Androgenoterapia en la Mujer

1
І CURSO SUPERIOR BIANUAL DE
ESPECIALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA
GINECOLOGICA Y REPRODUCTIVA
BAHIA BLANCA
Directoras:
Dra. Marisa Geller
Dra.Graciela Galiana
ANDROGENOTERAPIA EN LA MUJER
AUTORES:
Dr. Lucas Sosa
Dr. Abel Weinsmeister
Dra. Graciela Zanotto
AÑO 2009
2
INTRODUCCIÓN
Los andrógenos tienen importantes funciones fisiológicas en la mujer, sin
embargo la insuficiencia androgénica en esta población constituye un síndrome
difícil de diagnosticar y tratar.
Históricamente los estudios fueron orientados al hiperandrogenismo, a
sus manifestaciones cínicas, diagnóstico y tratamiento. En cambio, para los
estados de déficit androgénico, la evidencia no es clara.
Pocas veces se tiene en cuenta el rol de los andrógenos en las distintas
etapas de la vida de la mujer, a pesar de que en la posmenopausia son el
sustrato más importante para la síntesis de estrógenos.
El objetivo de esta monografía es actualizar el tratamiento con
andrógenos en la mujer. Nuestro interés lo basamos en que, a pesar de los
conocimientos actuales, existen controversias sobre el diagnóstico del déficit y
su tratamiento de remplazo.
Para lograr entender mejor la terapéutica se consideró importante hacer
una revisión de la fisiología de los andrógenos, describir las características
clínicas del hipoandrogenismo y las situaciones que lo provocan.
3
DESARROLLO
FISIOLOGIA DE LOS ANDROGENOS
Los andrógenos son esteroides derivados del androstano (C19).
Los andrógenos plasmáticos más importantes en la mujer, según su
concentración en orden decreciente son: (1)
1. Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S)
2. Dehidroepiandrosterona (DHEA)
3. Androstenediona (∆4-Adiona)
4. Testosterona (T)
5. Dihidrotestosterona (DHT)
Producción de andrógenos
Las fuentes principales de andrógenos circulantes en la mujer están
representadas por las glándulas suprarrenales y los ovarios.
La biosíntesis de andrógenos en la mujer ocurre en las células
esteroidogénicas.
Está modulada por dos enzimas criticas pertenecientes a la familia del
citocromo P450: P450 SCC, que cataliza el clivaje de la cadena lateral de
colesterol, y P450 c17 que cataliza la 17-hidroxilación y el clivaje del enlace 1720 (17-20 liasa), requeridos para la producción de DHEA y ∆4-Adiona a partir
de pregnenolona y progesterona, respectivamente. La enzima de clivaje de la
cadena lateral, junto con las proteínas que participan en la captación de
colesterol, de la síntesis de novo o del transporte desde depósitos
citoplasmáticos a las mitocondrias (StAR: steroidogenic acute regulatory
protein), son los pasos limitantes de la síntesis de esteroides. (2,3).
Otras enzimas importantes son la 3βHSD que cataliza la conversión de
pregnenolona a progesterona y DHEA a ∆4-Adiona (enzima no presente en la
reticular adrenal), y 17 βHSD que cataliza la conversión de ∆4-Adiona a T. La
conversión de T en DHT la realiza la 5alfa reductasa. La aromatasa participa en
la conversión de A y T en E1 y E2 respectivamente (3,4). La figura 1 representa
esquemáticamente la síntesis de andrógenos. (4)
Esta conversión se realiza en los tejidos blanco, donde ejercen su acción
a través de receptores específicos. Cerebro, mama, genitales externos, hígado
y musculo presentan receptores de T, y genitales externos intrauterinos,
folículo piloso y glándula sebácea actúan en receptores de DHT. (5)
Finalmente, la DHT es metabolizada a 17 cetoesteroides y otros
productos que son eliminados por la orina.(2,3,4)
Circulación de andrógenos
La T circula fuertemente unida a SHBG (sex hormone binding globulin),
transportador proteico procedente del hígado, y más laxamente a albúmina (6678% y 20-33% respectivamente). La T libre y sin fijar corresponde solo al 1-2 %
de la T circulante. Un muy pequeño porcentaje es transportado por la CBG
(Corticosteroid Binding Globulin)(2,3,6)
4
La producción de SHBG y su concentración plasmática se ven
influenciadas por factores hormonales y no hormonales (estilo de vida,
tabaquismo, etc.) Se relaciona inversamente con el peso y con la concentración
de insulina. (2) Los estrógenos, especialmente por vía oral (anticonceptivos o
terapia de reemplazo hormonal) elevan los niveles plasmáticos de SHBG y
consecuentemente disminuyen los niveles de T disponible. Esto puede crear un
hipoandrogenismo funcional inducido. (7)
La DHT actúa localmente y muy poca es liberada a la circulación, donde
se une fuertemente a SHBG. A y DHEA e une débilmente a la albúmina y
escasamente a SHBG. DHEA-S se une de forma relativamente fuerte a
albúmina. (2,3)
Procedencia de los andrógenos femeninos
Los sitios de producción de andrógenos son principalmente la corteza de
la glándula suprarrenal (capas fascicular y reticular) y el estroma ovárico. (4)
Además algunas células de la glía y neuronas pueden sintetizar esteroides
sexuales. (1,5,8)
La producción adrenal de precursores de andrógenos es regulada por la
ACTH, mientras que la LH regula la producción ovárica, junto con mecanismos
paracrinos y autocrinos intraglandulares. (1)
No se ha encontrado un estimulador específico de la secreción adrenal
de andrógenos ni se ha reconocido algún mecanismo de feed-back. (5)
La Fig. 2 muestra la producción de andrógenos y su conversión periférica a
andrógenos activos en la mujer. (9)
DHEA y DHEA-S
Son los esteroides más abundantes en la circulación humana (9,10).
DHEA-S: Es secretado por la zona reticulada de la glándula suprarrenal y
producida a una tasa de 3.5 a 20 mg / día durante la vida reproductiva. Las
concentraciones circulantes están en el rango de 1-4 microg/ml. (1) Su
secreción muestra un patrón característico a lo largo de la vida. DHEA y DHEAS son secretadas en altas concentraciones por la corteza adrenal fetal, con una
caída luego del nacimiento a niveles casi indetectables. Se incrementan desde
la adrenarca (7-8 años) teniendo su pico entre los 20-30 años siguiendo una
lenta declinación con la edad hacia los 50-60 años (70% de disminución). A los
70-80 años resultan en solo el 10-20 % de sus niveles máximos. Este
fenómeno es llamado adrenopausia, a pesar que la secreción de cortisol no se
modifica considerablemente con la edad. (11,12,13,14) La secreción de DHEAS es regulada por ACTH y es influenciada por la prolactina, IGF1 y estrógenos.
La declinación de DHEA y DHEA-S muestra gran variabilidad intraindividual y
parece estar relacionado con la reducción de la zona reticular adrenal. (15) Las
concentraciones no varían durante el ciclo menstrual y no hay cambios en la
menopausia. (3) Mientras la concentración de DHEA-S no varía a lo largo del
día, debido a su mayor vida media y al gran pool circulante, la DHEA muestra
un ritmo circadiano semejante al del cortisol. (16,17,18)
DHEA: se secreta en la zona reticular adrenal (50%) y en la teca ovárica (20%),
y un 30% de la DHEA-S circulante, catalizada por una sulfatasa. La producción
es de 6 a 8 mg/día y la concentración circulante es del orden de 1-10 ng/ml. (1)
5
La DHEA no reconoce receptor propio; puede convertirse en los tejidos blanco
en T, DHT, así como en Estradiol. Solamente la DHEA desulfatada puede
convertirse a esteroides sexuales (9) La hidrólisis de DHEA-S a DHEA puede
estar restringida a algunos tejidos periféricos (incluso la mama). La
disponibilidad y la actividad de la enzima DHEA sulfotransferasa es el paso
limitante que regula el equilibrio y que convierte DHEA en DHEA-S. (19)
Análisis de la farmacocinética de DHEA y DHEA-S seguida a la administración
oral de DHEA sugieren que hay una continua interconversión entre ambas.
(20). Además la DHEA puede servir como prohormona para la síntesis de
andrógenos ováricos. (21)
Testosterona: secretada por la zona fascicular adrenal (25%) y el ovario (25%).
El otro 50% restante procede de la ∆4-Adiona circulante. La producción diaria
es de 0.1-0.4 mg y las concentraciones son de 0.2-0.7 ng/ml. Es más baja en la
fase folicular temprana aumentando en la fase luteínica y presentando un pico
en la mitad del ciclo (aumenta aproximadamente un 25%). Muestra variaciones
circadianas, con un pico a primeras horas de la mañana. (1)
La T comienza a aumentar desde la pubertad, llega al máximo al finalizar
la segunda década de la vida y luego comienza a declinar, presentando
previamente a la menopausia el 50 % de los valores máximos. No declina en la
transición menopáusica pero sus niveles continúan cayendo lentamente con la
edad. (1,12) Esto es debido a la reducción de la producción adrenal y a la
pérdida de la producción cíclica del ovario. (12) En la menopausia, con la caída
de los estrógenos, hay una disminución de la SHBG, aumentando los niveles
de andrógenos libres. A partir de los 70-75 años se ha observado que la T total
(pero no la T libre) presenta un ligero incremento. (20)
La ooforectomía pre o postmenopáusica lleva a una disminución del 50%
del nivel de T circulante. Como otros andrógenos, la T puede ser producida
intracelularmente desde la DHEA-S. (1,12)
La estrogenoterapia incrementa la SHBG con la consecuente caída de la
T libre. (1)
Androstenediona: es secretada por la zona fascicular adrenal (50%) y el ovario
(50%). La producción diaria es de 1.4-6.2 mg /día y las concentraciones
circulantes 0,5-2 ng/ml.
Muestra variación circadiana (máximo por la mañana) y moderada
elevación con el aumento de estrógenos en la mitad del ciclo. Se produce
intracelularmente desde DHEAS vía DHEA (1,3). De manera semejante a la T,
muestra sus máximos niveles entre los 20-30 años, cayendo con el transcurso
de los años. Tampoco se ve una diferencia en la transición menopáusica y la
ooforectomía en la menopausia provoca una caída del 30 % en su
concentración. (12)
Dihidrotestosterona: es el producto de la conversión de la T en los tejidos
blanco periféricos y circula en bajas concentraciones séricas. Una pequeña
cantidad es liberada por la zona fasciculada adrenal. Se calcula una producción
diaria de 4,3 a 12,5 mg. La concentración es del orden de los 0.02 ng/ml. (1)
Finalmente la vía final común del metabolismo de los andrógenos es la
conversión a 3alfa-androstanediol-glucurónido. (1,2,22) Su medición tiene
6
escasa utilidad en los estados hiperandrogénicos y es improbable su utilidad en
pacientes que puedan tener insuficiencia androgénica. (23).
Andrógenos en edad reproductiva
Como se expuso previamente, en la mujer, la producción significativa de
andrógenos comienza en la adrenarca; incrementa la DHEA adrenal y la
producción de DHEAS, generando estos el aumento de andrógenos en los
tejidos blanco como la piel, resultando en la pubarca. La adrenarca es
independiente de la menarca. Si por algún motivo la niña no desarrolla la
adrenarca, no se afecta la maduración ovárica ni la foliculogénesis, pero el
nivel de andrógenos permanecerá bajo. (24)
T y ∆4-Adiona comienzan a aumentar a partir de la pubertad hasta
tempranos años de la edad reproductiva, presentando luego una caída
pronunciada y a partir de la tercera década de la vida, una reducción más
gradual (12).
Los precursores DHEA y ∆4-Adiona son producidos por los ovarios y la
corteza adrenal. La corteza adrenal produce la mayoría de la DHEA (80%) y de
DHEA-S (mayor a 90%). (4) Un tercio de la producción de T proviene del ovario
mientras que los dos tercios restantes, por la conversión del precursor A en
tejidos periféricos o extragonadales.(25). DHT es producida principalmente por
tejidos blanco. (4,24)
Andrógenos en la menopausia y la postmenopausia
El grado en que la menopausia afecta la producción de andrógenos es
tema de debate.
Existes diferentes posiciones. Algunos proponen que la producción de
andrógenos por el ovario es insignificante y otro opinan que la producción
continúa. Actualmente se cree que la mayoría de los andrógenos se produce
en la corteza adrenal mientras la T se origina principalmente en el ovario. (4)
Se postula que el ovario secreta T y ∆4-Adiona, y cantidades insignificantes de
DHEA, DHEA-S y DHT. La contribución del ovario es de aproximadamente un
50% de la T plasmática y un 30% de la ∆4-Adiona, mientras las suprarrenales
contribuyen predominantemente con DHEA (4) y la mayor parte de la ∆4Adiona circulante. (26)
Es decir que el aporte de los ovarios al pool de andrógenos totales
puede ser más bajo durante la menopausia, pero la DHEA de origen adrenal
puede ser aún convertida en testosterona en el ovario de la postmenopausia.
(21)
Más recientes estudios han demostrado que durante la menopausia
natural la T circulante no cambia y que la T libre aumenta en la transición
menopáusica (por disminución de la producción hepática de SHBG), que sirve
de sustrato para la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. La
reducción de los andrógenos no depende de la menopausia natural, sino del
avance de la edad. Los niveles de T y ∆4-Adiona a los 60 años son la mitad
que a los 40 años, y los niveles séricos de DHEA y de DHEA-S son después de
la menopausia la cuarta parte de la de las mujeres jóvenes; o sea que la
reducción comienza mucho antes que la menopausia y tampoco ésta impacta
significativamente en la reducción. (12,17,27,28)
7
Como se comentó previamente, tanto DHEA como DHEA-S van
disminuyendo en forma constante con el avance de la edad,
independientemente de la menopausia. Se ha observado que en ausencia de
esteroides adrenales, las concentraciones circulantes de andrógenos son muy
bajas (29).
La teca mantiene su capacidad de sintetizar andrógenos luego de la
menopausia, pese a la pérdida de la producción de andrógenos por la
granulosa. Recién con esta caída de los andrógenos suprarrenales al avanzar
la edad (adrenopausia) aumenta la importancia relativa de la fuente ovárica de
andrógenos. (28)
Menopausia quirúrgica: Más recientemente se reportó que son
significativamente bajos los niveles de T de las mujeres postmenopáusicas
ooforectomizadas bilaterales vs los controles normales, con una declinación del
50 % de la producción de T (9,12) La ooforectomía unilateral y la histerectomía
sola también se asocian con menor concentración de T, pero de menor grado.
(30)
La figura 3 esquematiza la contribución de los ovarios y las glándulas
suprarrenales a los niveles de andrógenos en la pre y postmenopausia.
Receptores de andrógenos (RA)
Es un receptor nuclear; se encuentra codificado por un gen localizado en
el brazo largo del cromosoma X (q11-12). Posee 8 exones que codifican los
cuatro dominios principales del receptor. El exón 1 codifica el dominio Nterminal, los exones 2 y 3 el dominio de unión al ADN, el exón 4 codifica una
región bisagra y los exones 5 a 8 codifican el dominio de unión al ligando. El
dominio N terminal contiene repeticiones variables del trinucleótido CAG
(cisteína, adenina y guanina), cuya presencia es necesaria para la actividad
transcripcional (4,5). Las repeticiones del CAG también pueden estar asociados
con determinados niveles de testosterona en la postmenopausia (31).
Acción de los andrógenos
Los andrógenos actúan por mecanismos genómicos y no genómicos.
La vía genómica: la T y DHT interactúa con el RA, que es un receptor
nuclear que actúa como un factor de transcripción inducido por un ligando. Al
unirse al receptor interactúan con secuencias especificas llamadas ARE
(elemento respondedor de andrógenos), presentes en el ADN de las células
blanco.
La vía no genómica: genera la inducción rápida de señales (es mediado
por el RA clásico o por otras proteínas presentes en la membrana celular, que
pueden unir la SHBG o los mismos andrógenos. Sus funciones pueden ser de
regulación de la vía genómica. (3)
De tres formas pueden actuar los andrógenos:
1. Por conversión intracelular de testosterona en DHT (actividad intracrina)
2. Por la propia testosterona (actividad endocrina)
3. Por conversión intracelular de T en Estradiol: Aromatización (actividad
intracrina)(2)
8
DHEA, DHEAS y ∆4-Adiona no tienen actividad androgénica directa y
son conocidos colectivamente como pro-hormonas o pro-andrógenos, actuando
como precursores para la síntesis de hormonas del ovario y tejidos
extragonadales(4,24); a menos que se conviertan en T o DHT. Estos pueden
activar directamente al RA. La T puede ser convertida en DHT teniendo ésta 5
veces más afinidad por el RA, o puede aromatizarse a estrógenos. DHT no
puede aromatizarse. Por lo tanto el aumento de T circulante generará un
incremento en los estrógenos en los tejidos blanco. (2,24)
La DHT es más potente que la T con respecto al efecto en los tejidos
blanco como la piel y el folículo piloso. (4,32). La acción parece depender de la
concentración de RA en tejidos blanco, y de la presencia y actividad de las
enzimas 5alfa reductasa y aromatasa que convierten la T en DHT y la ∆4Adiona en E2, respectivamente. (4) Por ejemplo la intensa acción androgénica
sobre los fibroblastos de la piel de los genitales requiere de la ocupación de los
receptores por la DHT. Este efecto intracrino es catalizado por la 5alfa
reductasa.(32)
Rol de los andrógenos en la mujer
Loa RA están presentes en una amplia variedad de tejidos, incluyendo
musculo esquelético, piel, tracto gastrointestinal, corazón, cerebro, hueso,
tejido adiposo, tracto genitourinario, placenta, glándulas lacrimales. Aun
permanece poco claro su acción específica en todos estos tejidos. (4,5)
La T se ha hallado en el cerebro, con altas concentraciones en áreas
relacionadas con las emociones y la sexualidad, como el hipotálamo, área
preóptica y sustancia negra (33). En asociación con los estrógenos es
responsable de la libido (5). En este aspecto se debe aclarar que depende
además de distintos factores como ambientales y psicológicos.
Sin embargo, una reducción crítica de testosterona disminuye la libido
más allá de las circunstancias de la vida que puedan alterar el ritmo sexual.
(34)
El papel fisiológico de DHEA y DHEA-S en muchos aspectos no ha sido
aun dilucidado, sin embargo en los últimos años se está conociendo su rol en la
salud humana. Hay evidencias de la síntesis y acción de DHEA en el sistema
nervioso central. Se ha demostrado la presencia de p450c17 y otras enzimas
esteroidogénicas en el cerebro. Se sugiere su influencia neuronal por la
interacción con receptores de neurotransmisores (N-metil D-aspartato, sigma,
GABA A). Estudios en animales e in vitro muestran que DHEA puede estimular
el crecimiento neuronal y el desarrollo de la glía, el aprendizaje y la memoria.
(8) Podría ejercer sus acciones como un ligando para un receptor específico.
En el hígado, en concentraciones suprafisiológicas, antagoniza los
efectos de los estrógenos sobre la producción de SHBG y TBG, pero sin efecto
sobre la CBG. En la mama tiene efecto antagónico a los estrógenos. En el
musculo tiene acciones tróficas. Son responsables del crecimiento óseo
durante la pubertad. (5)
También tienen un rol importante en la mineralización ósea. Parece ser
por acción directa y por vía aromatización a estrógenos. Bajas concentraciones
de andrógenos se han asociado a pérdida ósea en pre, peri y postmenopausia
y niveles de DHEA-S se han correlacionado positivamente con la densidad
mineral ósea en la postmenopausia. (4,35)
9
En la piel, la DHT estimula la producción de sebo, el crecimiento del pelo
terminal y la caída de pelo en el cuero cabelludo. (5,24)
DIAGNOSTICO DE INSUFICIENCIA ANDROGENICA EN LA MUJER
En el año 2001 se llevo a cabo en Princenton un consenso Internacional
de deficiencia de andrógenos donde se propuso una definición de insuficiencia
androgénica en mujeres (FAI-Female Androgen Deficiency) basada en tres
criterios: (36)
1) presencia de síntomas y signos de insuficiencia androgénica.
2) mujeres con correcta estrogenización (mujeres premenopáusicas que ciclan
normalmente ó mujeres postmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo
estrogénico). Actualmente este punto está siendo revisado por la controversia
en la utilización de estrógenos como terapia de reemplazo hormonal. (37)
3) disminución de la testosterona libre ó biodisponible.
Síntomas de insuficiencia androgénica:
Es importante realizar una profunda anamnesis, preguntando
fundamentalmente sobre síntomas relacionados con el deseo sexual
hipoactivo, ya que son los más frecuentes de observar en mujeres con esta
patología.
El texto revisado del DSM-IV (American Psychiatric Association´s
Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders) define al Deseo Sexual
Hipoactivo como las ausencia o deficiencia persistente o recurrente de
fantasías y deseos sexuales, causantes de marcado distress o dificultad
interpersonal, debiendo tenerse en cuenta los factores que afectan el
funcionamiento sexual tales como la edad o el contexto de vida personal. (38)
Otros síntomas descriptos son:
- disminución de la sensación de bienestar.
- humor disfórico.
- ausencia de motivación.
- cambios en la memoria y la función cognitiva.
- disminución de la libido y del placer sexual.
- fatiga y cansancio inexplicable y persistente.
- disminución de la masa y de la fuerza muscular.
- inestabilidad vasomotora.
- disminución de la lubricación vaginal.
Los signos clínicos incluyen:
- disminución y pérdida del vello púbico
- disminución de la masa muscular y fuerza
- redistribución del tejido adiposo
- piel seca
- osteopenia /osteoporosis
- cambios de la cognición y memoria
Diagnósticos diferenciales (36):
10
El cortejo sintomático compatible con el síndrome de insuficiencia
androgénica femenina puede ser causado por otros determinantes de orden
médico, psiquiátrico o psicosocial.
Antes considerar una terapia de reemplazo androgénico debieran
descartarse una o más de las siguientes condiciones (si existen síntomas
compatibles con ellos (36):
- enfermedad tiroidea: hipo o hipertiroidismo
- desórdenes nutricionales o metabólicos: deficiencia de hierro y de vitamina D
- causas de fatiga crónica: enfermedad de Lyme, síndrome de fatiga crónica
- desórdenes psiquiátricos: depresión mayor
Diagnóstico de laboratorio:
Debido a lo inespecífico que resulta el síndrome de deficiencia
androgénica a la hora de evaluar el conjunto de síntomas y signos presentes,
con frecuencia los médicos dependen del dosaje plasmático de la testosterona
total y libre para determinar si existen concentraciones anormales de estas
hormonas y de esa forma arribar al diagnóstico. La forma libre o la
biodosponible, posiblemente sean las mediciones más adecuadas, en parte
debido a la alta variabilidad en las concentraciones de SHBG, la alta afinidad
de los estrógenos por esta globulina transportadora y la amplia variación en los
niveles estrogénicos entre las diferentes poblaciones de mujeres.
Sin embargo, la medición plasmática ó sérica de la testosterona, tiene
varios problemas: en las mujeres la falta de precisión y sensibilidad da como
resultado una utilidad clínica muy limitada; las técnicas que se usan para medir
testosterona son variadas, y los ensayos disponibles en la práctica cotidiana
son deficientes.
Los métodos que se usan están hechos para medir la testosterona del
sexo masculino quienes presentan valores mucho más elevados que las
mujeres; por otra parte los valores normales para la testosterona y la
testosterona libre a lo largo de la vida de una mujer no son los adecuados.(39);
todo esto hace que el método ideal para medir la testosterona libre sea
controversial.
Los dosajes confiables de testosterona se realizan por los métodos (40):
de equilibrio diálisis y ley de acción de masas. Estos dos métodos son de
elección para el diagnóstico de la deficiencia androgénica en las mujeres. Sin
embargo, no están disponibles para su uso en nuestra práctica clínica actual.
Existen dos estudios que demostraron que no existe relación entre las
concentraciones de testosterona circulante y la función sexual femenina
(41,42); por lo tanto, es poco probable que, si se desea evaluar la disminución
de la libido en las mujeres, la medición de la testosterona sérica sea de alguna
utilidad.
La medición de DHEA-S es muy utilizada como marcador de la
producción de andrógenos adrenales en la mujer, debido a su confiabilidad, su
larga vida media y su falta de ritmo circadiano. Por lo tanto podría medirse si
existe una sospecha justificada de insuficiencia androgénica de origen adrenal
(36), conjuntamente con la ∆4 Androstenediona y el cortisol.
Por otra parte, si la sospecha clínica se orienta hacia un cuadro de
hipoandrogenismo de origen ovárico, podría ser de utilidad la determinación de
11
los niveles plasmáticos de ∆4 Androstenediona, como marcador de producción
por esta glándula.
A pesar de todo ello, la determinación de los niveles de andrógenos
circulantes en plasma no necesariamente constituyen una muestra en espejo
de su acción a nivel tisular extragonadal; esto se debe a la existencia de
mecanismos de acción intracrina de las hormonas androgénicas, que pueden
interconvertirse en otros esteroides sexuales siempre que los tejidos contengan
la dotación enzimática necesaria para ese fin.
Patologías que presentan déficit de andrógenos:
Causas ováricas:
Cualquier situación que provoque una insuficiencia ovárica produce una
disminución en la producción de andrógenos, particularmente de testosterona y
∆4-Adiona.
a) Quirúrgicas (ooforectomía bilateral)
b) Falla ovárica prematura
c) Radioterapia
d) Quimioterapia
Causas adrenales:
La insuficiencia adrenal se caracteriza por baja DHEAS y sus
metabolitos incluyendo testosterona (43)
a) Insuficiencia adrenal
b) Adrenalectomía
Causas hipofisarias:
Las pacientes con hipopituitarismo que presentan compromiso de la
función adrenal y ovárica, tienen las más bajas concentraciones de andrógenos
circulantes (SDHEA, ToL y ∆4A). (44)
Causas medicamentosas:
Los corticoides disminuyen la producción de andrógenos adrenales.
Se ha sugerido que los anticonceptivos orales suprimen la producción ovárica
de andrógenos de manera tal que pueden provocar una disminución de la
líbido(45). Además aumentan la síntesis hepática de SHBG disminuyendo de
esta manera los andrógenos libres al igual que la terapia hormonal de
reemplazo por vía ora. Se puede decir que, en la práctica clínica, el consumo
crónico de anticonceptivos orales es la causa más frecuente de
hipoandrogenismo en la mujer. De igual forma las pacientes que reciben
análogos de GnRH pueden tener disminuida la síntesis de andrógenos por los
ovarios.
Enfermedades crónicas:
- anorexia nerviosa: se sabe que tanto este cuadro, así como la amenorrea
hipotalámica con peso normal, se caracterizan por ser estados de
hipogonadismo con hipercortisolemia; sin embargo, a pesar de ser un
mecanismo fisiopatológico posible, no se sabe con certeza si estas alteraciones
endócrinas se traducen en una reducción en los niveles de andrógenos (o sus
precursores) de origen ovárico y /o adrenal.(46) A la fecha hay pocos datos de
12
la deficiencia de andrógenos en mujeres con anorexia nerviosa y, por otra
parte, no existen estudios con placebo versus control que muestren los efectos
de la terapia con testosterona en esta población.
- desórdenes inmunológicos: el hipoandrogenismo es capaz de facilitar las
enfermedades autoinmunes por varios mecanismos; es posible que la caída de
los niveles circulantes de andrógenos con la edad favorezca la aparición de
éstas patologías, por ejemplo: artritis reumatoidea, Lupus Erimatoso Sistémico
(LES)
- pacientes HIV con bajo peso: en mujeres HIV positivas existen dos estudios
en los que se observó bajos niveles de andrógenos comparados con los
controles normales. (47,48)
Aging:
La DHEA-S desciende en plasma con el aumento de la edad (41). Hay
datos que indican una declinación aproximadamente del 80% desde los 20 a
los 80 años.
Los andrógenos ováricos no disminuyen dramáticamente con la
menopausia.
Existe mínima evidencia que sugiere una declinación en los niveles de
testosterona asociada a la etapa a la transición a la menopausia, no siendo
uniformes los datos reportados en relación a la testosterona biodisponible.
Si consideramos que las hormonas circulantes son indicadores significativos de
su actividad biológica, entonces la menopausia natural no podría entenderse
como un estado de insuficiencia androgénica de origen ovárico. No obstante
los niveles de testosterona disminuyen sustancialmente hacia la mitad de la
vida reproductiva, tanto que el la década de los 40 una mujer reduce en un
50% le testosterona con relación a la década de los 30; la etiología de este
proceso permanece incierta. (40)
Situaciones que podrían responder al tratamiento androgénico
Como fue mencionado previamente, situaciones patológicas como la
insuficiencia ovárica, la insuficiencia adrenal, el hipopituitarismo, enfermedades
bajo tratamiento crónico con glucocorticoides, la anorexia y los pacientes HIV
con bajo pesos presentan claramente déficit androgénico y todos podrían ser
pasibles del remplazo hormonal.
Situaciones fisiológicas como la menopausia y la vejez, asociadas a deseo
sexual hipoactivo también fueron objetivo de estudio y tratamiento androgénico.
1- La insuficiencia ovárica o falla ovárica precoz se define como un
síndrome caracterizado por hipoestrogenémia hipergonadotrófica en
mujeres menores de 40 años, se presenta en el 1 % de la población y es
responsable del 10 al 30 % de las amenorreas primarias y del 4 al 18 %
de las amenorreas secundarias. La etiología podrá ser
inducida/iatrogénica o espontanea (genética o inmunológica). Esta
enfermedad cursa claramente con déficit en la secreción de testosterona
y de ∆4-Adiona con relevancia clínica según muestran varios trabajos
(49). En los intentos descriptos para remplazar éste déficit androgénico
la mayoría de las publicaciones no han tomado como objetivo principal
13
lograr niveles fisiológicos de andrógenos y consideran a la función
sexual como el objetivo central.
Un reciente trabajo, con pocos pacientes concluye que no sólo tendría
beneficios clínicos en la esfera psíquica y sexual, sino que además
reduciría niveles de FSH y elevaría el estradiol (50).
Ultimas investigaciones en pacientes con falla ovárica prematura y
reserva ovárica disminuida suplementando DHEA, observaron una
considerable mejoría en los resultados de inseminación intrauterina y
fertilización in Vitro. Mostró además un efecto positivo sobre la calidad
de los ovocitos y embriones, y una menor taza de aborto. (51)
2- La insuficiencia adrenal primaria o secundaria (hipopituitarismo) se
caracteriza por una insuficiente producción hormonal cortico-suprarrenal
(aldosterona, cortisol, DHEA y ∆4-Adiona), además del remplazo
glucocorticoideo
y
mineralocorticoideo,
si
fuera
necesario,
correspondería cubrir la insuficiencia androgénica con la administración
de DHEA. La administración de glucocorticoides y mineralocorticoides se
requerirá durante toda la vida, mientras que el remplazo con DHEA
dependerá del estado clínico del paciente.
Cuando se comparan pacientes con enfermedad de Addison,
correctamente remplazados con glucocorticoides y mineralocorticoides,
a los cuales se los trata DHEA 50 mg/día versus placebo se demuestra
que los niveles de ∆4-Adiona y DHEA-S aumentan significativamente y
los valores de testosterona llegan en las mujeres a niveles normales o a
su rango de referencia para edad y sexo. Observaron que la
administración de DHEA revirtió la perdida de densidad mineral ósea en
cuello femoral y mejoró la masa magra total y troncular. Luego del
tratamiento parámetros estandarizados de bienestar psicológico (SF-36
y GHQ-30) mejoraron significativamente. Sin embargo no hubo
beneficios del tratamiento con DHEA sobre la fatiga, la función cognitiva
y la función sexual (52).
3- Los pacientes que presentan enfermedades que requieren tratamiento
crónico con glucocorticoides presenta el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
bloqueado y si bien la dosis farmacológicas de corticoides remplaza las
necesidades de estrés y mineralocorticoideas no se considera,
habitualmente, el déficit androgénico iatrogénico generado. En estos
pacientes los niveles de DHEA-S, ∆4-androstenediona y testosterona
están por debajo de la media cuando se los compara con población
normal o sin la enfermedad.
La administración de 20 a 30 mg/día de DHEA a pacientes mujeres con
lupus eritematoso sistémico en tratamiento con prednisona en dosis
farmacológicamente útil mostró una mejoría clínicamente significativa en
la calidad de vida constatada por el cuestionario HRQOL (Health related
quality of life) y de la función sexual. Durante el tratamiento con DHEA
no hubo reactivación del lupus (53).
14
4- Pacientes con anorexia nerviosa o anorexia/caquexia oncológica
presentan la función ovárica francamente disminuida y la producción
cortico-suprarrenal se encuentra desviada privilegiando la síntesis de
glucocorticoides, de este modo cursan con hipogonadismo clínico y
bioquímico. Entre los tratamientos propuestos como anabolizantes y
recuperadores del peso corporal está presente la andrógeno terapia.
(54,55)
5- Las pacientes con HIV y bajo peso cursan con niveles séricos bajos de
testosterona. La administración de 4 mg/día testosterona transdérmica
resulta ser bien tolerada y aumenta la fuerza muscular. La
administración de la testosterona puede ser una terapia del ayudante útil
para mantener la función muscular en las mujeres con HIV con
hipotrofismo y disminución de la fuerza de miembros inferiores (56). Sin
embargo en otro estudio similar que utilizó testosterona transdérmica en
dosis de 3 mg/día, si bien demostró el aumento de los niveles séricos de
andrógenos no encontró diferencias significativas en la masa magra, la
masa grasa, el peso corporal, la fuerza de prensa en piernas, la fatiga, el
deseo sexual y la función cognitiva (57).
6- La menopausia es el cese definitivo de la menstruación por falla del
desarrollo folicular y representa la situación fisiológica en la cual se
produce la regresión de la función ovárica; de este modo los niveles de
estrógenos, testosterona y ∆4-Adiona caen. A esto se suma la
declinación de la función androgénica suprarrenal que se evidencia con
la disminución progresiva de los niveles de DHEA-S a lo largo de la vida.
Frente a esta situación y en respuesta a las manifestaciones clínicas
surge la motivación del tratamiento androgénico en la mujer.
Fue Greenblatt y col. en el año 1950 los primeros en administrar
androgenoterapia en la mujer. Utilizaron 5 mg de metiltestoterona
diariamente conjuntamente con estrógenos durante 4 semanas
documentando incremento de la libido asociado con el uso de
andrógenos (58). Posteriormente nacen varios estudios de los cuales se
mencionarán alguno de los más relevantes por sus características de
desarrollo randomizados, controlados y doble ciego que confieren
seguridad analítica.
-
-
Sherwin y col. en el año 1985 demostraron que mujeres menopáusicas
quirúrgicas se beneficiaban del tratamiento con enantato de testosterona
(150 mg) por 3 meses incrementando el deseo sexual, la excitación y las
fantasías sexuales, y el nivel de testosterona total ascendía un 133%
(59).
Davis y col. en el año 1995 documentaron el beneficio en la densidad
mineral ósea, en el incremento de la actividad sexual, la satisfacción, el
placer y el orgasmo en mujeres menopáusicas fisiológicas que
15
-
-
-
-
-
recibieron por 12 meses implantes de testosterona (50 mg) y los niveles
de testosterona plasmática ascendían un 96% (60).
Raisz y col. en el año 1996 utilizaron la metiltestosterona (2,5 mg)
asociada a estrógenos equinos conjugados para tratar a menopáusicas
fisiológicas por 9 semanas y encontraron un aumento en los marcadores
de formación ósea y descenso de los niveles de las lipoproteínas de alta
densidad (HDL-C) y de triglicéridos; en este caso se evidenció el
aumento de testosterona plasmática en un 47% (61).
Dobs y col. en el año 2002 concluyeron que el tratamiento con
metiltestosterona (2,5 mg) por 16 semanas a mujeres con menopáusica
fisiológica les incrementaba la actividad y el placer sexual; aumentaba la
masa muscular y descendía el porcentaje de grasa corporal (por DEXA).
Los niveles de testosterona aumentaron en un 96% (62).
Braunstein y col. en el año 2005 evidenciaron un incremento significativo
en la frecuencia de actividad sexual satisfactoria y deseo sexual en
mujeres menopáusicas quirúrgicas tratadas con parches de testosterona
(entre 300-450 µg) por 24 semanas. Las mujeres que utilizaban la dosis
más alta presentaban efectos adversos androgenizantes en piel y se
relacionaban con un incremento de hasta un 245% en los niveles de
testosterona plasmática (63).
Tanto Buster y col. (64) como Simon y col. (65) en el año 2005
demostraron la utilidad del tratamiento con parches de testosterona (300
µg) por 24 semanas en mujeres menopáusicas quirúrgicas al permitir
incrementar en ellas la frecuencia de actividad sexual satisfactoria y el
deseo sexual. No encontraron ningún efecto adverso serio, aunque
presentaron un aumento significativo de efectos adversos
androgenizantes en piel. Los niveles de testosterona plasmática
evidenciaron un incremento de un 140%.
Los grupos de Maia y col. y Hubayter y col. concluyen que el tratamiento
con testosterona en mujeres con menopausia fisiológica aumenta el
interés sexual y el bienestar psíquico que estos cambios se acompaña
de un aumento de las beta-endorfinas (66,67)
En definitiva, varios autores coinciden que el tratamiento de remplazo
androgénico en esta etapa (menopausia/vejez) no debe ser generalizado
y que podría considerarse en forma individualizada con cada paciente.
Preparados hormonales para la androgenoterapia
Existen varias presentaciones que podrían utilizarse en el tratamiento de
remplazo hormonal androgénico. Desde las formulaciones de venta libre como
es el caso de la dehidroepiandrostenediona (DHEA) que según los trabajos la
dosis útil oscilaría entre 30 y 50 mg día por vía oral (algunos autores postulan
que con menos de 30 mg/día no se evidencian cambios clínicos ni
bioquímicos). No se conoce a ciencia cierta aspectos farmacocinéticos.
16
En el caso de preparados de testosterona contamos productos con
diferentes características farmacocinéticas:
- Gel de testosterona, por vía transdérmica, de absorción irregular, con
mala correlación sérica. Aún no aprobada para el uso en la mujer, sin
embargo en la práctica varios profesionales consultados la utilizan.
- Parches de testosterona, por vía transdérmica, farmacocinética favorable
y se utiliza en dos aplicaciones semanales.
- Implantes de testosterona, por vía subcutánea, acción prolongada,
mayor riesgo a niveles supra fisiológicos de testosterona plasmática. De
administración cada 4 a 6 meses.
- Metiltestosterona, por vía oral, presenta vida media corta por lo que
requiere dosis diarias, absorción y eliminación rápida con paso hepático
previo. No presenta buena correlación con los niveles plasmáticos (68).
Productos disponibles en el mercado farmacéutico argentino
Enantato de DHEA o Prasterona
- Dastonil 5000
o Industria: Laboratorio Química Montpellier
o Presentación: comprimidos recubiertos – inyección intramuscular
(10 mg de enanatato de DHEA)
o Dosis de DHEA: cada comprimido contiene 20 mg de enantato de
DHEA, cada solución inyectable contiene 10 mg de enanatato de
DHEA.
o Asociado a: Cianocobalamina, Hidroxicobalamina, Procaina
- Gynodian Depot
o Industria: Laboratorio Bayer
o Presentación Solución para inyectar (1 ml)
o Dosis de DHEA: cada solución inyectable (1 ml) contiene 200 mg
de enantato de DHEA
o Asociado a: Valerato de estradiol, Benzoato de Bencilo, Aceite
Ricino.
- Longevital 10000
o Industria: Laboratorio Bagó
o Presentación Solución para inyectar (polvo y solvente)
o Dosis de DHEA: cada solución inyectable contiene 3 mg de
enantato de DHEA
o Asociado a: Clorhidrato de Tiamina, Clorhidrato de Piridoxina,
Hidroxocobalamina, Clorhidrato de Procaína.
- Longevital 5000
o Industria: Laboratorio Bagó
o Presentación: comprimidos recubiertos.
o Dosis de DHEA: cada comprimido contiene 5 mg de enantato de
DHEA
o Asociado a: Clorhidrato de Procaína, Mononitrato de Tiamina,
Clorhidrato de Piridoxina, Cianocobalamina.
17
-
Supligol NF
o Industria: Laboratorio Lazar
o Presentación: solución inyectable
o Dosis de DHEA: cada solución inyectable contiene 200 mg de
enantato de DHEA
o Asociado a: Valerato de Estradiol.
Testosterona
- Androlone
o Industria: Laboratorio Beta
o Presentación: Gel transdérmico (envases de 5 g o bomba
dispensora con 150 g)
o Dosis de Testosterona: 5 g del gel o 4 pulsaciones de la bomba
dispensora equivale a 50 mg de testosterona
- Androtag
o Industria: Laboratorio Rontag
o Presentación: Gel transdérmico (bomba dispensora con 150 g)
o Dosis de Testosterona: 4 pulsos de la bomba dispensora equivale
a 50 mg de testosterona
- Nebido
o Industria: Laboratorio Bayer
o Presentación: solución inyectable intramuscular. Ampolla de 4 ml
con 1000 mg de Undecanato de Testosterona.
o Dosis de Testosterona: 250 mg de Undecanato de
Testosterona/ml
- Sustanon 250
o Industria: Laboratorio Organon
o Presentación: solución inyectable intramuscular. Ampolla de 1 ml
con 30 mg de Propionato de Testosterona, 60 mg de Isocaproato
de Testosterona, 100 mg de Caproato de Testosterona.
o Dosis de Testosterona: Propionato de Testosterona 30 mg,
Isocaproato de Testosterona 60 mg, Caproato de Testosterona
100 mg/ml.
- Testex Prolongatum 100
o Industria: Laboratorio Ariston
o Presentación: solución inyectable intramuscular. Ampolla de 2 ml
con 100 mg de Ciclopentil testosterona
o Dosis de Testosterona: Ciclopentil de Testosterona 50 mg/ml
- Testex Prolongatum 250
o Industria: Laboratorio Ariston
o Presentación: solución inyectable intramuscular. Ampolla de 2 ml
con 250
o Dosis de Testosterona: Ciclopentil de Testosterona 125 mg/ml
- Testoviron Depot 100
18
-
-
o Industria: Laboratorio Bayer
o Presentación: solución inyectable intramuscular. 1 ml con 110 mg
Enantato de Testosterona y 25 mg de Propinato de Testosterona.
o Dosis de Testosterona: Enantato de Testosterona 110 mg y
Propinato de Testosterona 25 mg/ml
Testoviron Depot 250
o Industria: Laboratorio Bayer
o Presentación: solución inyectable intramuscular. 1 ml con 250 mg
Enantato de Testosterona (equivalente a 100 mg de
Testosterona)
o Dosis de Testosterona: Enantato de Testosterona 250 mg/ml
(equivalente a 180 mg de Testosterona)
Undestor
o Industria: Laboratorio Organon
o Presentación: capsula de administración oral. Cada capsula
contiene 40 mg de Undecanato de Testosterona.
o Dosis de Testosterona: 40 mg de Undecanato de
Testosterona/comprimido.
Efectos adversos y consideraciones sobre el tratamiento androgénico en la
mujer
-
-
Hiperandrogenismo: el hirsutismo representa el efecto adverso más
frecuente observado entre 1-36% de las pacientes en tratamiento con
testosterona o derivados, se manifiesta entre los 4 a 6 meses del inicio
del tratamiento (68), el acné apareció entre el 1-45% de las pacientes
tratadas. Estas manifestaciones se hicieron más evidente con el uso de
testosterona intramuscular y con los implantes subcutáneos de la
hormona. Más raros son los reportes en los cuales se observó signos de
virilización como alopecia temporal, clitoromegalia y cambios en el tono
de la voz.
Impacto cardio-vascular y metabólico: el poder anabolizante de la
testosterona sobre musculo liso, la relación hiperandorgenismo e
impacto cardiovascular negativo observada en las mujeres con síndrome
de ovario poliquístico y la relación directa observada entre
hiperandrogenismo y el síndrome metabólico obliga a investigar si el
tratamiento androgénico en la mujer presenta cambios significativos en
estos parámetros.
En tanto a la tensión arterial sistólica y diastólica no se ha
documentado cambios significativos con cualquiera de los tipos de
tratamiento androgénico en estas pacientes, aunque los varios autores
aclaran que se requerirían trabajos con mayor número de pacientes y
más prolongados tiempo (69).
19
-
-
El efecto del tratamiento androgénico sobre la insulinorresitencia
no fue aún abordado específicamente. Algunos estudios en fase II y III
que utilizaban testosterona transdérmica a mujeres ooforectomizadas
por más de 6 meses no mostraron cambios significativos en los niveles
de glucemia e insulinemia (69).
El efecto de la testosterona exógena sobre el perfil lipídico es
dependiente de la dosis, de la vía de administración y de si se asocian a
otros tratamientos concomitantes hormonales (estrógenos y/o
progestágenos). Generalmente bajo el tratamiento androgénico se
observa una reducción del colesterol total del 2.4 al 15.8%; una
reducción del HDL-C del 4.3 al 14.3%; una reducción de los triglicéridos
del 10 al 26% y cambios variables no significativos de las lipoproteínas
de baja densidad (LDL-C).
Los andrógenos constituyen un estímulo para la hematopoyesis y la
síntesis de factores de coagulación, sin embargo, dosis fisiológicas e
incluso supra-fisiológicas de testosterona sólo produjeron un leve
incremento en la hemoglobina a algunas pacientes sin consecuencias
clínicas. La evidencia, hasta la actualidad disponible, demuestran que el
tratamiento con testosterona no incrementa el riesgo cardiovascular a
través de cambios adversos en la viscosidad sanguínea, en la
coagulación, en los factores fibrinolíticos ni en la inducción de policitemia
(58).
Hay pocos datos en relación a la seguridad cardiovascular con el
tratamiento a largo plazo con andrógenos en la mujer, por lo que se
requiere más trabajos para poder sacar claras conclusiones (70).
El tejido mamario y aún el tejido canceroso mamario cuentan con
receptores para andrógenos que se coexpresan con los receptores para
estrógenos y progesterona. Todo tejido adiposo, particularmente, la
grasa mamaria periglandular contiene actividad aromatasa que
transformaría la testosterona en estradiol estimulando, de esta manera,
al tejido glandular mamario con potencial riesgo a proliferación celular
(71). Un estudio realizado en mujeres bajo tratamiento combinado con
estrógenos y testosterona demostró que el riesgo relativo para el
desarrollo de cáncer de mama era de 1.77 cuando se las comparó con
controles, diferencia que no fue significativa cuando se las comparó con
mujeres que utilizaban la combinación estrógenos/progesterona (72).
Sin embargo, está descripto que la testosterona jugaría un papal
de protección al promover la inhibición de la proliferación mediada por
estrógenos en las células del cáncer de mama y, además, se postula
que los andrógenos presentan potencial actividad apoptótica sobre estas
células (73).
Como modelo de exceso androgénico está el síndrome de ovario
poliquístico en el cual el riesgo de cáncer del mama no se encentra
20
-
aumentado a pesar del hiperandrogenismo y la exposición crónica a los
estrógenos (74, 75).
La mayoría de los trabajos publicados sostiene que el uso de
testosterona no aumenta el riesgo de cáncer de mama y, aún podría
reducir el riesgo al antagonizar los efectos de los estrógenos sobre el
tejido mamario (5,58).
Todos los esteroides 17α-alquilados administrados por vía oral deberán
sortear como primer obstáculo el paso hepático. La toxicidad hepática en
el uso de androgenoterapia estará en relación al tipo de compuesto
administrado, a la vía de administración utilizada (mayor riesgo por vía
oral) y a las características farmacocinética (mayor riesgo los de vida
media más larga). En los trabajos publicados no se han observado
efectos adversos graves en relación a toxicidad hepática.
Recomendaciones de la androgenoterapia en la mujer
-
-
No iniciar o mantener androgenoterapia en pacientes con enfermedad
endometrial con o sin coadministración de estrógenos.
No iniciar o mantener androgenoterapia en pacientes con cáncer de
mama.
Al iniciar tratamiento androgénico incluir dentro de los parámetros de
seguimiento cardio-metabólicos a: tensión arterial, colesterol total, HDLC, LDL-C, triglicéridos y glucemia en ayunas.
Supervisar parámetros de función hepática.
Supervisar cambios en piel y faneras. Hirsutismo, acné, alopecia (76).
21
DISCUSIÓN
Los conocimientos actuales de la fisiología de los andrógenos y su
contribución en los estados de déficit están en crecimiento, el progreso nos
llevará a poder resolver los interrogantes que se presentan en el diagnóstico y
tratamiento.
No se cuenta con valores de referencia de T y Tol en las distintas etapas
de la vida de la mujer. Además, los métodos más confiables, el equilibrio de
diálisis y la ley de acción de masas, no están disponibles en la práctica clínica.
Otro problema que se presenta en los estados hipoandrogénicos es que faltan
métodos mas sensibles para dosar los niveles más bajos presentes en la
mujer.
De esta manera, no existe una relación precisa entre los niveles
circulantes de testosterona y la disfunción sexual femenina.
Los signos y síntomas de la insuficiencia androgénica no presentan
características clínicas exclusivas del déficit, lo que hace difícil su diagnóstico.
Consideramos importante tener presente otras patologías que puedan coexistir
y provocar un cuadro semejante. Los parámetros clínicos observados en los
trabajos publicados son los relacionados con el deseo sexual hipoactivo, pero
se debe tener en cuenta que la en la función sexual entran en juego una
variedad de factores.
A pesar de no contar en la actualidad con ningún organismo
administrador de drogas que apruebe el tratamiento androgénico como
reemplazo hormonal, creemos, fundamentándonos en lo investigado, que
podría considerarse en forma individualizada con cada paciente, evaluando los
potenciales riesgos y beneficios. Aunque faltan estudios para poder definir cuál
es la dosis necesaria del andrógeno y la mejor vía de administración.
22
CONCLUSIONES
El remplazo andrógenico parece ser una opción prometedora para
mujeres con déficit severo androgénico como la insuficiencia adrenal y la
menopausia post quirúrgica.
Existen publicaciones que demuestran las ventajas del tratamiento con
Testosterona y DHEA en otras situaciones como la insuficiencia ovárica, la
anorexia nerviosa, la caquexia oncológica, las pacientes HIV con bajo peso y la
corticoterapia crónica. Aun es un tema controvertido el uso de andrógenos en
el envejecimiento.
La androgenoterapia en la mujer no es inocua, se deberá prestar
atención a manifestaciones hiperandrogénicas, al impacto cardiovascular y a la
eventual toxicidad farmacocinética.
Aunque hay evidencia a favor de la androgenoterapia a corto plazo y
poblaciones seleccionadas, las guías aún no recomiendan el uso generalizado
de andrógenos, considerando la falta de evidencia y seguridad en estudios a
largo plazo.
23
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29
FIGURAS
Figura 1 - ESTEROIDOGENESIS (4)
Figura 2 - Producción de andrógenos y conversión periférica a andrógenos
activos en la mujer. Se destacan la contribución adrenal, ovárica y de las
células blanco periféricas en este proceso. E1(estrona), E2 (17βestradiol). (9)
30
Figura 3 - Contribución de los ovarios y las glándulas adrenales a los niveles
séricos de andrógenos en la mujer pre- y postmenopáusica. (26)