Capítulo 6 Queratitis herpética por virus del herpes simple

Capítulo 6
Queratitis herpética por virus del herpes
simple
– INTRODUCCIÓN
– CLÍNICA
– DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
• Pautas de tratamiento para herpes corneal
• Herpes y LASIK
– BIBLIOGRAFÍA
Capítulo 6
Queratitis herpética por virus del herpes simple
Ramón Quintana Conte
INTRODUCCIÓN
El herpes simple ocular abarca un conjunto
de afecciones cuya importancia está fuera de
toda duda, tanto en el campo de la oftalmología
como, a nivel más extenso, en el de la Medicina en general. A la importancia del «problema
herpético» se une su alta complejidad lo que
conlleva una amplia gama de cuadros clínicos
secundarios a factores etiopatogénicos variados.
En este sentido hemos de resaltar que la expresividad clínica del herpes ocular no radica tanto
en las alteraciones que los virus ocasionan en
las diversas estructuras oculares, sino también a
otras patologías que surgen como consecuencia
de haber padecido infección herpética. A la
importante y a la vez cambiante y creciente
incidencia, a la complejidad biológica y dificultad patogenética, y a la polimorfa presentación
ocular, se une la dificultad terapéutica que este
grupo de enfermedades le plantea cotidianamente al clínico. Sin duda alguna el numeroso
arsenal de tratamiento con que contamos hoy
día, es un fiel exponente de la desigual eficacia
de los distintos medios terapéuticos (1).
El virus del herpes simple es el virus con capacidad infecciosa más predominante en humanos.
Los casos de herpes labial recurrente afectan aproximadamente a un tercio de la población mundial.
El herpes genital ha pasado a ser la segunda causa
de enfermedad venérea en países occidentales. En
contraste la incidencia de la infección ocular
muestra diferencias importantes dependiendo de
los países estudiados. En Estados Unidos y en la
región francesa de la Bretaña la incidencia se sitúa
entre 450 y 500 casos por millón de habitantes y
año. Se cree que aparecen nuevos casos en 8,414,3/100.000 habitantes/año; y si tomamos en
cuenta los casos nuevos y recurrencias serian
20,7-34,8/100.000 habitantes/año. Se estima que
en Cataluña habría entre 1000-2000 casos por
año, y en España un número 5 ó 6 veces superior.
El causante de la infección que estamos estudiando es el virus del herpes simple. Fue identificado como tal en 1920 al transmitirse el agente infeccioso desde una córnea de conejo infectada a una córnea de ojo ciego. Más tarde, en
1924, al demostrarse el virus en vesículas dérmicas humanas, dio pie al cumplimiento de los
postulados que Koch anunció en los albores de
la medicina experimental. Fue cultivado y aislado por Goodpasture en 1931 en la membrana
corioalantoidea del embrión de pollo (2) (fig. 1).
El virus del herpes simple pertenece a la
familia Herpesviridae y dentro de ella a la subfamilia de los Alfaherpesvirinae, que forman los
géneros Simplexvirus (VHS tipo 1 y 2), y el
género Varicellovirus o virus varicella-zoster
(VVZ). Pertenecen a una familia compuesta por
más de 50 especies de las que solo 8 tienen
Fig. 1: Herpes simple corneal. Dendrita teñida con fluoresceína.
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6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
interés en patología humana: VHS 1 y 2, VVZ,
Citomegalovirus, virus Epstein-Barr, virus del
herpes humano 6 y 7 o linfoproliferativo y el
número 8 o del sarcoma de Kaposi. Todos son
virus DNA bastante parecidos entre si, con
modos de replicación similares, habilidad para
causar lisis celular y establecerse de forma
latente; provocar recurrencias de las infecciones, y de fabricar proteínas y enzimas capaces
de provocar reacciones variadas en los tejidos
que sufren como huéspedes la infección.
El virus del herpes simple en particular es un
virus grande y complejo, mide unos 180 mm de
diámetro, y está constituido esencialmente por
tres estructuras: un nucleoide o core central que
contiene ADN y proteínas; un cápside icosaédrico de 162 capsómeros cilíndricos huecos
que envuelve el nucleoide; y una envoltura periférica derivada de la membrana nuclear de la
célula parasitada.
No fue hasta 1964 y 1967 cuando Plummer y
Daudle demostraron la existencia de diferencias
en el virus herpes simple, y se etiquetó como
tipo 1 al virus que era responsable de las lesiones por encima de la cintura y típicamente hallado en las lesiones mucocutáneas y oculares; y
como herpes simple tipo 2 al que se aísla preponderantemente en el área genital, si bien estas
localizaciones van perdiendo su especificidad.
Por lo que respecta a la córnea el VHS tipo 1 es
el habitual, el tipo 2 tiene menor afinidad por el
tejido corneal sano, aunque es capaz de producir lesiones de mayor gravedad que las asociadas
al tipo 1, previa existencia de alteración corneal,
mostrando asimismo, según algunos autores,
una resistencia mayor a los antivíricos más
comunes (3-5). Como hemos mencionado el
virus del herpes simple tiene la capacidad de
infectar muchos tipos de células causando la lisis
de las mismas, a nivel ocular lo hacen sobre las
células epiteliales y fibroblastos, y pueden quedar acantonados en forma latente en las neuronas. Las células que mantienen esta infección
latente transcriben solo algunos genes sin llevarse a cabo procesos de replicación del genoma
viral. Con la reactivación ocurre una progresión
de la expresión genética, dando lugar a infecciones con todas las características líticas y consiguiente muerte de la célula huésped.
En relación a las úlceras corneales infecciosas, las atribuidas a virus herpes simple representan un 17% del total, superadas en frecuencia tan solo por las debidas a bacterias, que
representan un 35%, aunque ni S. aureus o epidermidis, o P. eruginosa por si solos alcanzan un
porcentaje similar al del virus herpético como
agentes etiológicos de queratitis infecciosa. (6)
La tabla 1 muestra las características de los
pacientes observados en nuestro hospital hace
unos años, que en media son similares a los que
reporta la literatura consultada (1) (fig. 2).
CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas ocasionadas por
la infección del virus del herpes simple son
Tabla 1. Estadística H.C.P. Barcelona. Herpes
corneal. 1982-1987
Incidencia infección herpética en
patología ocular
Edad media (años)
Sexo masculino
Sexo femenino
Bilateralidad
Número recurrencia
Relación OD/OI
0,32%
49,4 (6-77)
62%
38%
4%
1,8
1/1
Fig. 2: Herpes simple corneal. Dendrita teñida con Rosa
de Bengala y fluoresceína.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
ampliamente conocidas en la oftalmología, la
mayoría constituyen aportaciones ya clásicas en
nuestro ámbito y de ahí la nomenclatura utilizada que muchas veces tiene varias denominaciones para un mismo cuadro clínico (7-9). La
forma primaria de infección herpética puede
pasar desapercibida, siendo totalmente subclínica; en otras ocasiones es, no obstante, bien aparente. Podemos admitir que esta infección herpética primaria es una enfermedad de la infancia
que se presenta transcurridos los 6 primeros
meses de vida, debido que el recién nacido conserva anticuerpos aportados por la madre por vía
placentaria. Pasado este período, la tasa de anticuerpos disminuye considerablemente y el individuo se hace susceptible a la infección herpética. Se estima que la mayoría de infecciones
pasan desapercibidas (85-99%) pero que esta
primera infección va a condicionar la respuesta
del individuo ante nuevos contactos con otros
virus del herpes simple, ya que si se ha producido acantonamiento del mismo en tejido neural
pocas veces se permite acceso al mismo a otro
virus herpético. Asimismo la infección desencadena la producción de anticuerpos y células con
memoria que van a modular la respuesta presente y futura del huésped frente a la infección.
Si el cuadro se hace clínico, aparecen síntomas a la semana de la infección que suele ser
por contaminación de gotitas de saliva. Aparece
sensación de malestar general, fiebre y somnolencia. A nivel ocular, a los 2-3 días, encontramos una conjuntivitis subaguda con secreción
seromucosa que presenta inflamación de los
ganglios ipsilaterales, normalmente los preauriculares y menos frecuentemente el sublingual.
Es habitual que el cuadro se estacione durante
una semana y luego involucione; si por el contrario empeora, lo hace en forma de quemosis
palpebral, aparecen vesículas que se agrupan
cerca del borde libre palpebral pudiendo ocasionar blefaritis ulcerativas. A nivel conjuntival
se agudiza la hiperemia acompañándose de
edema, apareciendo folículos y equimosis en el
fórnix inferior; en casos graves pueden aparecer
pseudomembranas. En la mitad de estos pacientes puede presentarse a las 2 semanas de iniciado el cuadro afectación corneal epitelial de
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forma punteada y superficial, estas erosiones
pueden incrementar su extensión y profundidad
hasta hacerse convergentes y adoptar diversos
patrones como el geográfico o dendrítico que
suelen ser múltiples y dispersos por toda la córnea. Esta situación se cree es debida a la falta de
respuesta inmune preparada para con la infección, de ahí la forma diseminada que presenta y
la escasa frecuencia de cuadros estromales que
observamos en el herpes primario (fig. 3).
La forma recurrente corneal de la infección
herpética se manifiesta tras la forma primaria
expuesta en el párrafo anterior y que cuando termina parece que la córnea queda libre de virus,
sin embargo no ocurre así, ya que como hemos
comentado el herpes queda en forma latente
acantonado en el tejido neural de los ganglios y
también de la córnea. El fenómeno de latencia
sigue unos mecanismos complejos que hemos
esbozado ya. Presumiblemente el virus ganaría
el acceso al sistema nervioso durante la infección primaria por vía centrípeta a través de los
nervios sensoriales y residiría en aquellos durante la fase quiescente; desde allí, tras su activación pasaría a los axones ganglionares y accederían al órgano diana que, en el ojo, es fundamentalmente el epitelio corneal. Actualmente se
acepta que la célula huésped posee una serie de
factores que pueden estimular otra vez la replicación vírica y por ende provocar infección activa otra vez. Estos agentes estimulantes no han
Fig. 3: Herpes corneal. Forma epitelial infecciosa. Dendrita teñida con fluoresceína.
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6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
Tabla 2. Formas clínicas del herpes recurrente
corneal
podido identificarse en su totalidad, sin embargo
se sabe de la existencia de unos factores precipitantes entre los que se citan la fiebre, traumatismos corneales leves, exposición a la luz ultravioleta, láser excimer (10-12), menstruación,
alteraciones psíquicas, instilación de colirios de
fenilefrina, maleato de timolol, prostaglandinas
(13,14), bevacizumab intravítreo (15), etc. Algunos autores señalan también el uso de esteroides
tópicos, aunque otros estudios no muestran
resultados concluyentes.
La enfermedad herpética corneal puede
manifestarse a nivel epitelial, estromal o endotelial (tabla 2).
LA FORMA EPITELIAL INFECCIOSA O QUERATITIS DENDRÍTICA suele ser localizada y
superficial. Se debe a la acción destructiva de
las partículas víricas al parasitar las células epiteliales. La clínica se inicia generalmente con
dolor, lagrimeo y fotofobia, pero todos estos síntomas presentan intensidad variable. La visión
solo se afecta de forma importante si las lesiones
se sitúan en la zona central (fig. 4). En las fases
iniciales, la biomicroscopía muestra en la córnea una placa de células opacas, después de
una etapa muy fugaz de vesículas claras epiteliales, donde rápidamente aparece un punteado
fino (células epiteliales edematizadas y que han
perdido las uniones desmosómicas) que se
hacen convergentes y tomarían la clásica forma
dendrítica. Observaremos un patrón puntiforme
y lineal. La dendrita es pequeña y, poco a poco,
irán creciendo sus ramas hasta ocupar un área
más extensa. Puede ocurrir que en el mismo ojo
se dé más de una de estas dendritas, llegando
incluso a afectar la mayor parte de la superficie
corneal. Entre un 3 y un 6% pueden presentar
lesiones bilaterales, siendo más frecuente en los
Fig. 4: Herpes corneal inicial. Nótese las vesículas intraepiteliales que pasan a un patrón puntiforme que ya hace
presagiar el paso a patrón lineal dendrítico.
pacientes atópicos. (16) Cuando se instilan
colorantes vitales sobre la córnea, las dendritas
se tiñen con fluoresceína y rosa de bengala,
mostrando este último las zonas de la dendrita
donde hay células epiteliales parasitadas que
posteriormente se lisarán determinando el
agrandamiento de la úlcera, que tiñe con fluoresceína, aunque también puede acumularse
rosa de bengala en su lecho. El patrón típico
lineal, con tendencia a ramificarse y con abultamientos terminales en sus extremos, es el más
frecuente, pero también nos encontraremos
configuraciones punteadas, en forma de estrella
o filamentosas (figs. 5 y 6).
Fig. 5: Herpes corneal doble en paciente atópico.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
Fig. 6: Herpes corneal. Forma epitelial infecciosa. Dendrita en forma estrellada. Fluoresceína y luz azul cobalto.
La enfermedad seguirá progresando y tras
pocos días, se produce una infiltración localizada en estroma anterior subyacente a la úlcera e
incluso puede aparecer cierto grado de reacción
uveal. En esta fase es característica la hipoestesia corneal de la zona afectada, sin embargo,
cuando se han padecido múltiples recurrencias,
la hipoestesia se puede generalizar a toda la
córnea, debido a degeneración localizada del
plexo subepitelial y pérdida de terminales nerviosos intraepiteliales (17). En esta fase encontraremos inmunoglobulinas específicas en la
lágrima y en el estroma corneal. Se expresan
antígenos HLA de clase II por las células corneales y liberan citoquinas los linfocitos T; además
se activa también la respuesta dependiente de
anticuerpos y el interferon en las células epiteliales infectadas por el virus para limitar su
extensión. Al interferir con estas reacciones, los
esteroides interferirían y favorecerían la diseminación del virus (9).
Otras formas menos específicas de la infección
herpética epitelial activa son la forma geográfica o
ameboide, donde no aparecen las finas ramificaciones y la úlcera tiene una configuración en
mapa geográfico o forma de ameba con las características tincionales expuestas más arriba. Si bien
las formas no dendríticas más frecuentes son
patrones mezclados entre dendrita y forma geo-
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gráfica, donde nos será muy útil detectar patrones
lineales ramificados y abultados en la punta, que
aunque no afecten a la mayor parte de la úlcera,
si nos ayudarán de gran manera para etiquetar
aquella ulceración como herpética activa. Los
bordes de estas úlceras son más festoneados,
sobreelevados y opacos, ya que contienen células
infectadas, al contrario de los que se observan en
la queratopatía trófica que son más lisos.
La queratitis infecciosa en pacientes con SIDA
presenta algunas diferencias a las expuestas. Se
cree que la incidencia no es superior en estos
pacientes, pero si el número de recurrencias. Las
reacciones estromales son menos frecuentes pero
el tiempo que tardan las úlceras en curarse es bastante superior a lo habitual. (18,19) En los niños las
formas clínicas son iguales que en el adulto pero
con mayor frecuencia se presentan recurrencias, lo
que puede minimizarse con valaciclovir oral, y el
riesgo de ambliopía es importante (20,21).
Otra forma de queratitis epitelial activa de
origen herpético es la que aparece cerca del
limbo esclerocorneal, estas úlceras no suelen
presentar el patrón característico dendrítico sino
ser de tipo más fascicular, gruesas y con pocas
ramificaciones. Se debe a que rápidamente son
infiltradas por leucocitos de los vasos vecinos.
Estas queratitis limbares suelen ser más difíciles
de tratar y no deben confundirse con otras queratitis marginales como las secundarias a reacciones inmunes postinfección estafilocócica ya
Fig. 7: Herpes corneal. Forma epitelial infecciosa. Dendrita teñida con Rosa de Bengala (RB).
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6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
que el tratamiento de cada una es contraproducente (figs. 7 a 14).
Fig. 8: Queratitis herpética con los típicos abultamientos
al final del patrón lineal.
Fig. 11: Herpes corneal. Forma epitelial infecciosa. Ulcera geográfica.
Fig. 9: Herpes corneal. Patrón fascicular.
Fig. 12: Herpes corneal. Patrón mixto epitelial: ameboide
y dendrítico.
Fig. 10: Herpes simple corneal. Tinción con fluoresceína.
Patrón dendrítico.
Fig. 13: Queratitis herpética mixta: dendrítica y geográfica
que respondió muy bien al tratamiento tópico con aciclovir.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
Fig. 14: Herpes corneal. Forma epitelial infecciosa. Ulcera marginal.
LA FORMA EPITELIAL TRÓFICA O QUERATITIS METAHERPÉTICA O POSTINFECCIOSA es
una de las complicaciones evolutivas más frecuentes de las formas infecciosas. El término
metaherpes fue usado por Gundersen en 1936
para describir una úlcera trófica que sucedía en
el curso de una queratitis herpética en una cornea con hiposensibilidad manifiesta y con cultivos negativos para el virus herpético. Se caracteriza por una úlcera ovoide de márgenes geográficos que no cicatriza y que fruto de esta
mala cicatrización, determina constantes cambios en su morfología y extensión.
La patogenia de esta lesión ya no se debe a
la acción del virus, si bien existen formas mixtas
o «border line» donde aun la infección activa
tiene su influencia donde aparecerán distintas
formas de dendrita. Las causas que la determinan son: alteración de la membrana basal del
epitelio, defectos en la inervación corneal, rotura precoz de la película lagrimal, y en menor
forma factores químicos de la inflamación y
roce mecánico de los párpados. Todos estos factores son responsables de que el epitelio corneal no pueda regenerarse, las células epiteliales
no pueden fijarse en la membrana basal denudada siendo arrastradas por los párpados, ello
hace que los bordes de la úlcera aparezcan
engrosados, como enrollados sobre si mismos y
de coloración grisácea.
La instilación de colorantes vitales muestra
como el rosa de bengala tiñe los bordes con
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células edematosas, al tiempo que tiñe las células epiteliales que se encuentran en la base de la
úlcera. La fluoresceína tiñe la base ulcerada
donde no hay células epiteliales. En general, las
formas metaherpéticas aparecen con mayor frecuencia en corneas alteradas, en pacientes con
trastornos inmunológicos o donde se han administrado corticoides en la fase de actividad vírica, o tras raspados terapéuticos agresivos. La
evolución de estos cuadros, si no se establece
un correcto tratamiento, es hacia la ulceración
estromal, reblandecimiento del estroma e incluso perforación ocular gracias a la acción de las
colagenasas, sobre todo en ulceraciones crónicas centrales y sin neovascularización, que aunque provoca cicatrices no deseables si que previene lisis corneales peligrosas (figs. 15 y 16).
Fig. 15: Herpes corneal. Forma epitelial trófica. Tinción
Rosa de Bengala y fluoresceína.
Fig. 16: Herpes corneal. Forma epitelial trófica. Tinción
RB y fluoresceína. Metaherpética con lesiones dendríticas.
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La enfermedad estromal consta de varias entidades clínicas, que podemos dividir en 3 grandes
grupos. El primero corresponde a la invasión del
virus herpes simple en el estroma corneal, lo que
provocará una queratitis estromal necrotizante
por la ación del virus «per se» y que clínicamente se manifiesta por infiltrados densos, blanquecinos, normalmente acompañados de ulceración
epitelial. Estas lesiones suelen ir acompañadas de
reacción inflamatoria secundaria a al exposición
antigénica de partículas virales y la consiguiente
reacción mediada por anticuerpos; esto hace
aumentar la infiltración tisular en el estroma corneal permitiendo la aparición de anillos inmunes
alrededor de las lesiones e incluso de vasculitis
limbares, que favorecen la presencia de neovascularización corneal profunda hacia el lugar de
la infiltración. Por todo ello conviene diferenciar
bien esta entidad clínica de las formas de infección bacteriana o fúngica del estroma corneal. A
este cuadro clínico se le denomina QUERATITIS
ESTROMAL INTERSTICIAL O NECROTIZANTE
aunque no todos los autores lo utilizan de forma
única. Esta forma de afectación herpética suele
presentarse en pacientes que han sufrido repetidos ataques a nivel epitelial, aunque con menor
frecuencia, puede ser también forma de presentación inicial. Así ante la nueva toma de contacto con partículas virales completas, antígenos
víricos solubles y/o queratocitos antigénicamente
alterados, se produce una reacción destructiva
inflamatoria de alto grado que nos causa un
estroma corneal de aspecto granular con opacidades estratificadas debido a la configuración de
las lamelas corneales. Si la inflamación progresa,
las opacidades tienden a confluir adquiriendo un
aspecto blanquecino o amarillento que indica
necrosis estromal por la acción del virus, de la
reacción antígeno-anticuerpo y por la activación
de las colagenasas que pueden provocar la formación de un «absceso» corneal que puede progresar a perforación del globo ocular. Últimamente aparecen cada vez más trabajos tratando
de estandarizar estas queratitis estromales para
poder establecer protocolos más precisos para su
manejo (22).
En la queratitis estromal, encontramos, una vez
la infección ha desaparecido, fragmentos de DNA
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
del virus del herpes simple, así como complejos
inmunes IgG-virus herpético. Estos componentes
virales son altamente inmunogénicos y provocan la
producción de citoquinas proinflamatorias a través
de los receptores expresados en las células corneales y macrófagos. Además intervienen factores
angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular y enzimas que destruyen la matriz
estromal como la metaloproteinasa 9, que están
muy involucradas en la patogénesis de la queratitis
estromal herpética (23). Los linfocitos T CD4+,
especialmente las células Th1, son los principales
mediadores de la queratitis estromal, aunque los
linfocitos B y las células natural killer pueden intervenir en ciertas circunstancias. Como hemos
comentado, ciertas citoquinas como la interleuquina 2, la 12 y el interferon gamma, así como otras
citoquinas inflamatorias como la interleuquina 1 y
la 6 juegan también su papel (24,25). Normalmente encontraremos inflamación estromal en forma
de infiltrados blanco-grisáceos de forma difusa o
focal, y normalmente respetando la integridad del
epitelio corneal. Pueden aparecer anillos inmunes,
lo que representa la visualización de la interacción
de los antígenos virales y los anticuerpos tisulares
que van a su encuentro. Casi siempre se acompaña
de neovascularización corneal desde el limbo
hacia la zona de máxima expresión inmunogénica;
y cuando el proceso inflamatorio cesa algunos de
estos vasos pueden remitir dando el típico aspecto
de vasos fantasma, muy útil para diagnosticar casos
Fig. 17: Herpes corneal. Forma estromal intersticial. Lesiones necróticas e infiltración estromal.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
herpéticos en estado quiescente que han padecido
QUERATITIS ESTROMAL INMUNE O NO
NECROTIZANTE (figs. 17-19).
QUERATITIS ESTROMAL DISCIFORME es la
tercera forma que tiene el estroma corneal de interactuar con la infección herpética. Aquí el mecanismo es puramente inmunológico, se produce una
reacción de hipersensibilidad de tipo retardado
mediado por linfocitos T ante los antígenos virales.
La forma disciforme puede presentarse tras queratitis epitelial o cualquiera de las otras formas descritas, o también presentarse como primera manifestación de la enfermedad herpética recurrente.
El cuadro clínico se inicia de forma inespecífica con visión borrosa, lagrimeo poco impor-
Fig. 18: Herpes corneal. Forma estromal intersticial.
Paciente HIV positivo.
Fig. 19: Herpes corneal. Forma estromal intersticial con
hipopión y tinción epitelial.
75
tante y discreta fotofobia. Rápidamente aparece
un disco de aspecto blanquecino que afecta al
estroma de la región central de la córnea. El
examen biomicroscópico muestra una lesión
redondeada, de bordes difusos, que ocupa casi
todo el espesor corneal con engrosamiento del
parénquima y pliegues en la membrana de Descemet. El epitelio corneal suele estar intacto. El
endotelio participa del proceso inmune-inflamatorio y su afectación es uno de los factores
que contribuye al edema del estroma, permitiendo la imbibición líquida del mismo.
Algunos pacientes con enfermedad herpética
presentan edema estromal corneal sin infiltración.
En ellos encontramos precipitados endoteliales
adyacentes al edema corneal y cierta reacción en
cámara anterior. Creemos que se trata de una
inflamación del endotelio corneal y por ello se la
clasifica como ENDOTELITIS que causa descompensación de la bomba endotelial y consiguiente
edema por difusión. La etiología exacta de esta
enfermedad endotelial se desconoce, pero algunos autores han encontrado partículas virales activas en cuadros de endotelitis asociados a iritis y
con cifras de tensión intraocular elevadas, mientras que otros no han conseguido aislar partículas
y además han solucionado el cuadro clínico solo
mediante uso de esteroides, lo que sugeriría un
mecanismo inmune. Se ha publicado el efecto
que la desviación inmune relacionada con la
cámara anterior (ACAID) tendría importancia en
que la respuesta de la cámara anterior sea moderada tras liberación de algunos virus que habían
colonizado las estructuras del trabéculo y la
cámara anterior. Incluso se postula que la endotelitis corneal, la iridociclitis heterocrómica de
Fuchs y el síndrome de Posner-Schlossman serian
parte de un síndrome relacionado al ACAID (26).
La endotelitis corneal es una entidad clínica
intrigante que se manifiesta como hemos
comentado, por edema corneal, precipitados
queráticos y reacción moderada de la cámara
anterior, y que se define como un amplio espectro de desordenes en los cuales el endotelio es
el lugar primario donde se desencadena la inflamación corneal. La mayoría de agentes etiológicos implicados son los virus del herpes simple
(27,28) o zóster y el citomegalovirus (26).
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Normalmente se clasifican las endotelitis
según la distribución de los precipitados endoteliales en cuatro formas clínicas: Endotelitis
Disciforme que correspondería a un cuadro
similar al de la queratitis disciforme con precipitados endoteliales debajo del área corneal
infiltrada sin inflamación y que responde muy
bien a los esteroides. Puede asociarse iritis
moderada e hipertensión ocular. Esta es la forma
de presentación más frecuente. Endotelitis Difusa es otra forma de presentación, poco frecuente y que se caracteriza por un cuadro y evolución parecida a la anterior pero con afectación
total de la cornea y de todo el área endotelial.
Endotelitis Lineal aparece como una línea de
precipitados endoteliales que avanza desde el
limbo a la córnea central, esta línea puede ser
circunferencial o sectorial (E. sectorial) y se
acompaña de edema corneal bien delimitado
por la línea de precipitados endoteliales, y suelen presentar pérdida endotelial considerable.
La primera descripción de una endotelitis herpética era de este tipo y fue realizada en 1982
(29). Este cuadro clínico responde a los antivíricos sistémicos y tópicos aunque su manejo es
extraordinariamente complejo por la alta tasa
de recurrencias y el manejo con esteroides y
aclicovir que en algún caso que estamos
siguiendo aun no hemos podido eliminar del
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
Fig. 21: Herpes corneal. Forma estromal disciforme.
Fig. 22: Herpes corneal. Endotelitis herpética.
Fig. 20: Herpes corneal. Forma estromal disciforme. Pliegues membrana Descemet e infiltración estromal central.
Fig. 23: Herpes corneal. Endotelitis herpética. Microscopía endotelial.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
77
Tabla 3. Queratitis herpética. Evolución y
complicaciones
Fig. 24: Tinción Giemsa de citología en queratitis herpética. Células multinucleadas.
Fig. 25: PCR para herpes 1 y 2.
todo a pesar de más de 7 años de seguimiento,
tras haber comprobado la etiología herpética tras
estudio por PCR de muestras de humor acuoso.
En ocasiones se produce un «agotamiento»
endotelial que requiere trasplante de cornea
para restaurar la visión (tabla 3) (figs. 20-25).
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
El diagnóstico del herpes simple corneal se
basa en los datos que aporta la exploración clí-
nica. Podemos complementarlo con algunas
pruebas de laboratorio que normalmente no utilizamos. El cultivo del virus herpético sería la
prueba definitiva para diagnosticar infección
activa, pero debido a su dificultad y coste se
emplea en casos muy seleccionados, si bien
permitiría también diferenciar entre cepas del
virus. Ante casos en que precisemos la demostración de la presencia del virus, disponemos de
muchas técnicas que nos aportan información:
microscopía electrónica inmunofluorescente,
tinciones con inmunoperoxidasa, radioinmunoensayos varios, inmunodifusión en agar, y pruebas estudiando el ADN, que en base a la PCR
estas últimas son las que más empleamos en
casos en que nos interesa conocer si interviene
o ha intervenido el virus del herpes simple en
aquellos procesos, la mayoría crónicos en los
que los datos clínicos y de respuesta al tratamiento no nos ofrecen resultados concluyentes.
Estas técnicas de PCR están ya ampliamente distribuidos en los laboratorios hospitalarios y
podemos obtener resultados útiles tanto de
muestras de humor acuoso como de raspados
corneales que procesados convenientemente
pueden ser comparados a las cadenas de ADN
de los virus del grupo herpes. En contadas ocasiones hemos utilizado los tests de evaluación
serológica , puesto que aportan poca información sobre patología corneal ya que las fluctuaciones en los niveles de anticuerpos séricos son
independientes de la presencia de recurrencias
clínicas y son útiles sobre todo en las primoin-
78
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
fecciones. De todos estos test empleamos la
PCR para grupo herpes y el HerpChek que es un
test comercializado específicamente para herpes y basado en el método ELISA. Parece ser que
la PCR a tiempo real sería en la actualidad el
mejor método para la detección de material
genómico del virus en los tejidos oculares (30).
Aparte de los métodos para detectar al virus
o la reacción que este ha provocado, hemos
empleado otras tinciones más sencillas de las
muestras que fácilmente podemos obtener de
tejidos superficiales infectados. Tiñendo estas
muestras con Giemsa observamos células sincitiales multinucleadas gigantes con 2 a 10 núcleos y células epiteliales con inclusiones eosinófilas intranucleares (inclusiones de Cowdry o
cuerpos de Lipschütz) que aunque no específicas de infección herpética si que ayudan a
orientar el diagnóstico (fig. 26).
No debemos confundir las lesiones descritas
con otras muy parecidas y que denominamos
pseudodendritas o lesiones dendritiformes ya
que estas no precisan de tratamiento antivírico.
Estos cuadros epiteliales pueden aparecer tras
tratamientos tópicos tóxicos (inmunosupresores,
antinflamatorios no esteroideos, tratamientos
prolongados, etc.), tras otras infecciones como
el herpes zoster, adenovirus; en portadores de
lentes de contacto, traumatismos, o en enfermedades sistémicas como la Tirosinemia o el síndrome de Richner-Harnhardt. Tampoco debemos confundirlas con la cicatrización subepite-
Fig. 27: Pseudodendritas secundarias a uso de 5-Fluoracilo tópico.
Fig. 26: Tinción Giemsa de citología en queratitis herpética. Células multinucleadas.
Fig. 28: Lesiones fantasma tras queratitis herpética.
lial que aparece en ocasiones una vez curado el
cuadro infeccioso vírico (figs. 27 y 28). La gran
variedad clínica de procesos oculares producidos por el virus del herpes simple y las diferentes formas de presentación con que nos encontramos, no debe en ningún momento hacernos
perder la perspectiva de la enfermedad herpética como un todo. Teniendo en cuenta este principio, la naturaleza recurrente de la infección
ocular y los mecanismos patogenéticos de los
diversos tipos de lesiones, podremos orientar
correctamente las indicaciones terapéuticas que
cada caso precise.
Los principios generales que debe seguir el
tratamiento del herpes corneal son los siguientes:
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
– Inhibir la replicación del virus herpético.
– Limitar los fenómenos inmunitarios nocivos. Con estos dos principios conseguimos que
se afecte lo menos posible la normal anatomía y
fisiología de la cornea afectada.
– Prevenir las recurrencias.
– Evitar que se produzcan alteraciones iatrogénicas.
– Y por último, cuando el proceso ha presentado un curso prolongado o especialmente
intenso con alteraciones importantes, restituir
una agudeza visual útil al paciente.
La idiosincrasia de la queratitis herpética no
permite, en la gran mayoría de los casos, responder positivamente a todos los principios anteriormente citados, y debe ser el oftalmólogo el que,
seleccionando los agentes o medidas terapéuticas
actualmente a nuestro alcance, instaure el tratamiento preciso para cada lesión en particular.
Pautas de tratamiento para herpes corneal
Queratitis dendrítica y geográfica
– Aciclovir pomada oftálmica al 3%, cinco
aplicaciones al día (31-35). El aciclovir es un
agente antiviral selectivo que inhibe la DNA
polimerasa viral, en menor grado que la de las
células huésped, actuando como finalizador de
la cadena de DNA y que requiere un proceso de
fosforiliación para ser efectivo. La timidina-quinasa es una enzima, presente en el huésped y
en el virus, imprescindible para que se lleve a
cabo la fosforilación. La resistencia farmacológica ha sido un problema constante en los tratamientos utilizados con anterioridad, a este nivel
solo las cepas deficientes en timidina-quinasa
provocan problemas por el momento (36).
– Trifluorotimidina colirio al 1%, cada 2
horas, máximo 9 veces al día (37). Estos dos fármacos presentan tasas de curaciones parecidas
en este cuadro superficial con las ventajas e
inconvenientes que tienen los colirios y pomadas, y su diferente frecuencia de aplicación.
Otros tratamientos válidos serian el raspado de
las dendritas, que es eficaz pero que aún lo es
más si va asociado a tratamiento antivírico.
79
También podríamos utilizar Aciclovir o sus análogos por vía oral a las dosis de 400 mg 5 veces
al día, 500 mg de Famciclovir 2 veces al día o
500 mgr de Valaciclovir 2 veces al día (38).
Todos estos tratamientos se recomienda realizarlos, al menos 7 días los tópicos y luego disminuir la dosis, y de 2 a 3 semanas los tratamientos sistémicos; si bien la evolución del cuadro clínico y la necesidad de mantener la
cobertura antivírica unos días después de curadas las lesiones epiteliales nos orientarán de
cuando disminuir las dosis iniciales. El tratamiento que se ha mostrado más eficaz de los
publicados hasta la fecha asocia un fármaco
antivírico a dosis habituales, al Interferón a
30 x 106 UI/ml 2 veces al día en colirio, consiguiendo disminuir el tiempo de curación a 4
días de media. Pueden utilizarse otros fármacos
recientemente comercializados en nuestro país
como el Ganciclovir 0,15% en gel, u otros no
disponibles como el Cidofovir al 0,2% en colirio o el Penciclovir 3% en pomada, o la bromovinildesoxiuridina (BVDU). En el pasado habíamos utilizado idoxiuridina (IDU) o vidarabina
(AraA) con resultados aceptables, pero ahora de
difícil obtención en nuestro país (39-42).
– Tratamiento coadyuvante: Cicloplejía.
Puede ocluirse el globo ocular si presentan
molestias, sin interferir con la curación epitelial
e incluso creemos que la favorece. Si la úlcera
corneal es grande podemos asociar un antibiótico tópico profiláctico que sea respetuoso con la
reparación epitelial.
Según estudios basados en la evidencia de
99 trabajos y 5363 pacientes, los agentes antivíricos disponibles (vidarabina, trifluorotimidina,
aciclovir o ganciclovir) en la actualidad son casi
equivalentes, su asociación a raspado epitelial o
interferón podría disminuir el tiempo de curación (43,44).
Conviene conocer la forma típica de curación de este cuadro, que es a islotes y no confundirla con otros procesos intercurrentes, asimismo es preciso extremar los cuidados en no
provocar cuadros de toxicidad epitelial, que con
los tratamientos modernos, son por fortuna
menos comunes. Normalmente obtenemos la
remisión completa en una o máximo dos sema-
80
nas, aunque pueden quedar ligeras lesiones
subepiteliales que denominamos fantasma y que
desaparecen poco a poco. Ante lesiones epiteliales herpéticas que tardan más en curar deberemos sospechar resistencia al fármaco utilizado
o bien sobreinfección o cuadros que simulan al
herpes como acantamoeba u hongos (fig. 29).
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
mentos sintéticos, cirugía palpebral (tarsorrafias), ptosis inducida por toxina botulínica, colgajos conjuntivales o cirugía corneal si la lesión
ha profundizado en exceso el estroma corneal.
Estos últimos aspectos se comentan con amplitud en otro capítulo de la monografía (fig. 30).
Queratitis estromal
Queratitis trófica metaherpética
– Lágrimas artificiales sin conservantes, instiladas según necesidades pero en abundancia.
– Lente de contacto terapéutica asociada a
lágrimas artificiales y protección antibiótica, u
Oclusión estricta. Asimismo podemos asociar
suero autólogo si existe poca reacción estromal
inmune subyacente; o bien ayudarnos de los
efectos de la membrana amniótica.
– Esteroides tópicos; su potencia variará
según la inflamación estromal subyacente. Normalmente suele ser suficiente con Medroxiprogesterona que además presenta cierta acción
anticolagenolítica, empleamos 2 gotas 3 ó 4
veces al día. En algunas ocasiones requeriremos
corticoides más potentes como Fluorometalona,
Rimexolona o Dexametasona.
– Tratamiento coadyuvante: Cicloplejía.
Cobertura antivírica si dosis de esteroides altas.
Podemos usar Aciclovir en pomada por ser el
antivírico tópico menos tóxico o bien emplear
las formas sistémicas. Fármacos que ayuden a
luchar contra la acción de las colagenasas corneales: Acetilcisteína en colirio, Tetraciclinas
sistémicas, vitamina C, etc. Solo deberemos
recurrir a otras técnicas como el uso de pega-
Fig. 29: Curación a islotes típica de los antivirales tópicos.
Tinción Rosa de Bengala y Fluoresceína.
– Corticoesteroides. Aunque es importante
hacer constar que en casos leves, o sin que se
afecte el eje visual no es necesaria su participación y tendremos suficiente con proteger la
superficie corneal con lubrificación. A poder
ser, no debemos ser el primer oftalmólogo que
instaure un tratamiento con esteroides en
pacientes con herpes, pues si lo hacemos aquel
paciente siempre requerirá de su utilización
para resolver los cuadros clínicos inmunes que
presente; de ahí la importancia de evitar su uso
en casos leves. Los corticoesteroides deben
usarse a dosis suficiente si precisamos de su
acción, ya que conviene controlar de forma precoz y total la inflamación de este cuadro, pero
de forma juiciosa ya que si existe ulceración
epitelial su uso puede favorecer la lisis estromal.
En principio empleamos prednisolona acetato o
dexametasona cada 2-4 horas. Y finalmente es
importante conocer la mejor forma de detener
Fig. 30: Queratitis herpética trófica con hipopión.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
el tratamiento con estos fármacos que muchas
veces es fuente de recurrencias, rebrotes inflamatorios o situaciones no del todo solucionadas; deberemos disminuir la dosis de forma paulatina (técnica de disminución del 50%) o sea
nunca disminuir a menos del 50% de la dosis
que estábamos usando y utilizando las distintas
formas y preparados conociendo la potencia
que cada una posee. Además muchas veces en
casos crónicos debemos ser muy cautos en
detener completamente el tratamiento y deberemos usar pautas descendentes durante meses o
años instilando el fármaco cada 24 ó 48 horas e
incluso una vez por semana durante periodos
de tiempo muy prolongados.
– Si sospechamos la acción lítica del virus
herpético en queratitis necrotizantes con enfermedad epitelial activa debemos emplear Aciclovir en pomada asociado o no a Aciclovir sistémico para luchar contra la infección (Aciclovir
pomada 5 veces al día ± Aciclovir 400 mg 5
veces al día, Famciclovir 250 mg/12 horas o
Valaciclovir 500 mg/12 horas) durante 10 semanas (44) (figs. 31 y 32).
– Tratamiento coadyuvante: Cicloplejía.
Antivíricos y antibióticos de cobertura si la dosis
de esteroides lo requiere para evitar recurrencias
y sobreinfecciones bacterianas. Lubrificación de
la superficie si se requiere. Medidas para controlar la tensión intraocular que puede afectarse por
acción directa o bien debido al tratamiento esteroideo. En algunas ocasiones deberemos recurrir
a medidas físicas o quirúrgicas: colgajos conjuntivales y en especial queratoplastias en caliente
si no podemos solucionar cuadros de reblandecimiento estromal importante con riesgo o con
perforación corneal ya instaurada. De todas formas obtendremos mejores resultados cuando la
cicatriz corneal que impide la visión pertenezca
a un ojo que no presenta inflamación durante
unos meses aunque sea bajo los efectos de los
esteroides. En estos casos durante los primeros
meses postqueratoplastia utilizaremos protección antiherpética con dosis profilácticas por vía
oral tal y como se exponen en el apartado
siguiente e incluso en ocasiones usamos Aciclovir en pomada durante largos periodos de tiempo sin toxicidad epitelial evidente; ya que la
81
Fig. 31: Queratitis herpética activa superpuesta a cicatrización estromal importante.
Fig. 32: Ulcera trófica superpuesta a queratitis estromal e
importante tinción Rosa Bengala secundaria a queratoconjuntivitis sicca.
solución ideal de la vacuna antiherpética aún no
está disponible (45). Muchas más dudas, en
cuanto a rentabilidad, existen en el uso de Aciclovir o sus derivados en prevenir recurrencias
ya que el coste económico de estos tratamientos
es elevado y parece aceptado ante casos para
prevenir consecuencias oculares graves. Utilizamos por vía oral: Aciclovir a dosis de 400 mg 2
veces al día, Valaciclovir 500 mg al día o Famciclovir 500 mg al día (46).
Conviene conocer la interrelación entre
rechazo inmune y reactivación de la enfermedad
herpética que en ocasiones nos presenta cuadros
clínicos difíciles de interpretar (figs. 33 y 34).
El estudio de la enfermedad ocular herpética
o HEDS diseñado en 1991 ha aportado datos de
valor para el tratamiento de la queratitis estromal; donde se concluye la eficacia de los corti-
82
Fig. 33: Herpes corneal recurrente en queratoplastia.
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
posibilidad de una exacerbación de la enfermedad estromal debida a la vacuna es uno de los
problemas a resolver para su aplicación clínica;
todos los avances en el conocimiento de la queratitis estromal nos ayudarán a conocer mejor la
patogénesis del cuadro clínico y resolver la
paradoja entre suprimir la reacción inmune para
evitar la cicatrización corneal y prevenir la proliferación viral (24,45).
Otros autores han publicado resultados alentadores en queratitis estromales de base inmunológica con ciclosporina A para sustituir o
complementar el uso de esteroides (55). También se ha empleado bevacizumab para revertir
las neovascularizaciones corneales en casos aislados, aunque en nuestra experiencia los resultados son variables y la fotocoagulación del
vaso principal cuando este puede identificarse
de forma clara, se ha mostrado más eficaz (56).
Queratitis disciforme/endotelitis
Fig. 34: Herpes corneal recurrente en queratoplastia.
Nótese que suelen aparecer en la zona de cicatrización del
trasplante (unión donante-receptor).
coides durante 10 semanas y no se obtuvo efecto beneficioso estadísticamente significativo con
el uso de Aciclovir sistémico. En el estudio no se
evidencian resultados para las iridociclitis, aunque si se reduce la tasa de recurrencias oculares
tras tratamientos de 12 meses con aciclovir sistémico, amen de otras conclusiones de menor
trascendencia (47-54).
Las vacunas contra la queratitis estromal
están aun en vías de investigación, la glicoproteína D del virus parece ser que es donde se
centran la mayoría de estudios; sin embargo la
– Corticoesteroides, si es extensa y afecta al
eje visual, o bien si los hemos usado con anterioridad. Preferimos utilizar los de potencia
media alta: Fluorometolona, Rimexolona, Dexametasona o Prednisona.
– Si usamos dosis de esteroides altas, deberemos protegernos de las recurrencias con Aciclovir tópico a dosis de 2 aplicaciones al día o
la mitad de instilaciones de colirio antiviral que
de esteroides, o bien usar Aciclovir o sus análogos por vía sistémica (Aciclovir 400 mg
/12horas; Famciclovir (prodroga de Penciclovir)
125-250 mg/12 h; Valaciclovir (éster l-valina de
Aciclovir), este último solo en inmunocompetentes a dosis de 500 mg/12 h o 24 h). Dosis
similares por vía sistémica se han mostrado útiles en la prevención de las recurrencias herpéticas (57). Y se prometen para un futuro cercano
otros tratamientos antivíricos por vía oral que
inhiben la helicasa-primasa.
– Tratamientos coadyuvantes: Cicloplejía si
se precisa.
– Ante casos de endotelitis y como ya se ha
mencionado en el apartado correspondiente, el
tratamiento se basa en los esteroides, pero en las
6. Queratitis herpética por virus del herpes simple
formas lineales deberemos asociar Aciclovir sistémico y monitorizar la presión intraocular ya
que puede coexistir inflamación trabecular con
la consiguiente subida de la presión intraocular.
Herpes y LASIK
La cirugía refractiva en la córnea es un proceso cada vez más frecuente en nuestros días. En
ocasiones pacientes que han tenido episodios de
queratitis herpética solicitan información sobre
cirugía refractiva. En principio preferimos la técnica LASIK que las de superficie para evitar posibles problemas en la cicatrización epitelial.
Desde los primeros tiempos de la utilización del
láser excimer se han descrito casos de exacerbación o recurrencia de la enfermedad tras el uso
de luz láser, e incluso tras tratamientos de
«cross-linking» que utiliza riboflavina y luz ultravioleta (58) o tras infecciones por herpes zoster.
La publicación de referencia sobre el tema se
debe a Victoria de Rojas en un trabajo publicado en 2007 en el que se concluye la seguridad
de realizar cirugía corneal láser siguiendo patrones de indicación sin otras patologías que las
epiteliales y con tratamiento profiláctico suficiente, en este caso por vía oral y tras inactividad
de más de un año. La mayoría de infecciones
víricas tras LASIK se deben a adenovirus (55%),
y tan solo un 5% representa la infección por herpes; otro 10% representan las infecciones por
bacterias, hongos y parásitos (59-63).
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