COMBINACION DE HIPERTERMIA Y CITOSTATICA EN EL

Rev. Arg. de Urología y Nefrologla
Vol. 54 - N" 1 - Año 1988
COMBINACION DE HIPERTERMIA Y CITOSTATICA EN
EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE VEJIGA
Dr. B i c h l e r , K. H. - Dr. F l ü c h t e r , S t . H. - Dr. S t r o h m a i e r . W. L. - Dr. S t e i m a n n , J
El c á n c e r a v a n z a d o d e vejiga t i e n e u n p r o n ó s t i c o d e s f a v o r a b l e .
El Í n d i c e d e s u p e r v i v e n c i a d e p e n d e del g r a d o d e m a l i g n i d a d y
del e s t a d o e v o l u t i v o del t u m o r .
En la a c t u a l i d a d h a n d e s p e r t a d o i n t e r é s los p r o g r a m a s d e tratam i e n t o i n t e g r a d o r e a l i z a d o s en base a los p r i n c i p i o s n e o a d y u vantes.
Esto p u e d e i n c l u i r la c o m b i n a c i ó n d e r a d i a c i ó n y c i t o s t á t i c o s d e
a c u e r d o c o n la p u b l i c a c i ó n d e J a k s e y F r o m m h o l d , y la d e
c i t o s t á t i c o s m i c r o e s f e r a s s u m a d o s a la h i p e r t e r m i a , tal c o m o lo
ha d e s c r i t o n u e s t r o d e p a r t a m e n t o .
En este c o n t e x t o p r e s e n t a m o s n u e s t r a s p r i m e r a s e x p e r i e n c i a s
c l í n i c a s en la c o m b i n a c i ó n d e h i p e r t e r m i a e i n f u s i ó n intraarterial
d e m i c r o e s f e r a s c i t o s t á t i c a s al c a r c i n o m a , c o m o t r a t a m i e n t o int e g r a d o para el t u m o r a v a n z a d o d e vejiga.
La r a d i a c i ó n y la m a y o r parte d e los c i t o s t á t i c o s q u e o b r a n
e f i c a z m e n t e s o b r e los t u m o r e s e u ó x i c o s , y q u e m a n i f i e s t a n un
leve e f e c t o n o c i v o s o b r e el t e j i d o d e l c á n c e r a n ó x i c o , p u e d e n
c o m b i n a r s e b i e n c o n la h i p e r t e r m i a . La v e n t a j a d e d i c h a c o m b i n a c i ó n c o n h i p e r t e r m i a c o n s i s t e en u n a a c t i v i d a d d e s t r u c t i v a d e
la c é l u l a c a n c e r o s a s i n e r g é t i c a . P o d e m o s o b s e r v a r u n e l e m e n t o
m u y i m p o r t a n t e en r e f e r e n c i a a la c o m b i n a c i ó n c o n h i p e r t e r m i a
en c u a n t o a q u e las z o n a s q u e a b a r c a el t u m o r h i p ó x i c o p o s e e n
u n a t e r m o s e n s i b i l i d a d e s p e c i a l y, por lo t a n t o , el t r a t a m i e n t o c o n
h i p e r t e r m i a sola, s e g ú n se ha p o d i d o d e m o s t r a r a través d e
e s t u d i o s c l í n i c o s y c o n a n i m a l e s r e a l i z a d o s en n u e s t r o d e p a r t a m e n t o , t i e n e i g u a l m e n t e u n e f e c t o d e s t r u c t i v o s o b r e este c r í t i c o
tejido canceroso. "
El p r i n c i p i o t e r a p é u t i c o d e la h i p e r t e r m i a c o n s i s t e en la a n i q u i l a c i ó n del t u m o r s u j e t o a la t e m p e r a t u r a . C o m o e f e c t o d e s t r u c t i v o
inicial e n c o n t r a m o s la n e c r o s i s d e c é l u l a s a i s l a d a s o d e g r u p o s
d e ellas. Luego se p u e d e o b s e r v a r u n a h i a l i n o s i s d e l e s t r o m a . El
t u m o r í n d i f e r e n c í a d o m u e s t r a , en p a r t i c u l a r , u n a m e j o r r e s p u e s ta a la h i p e r t e r m i a q u e el b i e n d i f e r e n c i a d o . Estos e f e c t o s parec e n d e b e r s e a u n a d i s m i n u c i ó n en la o x i g e n a c i ó n d e la c é l u l a
del t u m o r s u j e t o a t e m p e r a t u r a y a la d u r a c i ó n del t r a t a m i e n t o .
El tejido c i r c u n d a n t e d e la vejiga libre d e t u m o r no e v i d e n c i a
h i s t o l ó g i c a m e n t e n i n g ú n e f e c t o d a ñ i n o d e b i d o a la h i p e r t e r m i a . " 1
Hipertermia transuretral de alta frecuencia (TUHH)
Registro d e t e m p e r a t u r a
Energía H F
Agua
Intercambiador de temperatura
Electrodo externo
Termocuplas
Electrodo externo
En n u e s t r o d e p a r t a m e n t o a p l i c a m o s la h i p e r t e r m i a t r a n s u r e t r a l
d e alta f r e c u e n c i a en el t r a t a m i e n t o del c á n c e r a v a n z a d o d e
vejiga. E m p l e a m o s u n a p a r a t o h i p e r t é r m i c o q u e fue d e s a r r o l l a d o
en nuestro departamento especialmente para la aplicación transuretral. A tal fin se i n t r o d u c e a través d e la uretra un e n d o s c o p i o N
2 4 Charriere m o d i f i c a d o . Este e n d o s c o p i o actúa c o m o electrodo
interno activo. C o m o e l e c t r o d o externo inactivo se usan los habit u a l m e n t e e m p l e a d o s electrodos d e c o a g u l a c i ó n q u e se fijan al
hipogastrio. La t e m p e r a t u r a del t u m o r y d e la pared vesical se
m i d e c o n s t a n t e m e n t e m e d i a n t e las así llamadas t e r m o c u p l a s . Estas t e r m o c u p l a s poseen un d i á m e t r o d e 0 , 2 5 m m y se i n t r o d u c e n
endourológicamente.
Detallamos a c o n t i n u a c i ó n los datos t é c n i c o s del aparato: se utiliza
un radio d e a c c i ó n d e alta f r e c u e n c i a d e 3 0 0 a 5 0 0 kHz c o n una
longitud d e o n d a d e 1 . 0 0 0 metros. Nuestra m á x i m a potencia
alcanza un límite de 2 5 0 vatios. C o m o m e d i o de llena-
do d e la vejiga utilizamos u n a solución d e 0 , 1 7 % d e cloruro de
sodio, la cual, al igual q u e el tejido vesical, tiene una c o n d u c t i v i d a d eléctrica específica de 3 , 5 m i l i - S i e m e n s por centímetro. De
esta m a n e r a p o d e m o s seleccionar la f r e c u e n c i a dentro de un radio
d e acción tal q u e se obtiene una t e m p e r a t u r a d e 4 3 grados
centígrados en aquellas partes d e la pared vesical carentes de
tejido tumoral. Con el propósito d e evitar t e m p e r a t u r a s superiores
en la región d e alta frecuencia situada al a l c a n c e del endoscopio,
se efectúa una c o n s t a n t e c i r c u l a c i ó n d e la solución de cloruro de
sodio nivelada a una t e m p e r a t u r a d e 3 9 grados centígrados.
El h e c h o q u e la hipertermia sola es c a p a z d e destruir un t u m o r de
vejiga se p u e d e d e m o s t r a r a través d e los casos d e varios pacientes c o n c a r c i n o m a d e células transicíonales d e vejiga. En tales
casos el t u m o r evidencia un principio de necrosis t u m o r a l superficial i n m e d i a t a m e n t e después d e la h i p e r t e r m i a , desapareciendo
t o t a l m e n t e tres s e m a n a s después d e iniciada la terapia con un
período s u b s i g u i e n t e m e n t e d e total falta d e recidivas.
Sin e m b a r g o , pese a este i m p r e s i o n a n t e e j e m p l o , la hipertermia
sola no parece ser un elemento suficiente y confiable para el
t r a t a m i e n t o del c á n c e r d e vejiga, en especial en casos de tumores
de infiltración p r o f u n d a . No obstante ello, la terapia integrada de
hipertermia c o m b i n a d a con citostáticos intravenosos, al igual q u e
c o n citostáticos intraarteriales locorregionales, parece ser un nuevo m é t o d o c o n éxito promisorio. (Esto se p u e d e observar en el
contexto d e una mayor c o n c e n t r a c i ó n y efectividad citostática en
las áreas del t u m o r c u a n d o se incorpora la hipertermia a la aplicación d e citostáticos I Fisher, H a h n 19821.)
En referencia al tratamiento citostático del c á n c e r de vejiga existe
una correlación entre la c o n c e n t r a c i ó n citostática tisular, la eficacia de la droga y la toxicidad sistémica.
Al practicarse la a d m i n i s t r a c i ó n citostática intravenosa, con frec u e n c i a la droga c o n c e n t r a d a q u e se necesita para el tratamiento
provoca efectos sistémicos tóxicos. Por m e d i o de una perfusión
intraarterial del t u m o r se p u e d e o b t e n e r un i n c r e m e n t o en la
c o n c e n t r a c i ó n citostática tisular. I g u a l m e n t e pareciera posible un
i n c r e m e n t o adicional en la c o n c e n t r a c i ó n de tejido al realizarse
una infusión intraarterial d e microesferas citostáticas en el carcinoma, y la h i p e r t e r m i a provoca, aparte d e una mayor concentración
d e la droga, un mejor efecto citotóxíco sobre el tejido canceroso,
a c o m p a ñ a d o d e Índices menores d e efectos colaterales sistémicos
d e b i d o a la m e n o r c o n c e n t r a c i ó n periférica de droga.
H e m o s llevado a c a b o esta c o m b i n a c i ó n de tratamientos en las
siguientes indicaciones:
1. En el caso d e c á n c e r vesical primario no operable y locorregion a l m e n t e avanzado c o n el propósito de reducir el v o l u m e n del
t u m o r o aniquilarlo totalmente d e m o d o q u e luego fuera factible
la intervención quirúrgica curativa
2. En el caso de t u m o r metastásico avanzado, con la finalidad de
aliviar la metástasis sintomática localmente circunscrita.
El m é t o d o t é c n i c o d e infusión intraarterial del tumor es el siguiente: d e a c u e r d o c o n la técnica de Seldinger se introduce un catéter
a través de la arteria femoral hasta la arteria ilíaca interna, insert á n d o s e en d i r e c c i ó n descendente en la arteria glútea superior.
Desde esa posición se puede perfundir la pared vesical, incluida la
región cancerosa, vía las arterías vesicales.
U n ciclo d e tratamiento consiste en la infusión de 10 m g d e
M í t o m i c i n a C mezclada con 15 mi (lo q u e implica 9 0 0 mg) d e
Spherex.
Spherex es el n o m b r e comercial de las microesferas. Es una
s u s p e n s i ó n d e moléculas de a l m i d ó n de 4 5 jj, d e diámetro, q u e se
p u e d e n mezclar fácilmente con los citostáticos y q u e oclusio-
Departamento de Urología. Universidad de Tübingen.
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nan los vasos tumorales. Por cuanto se produce una espontánea
degradación debido a la amilasa corporal, se tiene corno resultado una isquemia de duración limitada del tumor.
Caben mencionarse las siguientes ventajas de esta embolización
del carcinoma mediante Spherex y citostáticos de duración limitada:
-
Una inyección directa de droga en el tejido canceroso.
-
Una acumulación citostática en el tejido canceroso, por una
parte, con disminución de efectos tóxicos sistémicos d e b i d o a
la reducida concentración citostática periférica, por la otra.
-
Además, como se ha demostrado en los t u m o r e s hepáticos,
hay que tener en cuenta un efecto nocivo adicional sobre el
cáncer vesical por la isquemia tumoral provocada por el
Spherex.
A diferencia de la persistente embolización
forma de tratamiento se puede repetir.
del t u m o r ,
esta
Hay controversias respecto del tiempo de aplicación de la hipertermia combinada con citostáticos. (Bowden y otros sostienen la
opinión de que la hipertermia debería aplicarse en primer término; en cambio Murthey y otros a f i r m a n q u e debería hacerse
luego de aplicar la droga citostática.)
Nosotros decidimos aplicar la hipertermia en esta serie, es decir,
luego de la infusión citostática, d e b i d o a razones técnicas y al
hecho que es en ese m o m e n t o c u a n d o se observan en el cáncer
las mayores concentraciones tisulares locales de citostático. En
referencia a la aplicación de la hipertermia antes de la infusión
citostática estamos planificando una serie de investigaciones
futuras. Debido a las razones de orden t é c n i c o parece poco
factible aplicar la hipertermia e infusión locorregional citostática
al mismo tiempo. 1 "
Informamos acerca de nuestras primeras experiencias urológicas en 12 pacientes con el tratamiento integrado de la hipertermia de pared vesical y la aplicación de citostática intraarterial
con Mitomicina C durante un período de más de 12 meses. I 2 '
En 6 pacientes con cáncer locorregional el t r a t a m i e n t o se realizó
con propósito curativo y neoadyuvante, y consistió en tres series
de infusión tumoral sucesivas, seguidas cada una de ellas, 2 4
horas después, por hipertermia. Una s e m a n a después se procedió a extirpar el tumor m e d i a n t e c i s t e c t o m i a o resección transuretral de la vejiga.
Seis pacientes con t u m o r metastásico, de metástasis local progresiva y con las molestias resultantes, tales c o m o isquialgia,
dolor óseo e incapacidad de c a m i n a r , fueron tratados d u r a n t e
tres cursos de dos series cada uno con un intervalo de dos
semanas ausentes de terapia. El propósito del tratamiento fue la
paliación. La infusión de citostáticos intraarterial se llevó a cabo
a nivel local en el t u m o r primario y/o en la metástasis sintomática. Se midió la reacción a la terapia de a c u e r d o con criterios
objetivos.
Huestros resultados
De los seis t u m o r e s locorregionales avanzados, el diagnóstico en
tres preparaciones fue de remisión completa; el diagnóstico
en tres preparaciones de remisión parcial se hizo histológicamente. Hasta la fecha, y luego de la extirpación q u i r ú r g i c a de la
vejiga o de las áreas cancerosas, todos los pacientes se e n c u e n tran libres de recurrencia dentro de un período de observación
entre 12 y 3 6 meses.
La preparación histológica evidenció áreas cancerosas de total
necrosis t u m o r a l en una preparación posterior a la c i s t e c t o m i a .
T o m a n d o en cuenta los hallazgos histológicos posteriores al
tratamiento c o m b i n a d o , la preparación histológica posterior a la
c i s t e c t o m i a evidenció necrosis total del t u m o r ; áreas cancerosas
q u e fueron extirpadas p e r m a n e c í a n p a r c i a l m e n t e infectadas, y
en parte mostraban una a m p l i a m e n t e extendida alteración necrótica. Se dio el diagnóstico histológico de remisión parcial
c u a n d o existía un efecto nocivo total del t u m o r de más de 5 0 %
de la masa tumoral, en c o m p a r a c i ó n con la histología del c á n c e r
propia del tratamiento integrado. Se podría probar en el tejido
graso perivesical con arterias m u y estrechadas d e b i d o al e d e m a
s u b i n t i m o crónico. Estos d e s c u b r i m i e n t o s son evidencia de
efectos terapéuticos q u e trascienden la pared vesical llegando a
las estructuras perivesicales.
Los efectos del tratamiento en la etapa t 3 / 4 n + m + del c á n c e r
metastásico de vejiga fueron los siguientes: todos los pacientes
evidenciaron mejoría en su estado general de salud inmediatamente después de la primera infusión de citostáticos intraarterial, y e x p e r i m e n t a r o n alivio o eliminación de sus malestares. En
aquellos pacientes con metástasis ósea y limitaciones motrices
p u d o i m p l e m e n t a r s e la c a p a c i d a d de c a m i n a r y moverse. En 5
pacientes y d u r a n t e 12 ó 3 4 semanas persistió una estabilidad
m e d i d a objetivamente c o m o v o l u m e n del t u m o r r e d u c i d o o estable. Estos pacientes fallecieron f i n a l m e n t e d e b i d o a su enfermed a d tumoral. En la autopsia practicada después se p u d i e r o n
c o m p r o b a r vastas áreas de necrosis extendida del t u m o r . Un
paciente con una notable d i s m i n u c i ó n del t u m o r local se encuentra, hasta hoy, libre de recurrencia, 15 meses d e s p u é s de
habérsele practicado cistectomia y lobectomía p u l m o n a r .
En síntesis
El tratamiento c o m b i n a d o e integrado de infusión citostática de
microesferas intraarteriales e hipertermia transuretral de alta
frecuencia c o n d u c e a sinergia en d e s t r u c c i ó n neoplásica. Se
d e b a t e n a c t u a l m e n t e los p r o c e d i m i e n t o s sinergéticos, en particular una actividad adicional de los efectos citostáticos por la
hipertermia.
Los resultados nos llevan a la o p i n i ó n de q u e este c o n c e p t o de
t r a t a m i e n t o d e m o s t r a d o c o n s t i t u y e un m é t o d o efectivo para
el tratamiento neoadyuvante del cáncer de vejiga locorregional
primario no operable. Abrigamos la esperanza de q u e con este
e n f o q u e se pueda esperar un alivio de los hasta ahora insatisfactorios índices de supervivencia del cáncer vesical progresivo.
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