuentran con menor frecuencia entre los pacientes con
trombosis que algunas alteraciones como la mutación de R506Q en el factor V de
Leiden o la hiperhomocisteinemia, que parecen tener una alta prevalencia en las
trombofilias. El déficit de antitrombina III, aunque poco frecuente, tiene un alto riesgo
de trombosis cuando se presenta.
Los estudios coste/beneficio realizados determinan que no es favorable realizar
un cribado general de trombofilias a todas las usuarias de AHC. El cribado se
recomienda cuando existan antecedentes personales y familiares de ETV de tipo
idiopático, siendo fundamental realizar una anamnesis dirigida a detectar posibles
factores de riesgo de trombofilia.
Los anticonceptivos con sólo gestágenos pueden administrarse, no sólo en
pacientes con antecedentes familiares de trombosis sino también en aquellas con un
diagnóstico previo de trombofilia hereditaria.
Las usuarias de AHC con venas varicosas o antecedente de tromboflebitis
superficial no parecen estar expuestas a un mayor riesgo relativo de trombosis venosa
profunda, comparado con las usuarias que no tienen venas varicosas 27,28 .
RIESGO RELATIVO E INCIDENCIA ETV
POBLACIÓN
RR
Mujeres jóvenes
1
Gestantes
12
Puerperio
24
AHC alta dosis
6-10
AHC baja dosis
3-4
Factor V Leiden
6-8
Factor V Leiden y AHC
30-35
ETV/100000/AÑO
4-5
48-60
96-120
24-50
12-20
24-40
120-175
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Actualización Obstetricia y Ginecología 2010
CONTRAINDICACIONES
DE
LA
ANTICONCEPCIÓN
HORMONAL COMBINADA DESDE EL PUNTO DE VISTA
DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
-
Antecedente de ETV, infarto agudo de miocardio o accidente
cerebrovascular.
-
Si hay antecedente de ETV familiar (hasta el estudio de la trombofilia), o
predisposición genética a ETV.
-
Trombofilias adquiridas (puede ser una contraindicación sólo temporal).
-
Mayores de 35 años y fumadoras de más de 10 cigarros al día o menos
de 10 junto con otros factores de riesgo cardiovascular.
PROBLEMAS TROMBÓTICOS ARTERIALES
Accidente cerebrovascular
El aumento de riesgo de accidente cerebrovascular usando anticonceptivos
hormonales, depende de la edad, y de la coexistencia de hipertensión arterial y del
hábito de fumar, de modo que en pacientes normotensas se pueden prescribir con
absoluta confianza ya que el incremento del riesgo absoluto es mínimo. La mayoría de
los estudios no encuentran relación demostrada entre los anticonceptivos de baja
dosis y los accidentes cerebrales hemorrágicos. El estudio de casos y controles de la
OMS no encuentra diferencias significativas, ni entre los diferentes tipos de
gestágenos,
ni
entre
las
diferentes
formulaciones
de
los
anticonceptivos
combinados 29 . En las mujeres con historia de accidente cerebral vascular deben
contraindicarse los anticonceptivos combinados.
Infarto agudo de miocardio
No hay asociación significativa entre el uso de AHC y riesgo de infarto de
miocardio en mujeres que no presentan otros factores de riesgo cardiovascular,
independientemente del tipo de gestágeno, aunque algunos estudios encuentran un
riesgo menor con gestágenos de tercera generación 30 . Así, un metaanálisis realizado
por Khader sólo encontró riesgo para usuarias de preparados de más de 30 µg de
etinilestradiol y que contenía getágenos de primera o segunda generación 31 . El
tabaco, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la obesidad o la diabetes actúan
de forma sinérgica con los anticonceptivos hormonales incrementando el riesgo de
8
Anticoncepción
infarto agudo de miocardio. Los anticonceptivos combinados deben contraindicarse en
pacientes con historia actual de cardiopatía isquémica.
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