A . Albert Marí NV Jiménez Torres

CAPÍTULO
FORMULACIÓN DE UNIDADES
NUTRIENTES PARENTERALES
A . Albert Marí
N. V. Jiménez Torres
La administración de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas como
mezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase único, constituye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres en
uno" . Su utilización en pacientes subsidiarios de nutrición parenteral, ingresados o no
ingresados en los hospitales,' lenta t últiples ventajas respecto a la administración
separada de nutrientes . ' Ahor ,bien, estas mezclas ternarias son químicamente complejas, por cuanto están constituidas por más de 50 especies diferentes, con alto potencial de interacción entre si y su entor3e, oxígeno, temperatura y luz), durante
conservación . Estas circunstancias exigen
su elaboración, administración al pacient
t incompatibilidad, siempre de resultados
controlar el elevado riesgo de inest áil
negativos en el paciente.
En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Farmacéuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relación con la detección de
precipitados de fosfato de calcio en mezclas deRtttrición parenteral asociados a dos casos de distrés respiratorio y muerte en otros dos pacientes .' Estos hechos han abierto un
470
MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓN ARTIFICIAL
debate dentro de esta Sociedad, aún no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la administración de lípidos conjuntamente con el resto de los nutrientes .5'6'' En cualquier
caso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prácticas de
elaboración de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta terapéutica.
Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las responsabilidades más importantes de los farmacéuticos, que debe asumirse como un aspecto
más del cuidado al paciente .8'9
Los estudios sobre nutrición parenteral no forman parte, en general, del curriculum
del farmacéutico a nivel de pregrado . Además, la información que proveen los laboratorios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudios
publicados no siempre son extrapolables a la práctica individual de cada servicio de
farmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la elección de parámetros clave
y en los métodos analíticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad de
nutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idóneas de conservación
y tiempo de caducidad de las UNP . Las soluciones a este problema, propias de cada
equipo de nutrición parenteral, requieren el diseño de formulaciones y su validación,
con estudios fisicoquímicos y microbiológicos científicamente correctos . Además,
estos equipos multidisciplinares de nutrición deben promover la utilización de protocolos, la educación y entrenamiento de los mismos para la monitorización de efectos
adversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas.
1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MICRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
Los principales factores determinantes de la viabilidad clínica de la mezclas ternarias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipídicas, al riesgo de precipitación de sales fosfatocálcicas y a la estabilidad de las vitaminas.
I.1. Aminoácidos
Las disoluciones aminoacídicas contienen aproximadamente 20 aminoácidos caracterizados por su punto isoeléctrico (pI) y su pka que, en función del pH de la mezcla final, determinan el porcentaje de su forma fónica y su capacidad tampón . Los
aminoácidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral al
prevenir la inestabilidad de las emulsiones lipídicas y la precipitación del calcio y
oligoelementos . Además, por su capacidad tampón, amortiguan las soluciones de bajo
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTR/ENTES PARENTERALES
47l
pH reduciendo su efecto desestabilizador sobre la emulsión lipídica . Presentan acción
tensoactiva y tienen capacidad hidrófila por lo que se adsorben sobre la superficie del
glóbulo lipídico, por otra parte los aminoácidos básicos (arginina, histidina y lisina) al
presentar un pl superior al pH habitual de la unidad nutriente, están cargados positivamente e interaccionan con la carga negativa de los fosfolípidos, ambos efectos potencian el efecto de barrera mecánica del emulsificante .2 Asimismo, estos aminoácidos
compiten con los cationes divalentes y trivalentes por los lugares de unión de los fosfolípidos, a la vez que actúan como quelantes de éstos, ambos mecanismos disminuyen el efecto inestabilizante de los cationes . Todas estas acciones dependen del pH
final de la UNP y de la concentración y proporción de aminoácidos básicos y ácidos en
la mezcla resultante.
Los aminoácidos también presentan problemas de degradación o incompatibilidad
al mezclarlos con otros nutrientes . Así, la exposición a la luz provoca reacciones de
fotólisis, " la riboflavina puede acelerar la fotodegradación de metionina, prolina, triptófano y tiroxina. 12 El oxígeno oxida a los aminoácidos, los envases EVA y PVC son
permeables al oxígeno, por tanto el tiempo de almacenamiento influye negativamente
'3
en las reacciones de óxido-reducción. El bisulfito sódico, antioxidante que incorporan todavía algunas disoluciones de aminoácidos, puede reaccionar con el triptófano
produciendo su degradación . La reacción de Maillard o reacción del grupo amino del
aminoácido con el aldehído de la glucosa, es tiempo dependiente, así pues después de
unas semanas de la mezcla de aminoácidos con glucosa se origina una mezcla de productos poliméricos que confieren coloración amarilla o marrón oscuro a la unidad nutriente . Esta reacción se acelera a temperatura elevada . A valores de pH inferiores a 4,
situación infrecuente en las UNP, se produce la hidrólisis de prolina e histidina . '4 Finalmente, la presencia de cobre en la mezcla puede dar lugar un precipitado de sulfuro de
cobre (CuS), al reaccionar con el grupo sulthidrilo de la cisteína . "
1.2. Emulsiones lipídicas
Los lípidos para administración intravenosa son emulsiones del tipo 0/W en las que
la fase interna oleosa, aceite de soja o aceite de oliva, forma glóbulos dispersos en la
fase externa acuosa . El exceso de energía asociada a la superficie de los glóbulos da
lugar a un sistema termodinámicamente inestable, y en consecuencia los glóbulos de la
fase interna tienden a agruparse con el tiempo, pudiendo, en situaciones extremas, dar
origen a una separación de fases .
472
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
°
e
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Agua
e e Fase acuosa
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Aceite
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p1,-N' -- 9k
Figura 18 .1 . Orientación de los fosfolípidas (figura izquierda) y representación de la
doble capa difusa electrostática en la superficie del glóbulo lipídico (figura derecha),
adaptado de Barnett. 16
A fin de minimizar esta tendencia a la inestabilidad, a estos sistemas lipídicos se les
incorpora la lecitina de huevo corno agente emulsificante . El emulsificante actúa por dos
mecanismos 2' 17 : a) mecánico, por adsorción alrededor de cada partícula oleosa formando una película interfacial, de tal manera que la fracción lipófila está orientada hacia la
fase oleosa y la fracción hidrófila hacia la fase acuosa (Figura 18 .1). Esta organización
de los fosfolípidos disminuye la tensión interfacial, las fuerzas atractivas de Wan der
Waals y además constituye una barrera elástica que previene la fusión de los glóbulos;
h) electrostático, los radicales del grupo fosfato y las bases nitrogenadas del emulsificante están ionizados en función de su pka y del pH del medio . A pH entre 5,S-9 el grupo fosfato confieren carga superficial negativa a los glóbulos lipídicos, que causa
repulsión electrostática de los glóbulos entre sí . Alrededor de esta carga negativa existe
una capa de cationes y a continuación una capa difusa de aniones y cationes (Figura
18.1) que genera una carga neta, medible por el potencial Z o electrocinético, el cual se
define como el existente entre la superficie del glóbulo lipídico y la disolución . Con
potenciales Z superiores a -15 mV las fuerzas repulsivas predominan sobre las fuerzas
desestahilizadoras atractivas, confiriendo estabilidad al sistema.
Las principales causas de inestabilidad en las emulsiones lipídicas son interacciones
FORMULACIÓN DE UNIDADES NU'TRIENTES PARENTERALES
473
fónicas y cambios de pH que modifican el potencial Z . 's El mecanismo de inestabilidad
se debe a alteraciones en la capa de fosfolípidos que conlleva tanto una menor protección mecánica como una disminución de la repulsión electrostática.
Como consecuencia de ello, puede
ocurrir (Figura 18 .2) la agregación
EMULSIÓN LIYfDICA
de glóbulos o floculación, las partí=
culas están juntas pero no fusionadas
Cl
porque todavía
i
existe la película de
oo
Ce
<
emulsificante alrededor de los gló
(
bulos, y por tanto el proceso es reversible mediante agitación. Estos
agregados son de mayor tamaño y se
desplazan rápidamente a la superficie de la emulsión lipídica formando
cie
s
una crema sobrenadante . La rever:e:ca
sibilidad no es posible en situaciones
afma
de coalescencia, donde ocurre la
upartuid«
fusión de agregados por rotura de la
arml*se...f.
película interfacial del emulsificante
formándose glóbulos de diámetro
Figura 18 .2. Signos de inestabilidad de
mayor.,
Finalmente puede darse la
emulsiones lipídicas .
rotura de la emulsión, apareciendo
gotículas de aceite libre flotando en la superficie de la UNP.2 Esta separación de las
fases de las emulsiones lipídicas es difícil que se produzca en las condiciones habituales de manejo de las unidades nutrientes "todo en uno" . Además, el volumen de la
fase dispersada no excede del 50% del volumen total de la emulsión . '9
Los diámetros de los glóbulo lipídicos de las emulsiones lipídicas para nutrición
parenteral oscilan entre 0,4-1µm, situándose dentro del ámbito de tamaño fisiológico de
los quilomicrones . A mayor tamaño de partícula mayor tendencia a desplazarse a la
superficie de la emulsión y mayor probabilidad de fusión . En este sentido, en UNP "tres
en uno", las emulsiones lipídicas que contienen mezclas de LTC/MTC han demostrado
ser más estables que las que formadas únicamente por LTC, 2" y entre éstas últimas las
a ,.
.eis.
o
,r
()
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
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formulaciones que contienen aceite de oliva presentan mejor estabilidad física, con menor porcentaje de glóbulos de tamaño superior a 1 µm y formación de crema sobrena~ 22
dante .`'' Glóbulos con tamaño superior a 5 µm de diámetro son capaces de obstruir los capilares venosos más pequeños y se han asociado con embolismo pulmonar, además un porcentaje superior al 0,4% (peso grasa) de glóbulos que superan los 5 µm de diámetro se
correlaciona con inestabilidad física, con presencia de gotículas de grasa libre en la unidad nutriente . 17 Los criterios de aceptabilidad clínica de la UNP son un porcentaje superior al 99% de glóbulos lipídicos inferiores a 1 µm y ningún glóbulo lipídico superior a 6
µm. 19
determina el estado y grado de ionización del agente emulsificante, y por
tanto las cargas de los glóbulos lipídicos y el potencial Z . En el rango de pH de máxima estabilidad (pH : 5-10), los fosfolípidos están cargados negativamente con un
potencial Z aproximadamente de - 35 mV . A medida que disminuye el pH, la carga
eléctrica del emulsificante se neutraliza y desaparecen las fuerzas repulsivas . Así, a
pH próximo a 3 el potencial Zes cero y la repulsión electrostática mínima .23
La mezcla de la emulsión lipídica con los nutrientes, a excepción de los aminoácidos que presentan efectos protectores, conlleva un efecto desestabilizador sobre la
misma, bien por adsorción a la superficie del emulsificante bien por producir modificaciones del pH . La disoluciones de glucosa presentan pH ácido y producen una
disminución del pH, sin embargo este efecto se minimiza por la capacidad tampón de
los aminoácidos . '" Los electrolitos y oligoelementos son desestabilizantes, al neutralizar la carga superficial negativa de los glóbulos lipídicos . Cuanto mayor es la valencia del catión, mayor es este efecto . Su cuantificación se realiza a través de la
ecuación X= a + 64b + 729c, donde X es el grado critico de agregación, definido como la concentración de electrolitos requerida para agregar la emulsión ; siendo a, b y c
la concentración (mmol/L) de cationes mono, di y trivalentes respectivamente . Sin
embargo, esta ecuación presenta bajo valor predictivo positivo de modo que X no se
correlaciona con inestabilidad física, 17 por tanto es de escasa utilidad práctica . Entre
los motivos aducidos entran el no recoger la influencia del pH, no permitir variaciones del potencial zeta, considerar la cantidad total de iones que están en disolución,
mientras que realmente la complejación en la UNP disminuye las concentraciones libres de iones, y sobreenfatizar el efecto de la valencia sobre la estabilidad de la vise
El pH
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN'TERALES
475
lipídica .'8 .'9 24.25 Los aniones acetato y fosfato parecen tener efecto protector por su
capacidad tampón,26 aunque existe controversia al respecto . La adición de medicamentos ácidos a la unidad nutriente o su administración en "Y", puede modificar el
pH inestabilizando la emulsión lipídica .27
Fuera del rango de temperatura establecido por el fabricante, existe una mayor
modificación del peso específico de las fases del sistema, de la viscosidad de las grasas y la estabilidad del emulsificante . '9 La esterilización por calor libera ácidos grasos
libres que resultan en disminución del pH, este efecto se ve aumentado por el tiempo
de conservación que favorece la hidrólisis lenta de los fosfolípidos .28 El orden de
adición de lípidos en la UNP también es un factor a considerar . Así, la incorporación
de los lípidos al final del proceso de mezclado, incrementa la estabilidad al disminuir
el porcentaje de glóbulos lipídicos superiores a 4 .tm del 5% al 1% . 29 Además, evita
enmascarar la presencia de precipitados y facilita el control visual.
I.3. Vitaminas
Entre los componentes menos estables de los incorporados a las UNP, las vitaminas alcanzan el paradigma al degradarse la mayoría de forma importante más allá de
las primeras 24 horas tras su adición . Sin embargo, al revisar la estabilidad e incompatibilidad para cada una de ellas existe gran variedad de datos de degradación, debido
a la multitud de factores que afectan su integridad fisicoquímica . Como norma general, su estabilidad se limita a 24 horas cuando se incorporan a las UNP . Los principales procesos de degradación de las vitaminas son la fotólisis, la adsorción al plástico
PVC y las reacciones redox.
Cuando la degradación de una vitamina es por exposición a la luz o absorción al
material plástico, hay que considerar el tiempo y grado de exposición, las características
de los envases y equipos de perfusión, así como el tiempo de almacenamiento y administración . La luz ultravioleta es la responsable de la fotólisis química de las vitaminas,
por tanto la luz solar produce fotodegradación en mayor medida que la artificial . El
retinol (vitamina A) es la vitamina más fotosensible, con pérdidas próximas al I00%~
en pocas horas tras exposición a luz solar directa, seguida de riboflavina (vitamina B 2 )
y fitoquinona (vitamina K 1 ), también se ha descrito fotodegradación en menor proporción de piridoxina ." " 323"`'` Los oligoelemen(os se comportan como catalizadores de
la fotodegradación de las vitaminas hidrosolubles pero no de las Iiposoluhles, '2 por el
contrario los lípidos actúan como protectores por su opacidad .'`3' La adsorción al
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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
PVC de la vitamina A depende del tipo de éster, así mientras el acetato de retinol se
adsorbe al PVC, el palmitato no presenta esta interacción .32
Las más importantes causas de degradación química de vitaminas son la oxidación
del ácido ascórbico y la reducción de la tiamina . El ácido ascórbico (vitamina C) es la
menos estable de todas las vitaminas, se degrada por reacción directa con el oxígeno
disuelto en la unidad nutriente . El primer paso de esta reacción, que es reversible, consiste en la formación del ácido dehidroascórbico similar en actividad al ácido ascórbico ; el estadio final de la degradación es el ácido oxálico, altamente reactivo con el ión
calcio, formando un precipitado insoluble de oxalato cálcio. 36 La cantidad de ascorbato degradado se correlaciona con la cantidad de oxígeno presente, en este sentido las
bolsas multicapa, 100 veces menos permeables al 0 2 que las monocapa EVA, minimizan las pérdidas por oxidación . " La velocidad de esta reacción está gobernada por la
temperatura y presencia de oligoelementos, fundamentalmente de cobre, cuya acción
catalítica se minimiza por el efecto complejante de la cisteína . 38 La tiamina o vitamina
B1 es fácilmente degradable por reducción en presencia de bisulfito sódico antioxidante utilizado en disoluciones de aminoácidos, 30'35 actualmente no está presente en la
mayoría de infusiones de aminoácidos o bien se encuentra a concentraciones entre 1,56 mEq/L, dependiendo de presentaciones . Esta degradación depende de la concentración de bisulfito, así concentraciones finales iguales o superiores a 3 mEq/L, producen
degradación significativa de tiamina 35 y también de vitamina A. 30 Al aumentar el pH
por encima de 6,5 se produce la hidrólisis de la tiamina y se incrementa la pérdida de
vitamina C . El pH y la temperatura son factores determinantes en todos estos procesos .
El tocoferol y el ácido fólíco son relativamente estables frente a estos factores en la
UNP .30' 35 Sobre otras vitaminas, como nicotinamida, pantotenol, cianocobalamina,
biotina y ergocalciferol la información disponible no permite establecer recomendaciones.
1. 4. Oligoelementos
Las UNP se formulan habitualmente con cobre (Cu +` ), cinc (Zn+2 ), manganeso
+z
(Mn ) y cromo (Cr +3). Los preparados de oligoelementos disponibles en España permiten además suplementar selenio (Se +4 ), molibdeno (Mo+`'), hierro (Fe +3 ), iodo (1) y
flúor (F") . Sin embargo, se necesita determinar los requerimientos óptimos de cada uno
de estos elementos traza, a fin de desarrollar soluciones de oligoelementos adaptadas
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
477
las necesidades individuales, para no administrar dosis excesivas de algunos oligoelementos en pacientes con determinadas enfermedades . 39
La escasez de estudios fisicoquímicos para resolver los problemas de estabilidad y
compatibilidad de los oligoelementos en UNP, se explica porque las dosis mínimas
diarias requeridas se traducen en aportes bajos, que una vez incorporados a las UNP
presentan concentraciones muy inferiores a los límites de detección de las técnicas
analíticas de determinación disponibles . La contaminación por elementos traza durante
la elaboración manual o con mezclador automatizado, contribuye mínimamente al
aporte de oligoelementos .40 Sin embargo, la contaminación por zinc y cromo de las
soluciones de nutrientes, puede superar los aportes recomendados en pacientes pediátricos .41
Los elementos traza u oligoelementos son susceptibles de participar en un amplio
grupo de procesos, entre ellos, cabe destacar la floculación con lípidos al tratarse mayoritariamente de cationes divalentes y trivalentes, la catalización de reacciones redox
de degradación de las vitaminas y la complejación con aminoácidos . En este último
aspecto, en un estudio de simulación de equilibrio entre especies libre y complejadas,
el zinc, cobre y manganeso se encuentran casi en un 100% complejados con histidina
o glicina, lo que minimizaría el riesgo de precipitación .24 El pH presenta una influencia importante sobre la composición del complejo mayoritario formado con zinc.
En disolución acuosa, los olígoelementos manganeso, zinc, cromo, hierro y cobre
pueden precipitar como hidróxidos, carbonatos, sulfuros y fosfatos . La precipitación
de oligoelementos con los fosfatos es la incompatibilidad más frecuente de los oligoelementos en las UNP . En presencia de dosis en exceso de calcio y fosfato, se obtuvo
un precipitado que contenía además de fosfato cálcico, fosfato de hierro en cantidades
importantes, y fosfatos de zinc, cobre y manganeso .4
La precipitación como hidróxidos es pH dependiente, por tratarse de cationes ácidos, por lo que su estabilidad en disolución exige un medio ácido . Así, valores de pH
superiores a 5,5 pueden producir precipitación como hidróxidos, ; que puede minimizarse si se formulan como sales de sulfato o complejos, en vez de cloruros .44 La incompatibilidad con carbonatos y sulfuros, no es frecuente ya que el primero no suele
estar presente en las unidades nutrientes y la precipitación como sulfuro exige la degradación previa de la cisteína . Así, se ha descrito precipitación de CuS, tras reaccionar el cobre con grupos sulfhidrilos del aminoácido cisteína . j545 En este sentido, las
2
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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
formulaciones que contienen cisteina, baja concentración de glucosa y carga salina
elevada, presentan riesgo de formación de sulfuros metálicos insolubles, por precipitación de cobre y zinc .46 Sin embargo, en formulaciones pediátricas, con mayores requerimientos de cisteina al ser aminoácido esencial para niños menores de 1 año, no se ha
evidenciado precipitación visible de CuS, asimismo las pérdidas de ambos nutrientes
tras filtración son inferiores al 10%, en las 24 horas siguiente a la adición del aminoácido.47
Las sales de selenio pueden reducirse a selenio elemental insoluble cuando se añade ácido ascórbico a la unidad nutriente en cantidades suficientes para disminuir el
pH, 42 sin embargo en las concentraciones habitualmente usadas en la práctica clínica,
esta incompatibilidad es poco probable si el pH se mantiene igual o superior a 5 .48
1. 5 . Electrolitos
Los requerimientos de electrolitos son variables en función de las necesidades individuales, y generalmente no limitados por problemas de compatibilidad para sodio,
potasio, cloro y acetato . Estos dos aniones se deben ajustar, para no modificar el balance ácido/base, a una relación molar igual o próxima a la unidad . Por el contrario,
los cationes divalentes como magnesio y calcio, cuando se incorporan en cantidades
suficientes para cubrir los requerimientos diarios pueden causar problemas de precipitación .39 En este contexto, la principal amenaza de la compatibilidad de los electrolitos en la UNP la representa la precipitación de calcio y fosfato.
La problemática derivada de la incorporación de calcio y fosfato a las unidades
nutrientes parenterales ha merecido la atención de los expertos en nutrición parenteral.
La precipitación de calcio-fosfato en las mezclas de nutrición parenteral es de importantes consecuencias clínicas para el paciente, 4 pero no es predecible por simples cálculos al depender de múltiples factores . 49
El ión fosfato es poliprótido, presenta varias constantes de disociación en solución
acuosa, y las distintas sales que se forman con el calcio tienen diferente solubilidad
(Figura 18 .3) . La sal monobásica (fosfato dihidrógeno) es 60 veces más soluble que la
dibásica (fosfato monohidrógeno), y ésta es más que el ión fosfato .50 El pKa rige la
especie fosfato en disolución para cada valor de pH .
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENT ERALES
479
2 H3PO4
Kal
2 H+
1l
2 H2 POa-
Ka2
r
V
2 CaHPO 4 (S) V
(precipitado cristalino)
2 Cae+ + 2 HPO42
Ka3
r~
♦
2 H+
Ca3(P04)2 (S)
Al- (precipitado
3 Ca e+ + 2 PO43amorfo)
Figura 18 .3. Equilibrio químico de precipitación Calcio-Fosfato.
Los precipitados de calcio y fosfato pueden formarse tanto durante el proceso de
mezclado de los componentes de la UNP, como tras su elaboración durante el período
de almacenamiento . Desde el punto de vista fisicoquímico, cabe diferenciar dos
ciones a) precipitación inmediata, claramente visible durante el proceso de mezclado formándose un precipitado blanco, tloculante y amorfo cuya estructura
corresponde al fosfato cálcico (Ca 3(PO4)2), y h) precipitación mediada por el tiempo, que puede ser visible o no, ocurre por cristalización del fosfato dibásico cálcico
(CaHP0 4 ), aparecen cristales semitrasparentes y bien definidos, normalmente adheridos a los lados del contenedor, pero que también pueden formarse en la línea de perfusión o en el catéter, obturándolo .' La precipitación del ión calcio con el ión fosfato
raramente es un proceso inmediato, habitualmente pueden pasar varias horas antes de
que sea visible ; así, la formación del precipitado cristalino puede requerir hasta 24 h . 49
La precipitación entre calcio y fosfato, cuando ambos iones son incorporados a las
UNP, está mediada por factores que se pueden clasificar en directos e indirectos (Tabla 18 .1) . Los primeros, el pH y la concentración de ambos iones, determinan cuanti-
480
MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓNARTIFICIAL
tativamente el producto iónico . Los factores indirectos son aquellos que modifican en
mayor o menor grado los anteriores.
Tabla 18.1 . Factores que influyen en la precipitación del calcio y fosfato .53
-
Factores directos
pH
Concentración de calcio
Concentración de fosfato
Factores indirectos
- Preparación
Fuente de calcio
Fuente de fosfato
- Concentración de magnesio
Aminoácidos: composición y concentración
- Orden de adición
- Conservación
Temperatura
Tiempo
- Administración
Temperatura ambiental y corporal
Velocidad de perfusión
El pH es el factor más importante de cuantos influyen en la solubilidad de calcio y
fosfato, por cuanto define cualitativamente y cuantitativamente las especies fosfato en
disolución . En consecuencia, regula la compatibilidad de cualquier sistema Ca-P de
forma determinante . Por tanto, todos aquellos factores que condicionan el pH final de
la mezcla van a influir en la precipitación . El pH ácido favorece la forma monobásica
del fosfato, más soluble. A pH=5,4 el 96% se encuentra como la forma monobásica,
con menor riesgo de precipitación, mientras que a pH=7,4 la terma dibásica predomina.50 La influencia del pH del medio en la precipitación Ca-P se refleja en el nomograma de la Figura 18 .4, construido a partir de disoluciones específicas de nutrientes.
Este nomograma ha sido validado en situaciones extremas como son las UNP neonatológicas cuya representación, en el nomograma, se describe mediante los diferentes
símbolos que aparecen en la parte inferior del mismo . 54 Cuando el par de valores de
concentración de calcio y fosfato, se sitúa en o por encima de la curva de precipitación
del pH correspondiente a la unidad nutriente, estos aportes resultaran en precipitación.
Como se observa la solubilidad Ca-P disminuye al aumentar el pH final de la mezcla,
así a pH igual a 5 mayor concentración de calcio y fosfato se requiere para la precipitación.
481
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTE_'RALES
Figura 18 .4. Nomograma de compatibilidad calcio-fosfato en función del pH .53
.54
El segundo factor en importancia para la precipitación de ambos iones, es la concentración final de calcio fónico libre, que depende fundamentalmente del grado de
disociación de la sal de calcio empleada . Las sales inorgánicas (C1 2Ca) están más disociadas que las sales orgánicas (gluconato Ca) . Otro tanto ocurre con las sales de
fosfatos, entre las sales inorgánicas, el fosfato monobásico es de elección . Entre las
sales orgánicas el glicerofosfato sódico, no disociable, ha demostrado que es biodis-
482
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
ponible y compatible en un amplio rango de pH 55 y resuelve el problema de la incompatibilidad en pacientes con altos requerimientos Ca-P, así como en pacientes pediátricos neonatos de bajo peso .56 Las sales de calcio y fosfatos pueden presentarse en otras
formas que favorezcan su solubilidad en las unidades nutrientes, por ejemplo formando complejos con aminoácidos o bien unidas al emulsificante de la emulsión lipídica .50
Las disoluciones glucosadas y medicamentos ácidos, pueden provocar una disminución en el pH, lo cual favorecería la estabilidad de calcio y fosfato. Sin embargo, los
fosfatos son tampones a pH entre 5-5,6 y amortiguan este efecto . La fuente de aminoácidos utilizada es importante tanto por su composición, como por su concentración
final en la mezcla nutriente . A valores medios de pH y concentración igual o superior
a 2,5%, algunos aminoácidos actúan complejando los iones calcio y fosfato, favoreciendo la compatibilidad .57 En este sentido, un estudio simulado de complejación, ha
confirmado que el calcio y el magnesio se encuentran en más del 60% complejados
por la glicina, 24 si bien este proceso es pH dependiente . Las disoluciones de aminoácidos juegan otro papel importante que es su capacidad tampón frente al pH, en relación
directa con su composición . Las concentraciones de arginina, histidina y lisina, en
forma catiónica a los valores de pH habituales de las UNP, determinan el valor de la
acidez titulable de las disoluciones de aminoácidos.
El magnesio ejerce un efecto positivo al formar complejos más solubles y estables
con los iones fosfato, cuantitativamente más importantes que los de calcio . La magnitud de este efecto se ve favorecida al aumentar el pH y cuando la relación molar de
Mg/Ca es inferior a 2 .5" Respecto al orden de adición a la unidad nutriente, la incorporación del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentración de fosfato en solución
susceptible de reaccionar al adicionar el calcio, disminuyendo el riesgo de precipitación de sales fosfatocálcicas.
La temperatura elevada produce un desplazamiento de los valores pKa del ácido
fosfórico favoreciendo la sal dibásica y además aumenta el grado de disociación de las
sales de calcio orgánicas, lo que incrementa el riesgo de formación de precipitados . En
el intervalo de 5-37°C existe una relación inversamente proporcional entre la temperatura y la compatibilidad Ca-P .5`9 El tiempo de envejecimiento favorece la formación
del precipitado cristalino.
Finalmente, el calcio y el magnesio también puede reaccionar con el ión bicarbonato precipitando como carbonato cálcico y magnésico insoluble . Además la incorpo-
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
483
ración de bicarbonato a la UNP acídica puede resultar en la formación de dióxido de
carbono, por lo que se desaconseja.
II. ASPECTOS PRÁCTICOS EN LA METÓDICA DE ELABORACIÓN, CONSERVACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
De los apartados anteriores se deduce que el riesgo de incompatibilidad e inestabilidad de las unidades nutrientes parenterales es muy elevado, y puede derivarse en
morbilidad y mortalidad para los pacientes . La degradación de nutrientes siempre está
presente en un medio tan complejo químicamente como son las UNP, sin embargo,
existe poca evidencia de que los problemas de estabilidad causen daño clínico a corto
plazo." El mayor riesgo deriva de la administración de macroprecipitados sólidos
como CaHPO4, o líquidos como la administración de gotículas de grasa libre ."
Las recomendaciones para reducir el riesgo iatrogénico asociado a la NPT, de la
FDA y ASHP del año 1994, 4 las del grupo de trabajo sobre aspectos farmacéuticos de
la nutrición de la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE) 63 y las
directrices recientemente elaboradas por la American Society of Parenteral and Enteral
Nutrition (ASPEN), " así como las publicadas por diversos autores, se resumen a continuación.
II. 1. Directrices en el diseño de Unidades Nutrientes Parenterales
Los errores de omisión o de dosificación, tanto por exceso como por defecto, de
nutrientes en formulaciones parenterales, exigen la validación de las UNP individualizadas y representan una de las responsabilidades principales del farmacéutico integrado en un grupo activo y multidisciplinario de nutrición artificial :0 Es responsabilidad
del farmacéutico asegurar que la NPT se prepara, etiqueta, controla, almacena, dispensa, distribuye y administra adecuadamente.
La Tabla 18.2 informa de los criterios a aplicar para la validación farmacéutica de
UNP.
La ASPEN39 a fin de evitar errores en el diseño recomienda desarrollar modelos de
prescripción de formulaciones estándar, tanto para pacientes adultos como pediátricos
(Figura 18 .5). Estos modelos pueden ayudar al prescriptor a diseñar una formulación
completa, balanceada y físicamente compatible, que satisfaga los requerimientos nutricionales diarios de pacientes sin alteraciones orgánicas . No obstante, se recomienda
484
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
revisar la adecuación de los aportes en base a requerimientos clínicos normales de la
población a la que pertenezca el paciente, y valorar si una enfermedad o condición clínica requiere una dosis fuera del ámbito estándar .61' 62
Tabla 18 .2. Validación farmacéutica de Unidades Nutrientes Parenterales
a) Garantizar la compatibilidad de todos y cada uno de los componentes entre
sí y con los fármacos adicionados
b) Asegurar la estabilidad de todos y cada uno de los componentes entre sí y
con los fármacos adicionados
c) Confirmar que los aportes de macronutrientes y micronutrientes son compatibles con los requerimientos establecidos para el grupo de población al
que pertenece el paciente
d) Identificar cualquier omisión y/o cambio significativo en el aporte diario de
nutrientes y fármacos
e) Comprobar que la vía y sistemas de administración son acordes con el tipo
de nutrición parenteral formulada para el paciente
La relación de macronutrientes, que puede mezclarse garantizando la integridad de
la emulsión lipídica, no están todavía claramente definida . Se recomienda una concentración de final de aminoácidos mayor al 2,5% y una relación aminoácidos básicos/ácidos superior 1,5, ya que estas relaciones mejoran la estabilidad al potenciar el
efecto tampón y quelante de los aminoácidos . En UNP de prematuros y/o neonatos, las
concentraciones iniciales de aminoácidos pueden oscilar entre 0,5% a 1%, además el
pequeño volumen y mayor concentración de electrolitos y glucosa, suponen un alto
riesgo de inestabilidad y requieren mayor vigilancia .63 Se recomienda una concentración final de glucosa entre 10-23% . En neonatos y niños de menos de un año se
recomienda emplear emulsiones lipídicas al 20%, ya que presentan más calorías por
unidad de volumen y menor contenido de agente emulsificante por gramo de grasa,
resultando en una concentración más fisiológica de lipoproteinas circulantes . 39
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PFSET
VALENCIA
Apellidos
Servicio
Nombre
Sección:
Dr . (I )___
Ubicación
485
N° H .C.
Fecha:
F .Nacimiento
SOLICITUD PREPARACIÓN UNIDAD NUTRIENTE PARENTERAL
DIAGNÓSTICO :
Calorías totales (Kcal)
Nitrógeno (g)
Aminoácidos
lípidos (g)
Glucosa (g)
Cal . No protéicas/ N (Kcal/g)
Volumen MIL)
Ac0 (mEq)
CI mEq)
K (niEq)
Na (mEq)
Mg (ml:q)
Ca (mEq)
P Orinad)
E?TL (ml,)
Insulina
Osinolaridad (ul(>sm/1 .)
PH
. .. . . . . .. . . . . . . . .. . .. . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . .
. . . .. . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .
Peso (Kg) :
NORMALIZADA
NP-1
NP-II
1300
2538
9,1
13,5
55
85,3
50
100
150
300
163
120
25(0)
2655
10(1
40
115
153
50
100
148,4
104
10
10
4,5
14,6
30
28
10
10
1140
78 1
_6
5,6
INDIVIDUALIZADA
(h)
(c) mL
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
...............
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. .. . .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
. .. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. . .. .
. . . . . . . . . . . . .. .
. . . . . . . . . .. . . . .
. .. . . . . . . . . . . . .
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .. . . . .
..........
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
.. .............
. . . .. . . . . . . . . . .
. . . .. . .. . . . . . . .
... ............
.. .............
. .. . . . . . . . . . . . .
... ............
. . . .. . . . . . . . . . .
ANALITICA
SANGRE
Proteínas totales
Albúmina
Osmolaridad
Urea
Glucosa
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
Cl
. . . .. . .. . . . . . ..
Na '
K'
Creatinina
Triglicéridos
Colesterol
GO'r
GPT
ORINA
Volumen/24h
(sniolaridad
Urea
Glucosa
. . . .. . .. . . . . . ..
.. . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
. . . .. . .. . . . . . ..
Cl
Fecha
,,,,,,,,,,,,
. . . .. . . . . . . . . ..
. . . .. . . . . . . . . ..
(a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el médico ; (c) cumplimentar por el farmacéutico
NOTAS:
• La composición de la unidad nutriente no se cambiará salvo nueva solicitud del médico.
El impreso original se adjuntará a la historia clínica y la copia se entregará a la UTIV del Servicio de
Farmacia.
• La prescripción de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacéutico
previamente a su preparación .
FECHA SOLICITUD :
FECHA INICIO:
MÉDICO
FARMACÉUTICO
(1) MÉDICO RESPONSABLE DHI, PACIENTE
Figura 18.5. Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente rales .
486
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
En relación a los micronutrientes, si no se dispone de información sobre la estabilidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja :53
a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas.
b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutrición y administrar las
vitaminas por vía IM o IV según sean liposolubles o hidrosolubles.
Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo el
grado crítico de agregación, que proporciona una guía para predecir el efecto desestabilizador de los cationes .' Cuando se requiera un anión alcalinizante y para evitar la
precipitación de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbonato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante . 39
Las dosis de calcio a aportar en las UNP no está claramente definida . Se puede
+2
mantener un balance positivo de Ca con la administración de 10-15 mEq (5-7,5
mmol) de calcio por día, raramente están indicados más de 20 mEq (10 mmol) de calcio diarios ; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados . `'' Aportar fósforo por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un déficit del mismo,
sin embargo, no ocurre así con el calcio para el que existe un preciso mecanismo regulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio óseo para
mantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, proporcionar menos calcio no tendrá repercusiones clínicas inmediatas, a menos que se trate
de pacientes susceptibles, como mujeres postmenopáusicas o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva . De nuevo, especial problema plantean las UNP pediátricas,
donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en concentraciones altas próximas al límite de precipitación.
Ante la dificultad de predecir y controlar los múltiples factores de riesgo favorables
y desfavorables en la precipitación de calcio y fosfato, se recomienda construir perfiles de solubilidad y/o ecuaciones matemáticas que permiten calcular el aporte de calcio en función del aporte de fosfato o viceversa . La solubilidad del calcio y del fosfato
se debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final;
además, hay que considerar los iones fosfato de la solución aminoacídica al calcular la
dosis de fosfato a añadir y la concentración final .`'
Si la cantidad de Ca +2 y fosfato de la UNP están próximas al límite de precipitación, se recomienda:
a) utilizar sales orgánicas de calcio o fosfato .49'5' En nutriciones pediátricas se acon-
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTE.S PARENTERALES
487
seja el glicerofosfato sódico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus límites de precipitación con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clínica . 63
b) administrar el calcio por otra vía, en este caso el calcio debe de diluirse convenientemente y administrarse lentamente (<0,3 mmollminuto), para evitar reacciones adversas graves .4'63 Sin embargo, en la administración en "Y" con la UNP, el
riesgo de precipitación persiste porque la mezcla que contiene los fosfatos se encuentra en la línea de infusión con una solución con una alta concentración de
ca.'
El pH final de la UNP debe oscilar entre 5-6 . Un pH acídico favorece la estabilidad
del calcio con el fosfato pero puede ser flebógeno, por el contrario el pH de máxima
estabilidad de las emulsiones lipídicas es de 5-10, es necesario, por tanto, alcanzar un
equilibrio entre ambos factores . Se aconseja que el volumen final de la formulación
sea superior a 1500 mL, para garantizar concentraciones compatibles de los nutrientes. En general, no deben de adicionarse fármacos a la mezcla nutriente parenteral,
salvo que su estabilidad esté bien documentada y existan razones claramente ventajosas.' Como norma, debería darse prioridad a la administración de medicamentos por
otra luz del catéter y, en segundo lugar, en "Y" .6'
II. 2. Directrices en la preparación de Unidades Nutrientes Parenterales
El primer paso de la preparación consiste en la revisión de la prescripción . Se recomienda comparar la prescripción actual con la prescripción previa, a fin de detectar
desviaciones importantes que deben ser cuestionadas y clarificadas, como omisiones
de nutrientes, modificaciones de dosis y/o de volumen u otro componente que alerte
de fluctuaciones extremas día-día . '`" En este sentido, pueden ser de utilidad, como
método de control y validación, programas informáticos para mezclas de nutrición
parenteral programados con alertas para indicar al farmacéutico cuando las dosis de
nutrientes se encuentran fuera del ámbito aceptado (Figura 18 .6).
Distintos laboratorios farmacéuticos disponen de programas para detectar posibles
incompatibilidades en la UNP a elaborar que permiten predecir la caducidad de la
mezcla parenteral elaborada con sus productos, la compatibilidad de sus componentes,
e incluso si la unidad nutriente diseñada no es estable informar de los motivos de
inestabilidad o incompatibilidad . En el futuro se prevé un desarrollo en la investigación sobre características de estabilidad y seguridad de la nutrición parenteral . 's
488
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
Valores normales en neonatos : 3-4 mEq/kg
Safe practicas for parenteral nutrition (ormulations.
JPEN 22 :49 .67,1998
Figura 18 .6. Alerta injórmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del ámbito terapéutico
La directrices prácticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el contenido calórico, proteico, electrolítico, vitamínico de oligoelementos, así como el aporte
de fluidos y fármacos, para asegurar que se provee una formulación de nutrientes
completa y balanceada para la adecuada utilización y asimilación por el organismo.
Así como, valorar la adecuación de la dosis (cualquier dosis fuera del ámbito normal
no explicada por una condición o historia clínica del paciente, debe ser cuestionada y
clarificada antes de la elaboración), y potencialidad de problemas de estabilidad y
compatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP .3
Para evitar la contaminación por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, se
recomienda almacenar los envases en posición vertical, para minimizar el contacto de
las soluciones con tapones de caucho o vidrio, así como utilizar preferentemente productos recién elaborados y del mayor volumen posible y práctico .4' Además, para
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
489
prevenir degradación de nutrientes, por ejemplo la oxidación del triptófano, se recomienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilización ."
Para evitar la cesión de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bolsas de plástico EVA, además por su menor permeabilidad al oxígeno presentan una
ventaja adicional respecto al PVC . En mezclas que contengan vitaminas y oligoelementos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP a
largo plazo que llevan incorporadas las vitaminas .'
El orden de elaboración es muy importante, tanto si se usan métodos automatizados
como manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la secuencia de elaboración para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin de
disponer de un método seguro y efectivo .`' En cualquier caso, se recomienda revisar la
bibliografía actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos de
mezclado automatizado . En este sentido, a no ser que se disponga de información fisicoquímica adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combinaciones con los distintos productos para nutrición disponibles en el mercado, es eficiente
utilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial.
En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas,
directamente al envase después del mezclado final de los macronutrientes, o bien diluirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacídicas . La glucosa, electrolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsión lipídica, por lo que no se
adicionan nunca directamente a la misma . La adición de calcio se realizará al final y
siempre después del fosfato, ' pero no de forma consecutiva para evitar el fenómeno de
concentración localizada que favorece la precipitación y beneficiarse de un mayor
volumen . En general, se recomienda primero la adición de fosfato a la UNP, luego el
magnesio para que forme sales con el fosfato y así exista menor concentración de fosfato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio . La emulsión lipídíca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspección visual de la
fase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsión por los cationes divalentes.
Los elementos poco estables, como la cisteína y las vitaminas, se recomienda incorporarlos inmediatamente antes de infundir la NPT ."
Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio o
gravedad, son :`3
490
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIF/CIAL
Método A:
A .1 .- Soluciones de AA + fuente de fosfato.
A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden:
- Glucosa + vitaminas.
- Glucosa + cationes monovalentes (Na y K).
- Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente
puede desestabilizar la emulsión y no se podrían añadir conjuntamente con las
vitaminas).
- Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el
mismo frasco . Añadir los cationes divalentes al final) . Si no hay suficientes frascos
de glucosa, los aportes se añadirán al final.
A.3.- Solución multielectrolítica
A .4 . Lípidos.
Método B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por último el calcio.
B.1.- Añadir el fosfato a la dextrosa (pH ácido, que favorece la formación de especies
ácidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar
(complejación) . Distribuir los aportes en los frascos restantes.
B.2.- Realizar la mezcla añadiendo primero el fosfato, después los otros micronutrientes
excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar precipitación local y finalmente añadir el calcio . No añadir el fosfato y el calcio de forma secuencial . Agitar la solución y observar la posible aparición de precipitados.
B.3.- A continuación añadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por último
los opacos (emulsión grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homogeneidad de la mezcla.
La Figura 18-7 representa la secuencia de adición utilizada en Hospital Universitario Dr . Peset . Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizada
utilizando un mezcla comercializada de aminoácidos que contiene el aporte electrolíti-
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE;S'
491
co, excepto el calcio . Previamente a la dispensación, manualmente se adicionan el
calcio y los suplementos de electrolitos (por ejemplo el potasio) necesarios para cubrir
los requerimientos individuales del paciente . Además se incorporan los oligoelementos y fármacos que son estables y compatibles en las unidad nutriente . Las vitaminas
se administran en perfusión IV de corta duración en "Y" con la UNP, según protocolo
establecido.
Respecto a los sistemas de mezclado, se aconseja utilizar equipos automatizados
para incorporar los nutrientes a la UNP, que resulta ser una alternativa coste-efectiva y
además disminuye los errores de composición .t6
1
Anrnofcidnn
+dectrotita
(P, MR)
1
U
Glutma
CiNa
0,9 %
2
Emulsión
Lipidia"
3
4
r
Adición de:
-fármacos
-oligoelementos
-suplementos electrolíticos
-Calcio
d
Figura 18.7 . Secuencia y métodos de adición para la elaboración de UNP . Hospital
Universitario Dr. Pese'.
En la actualidad, existen comercializadas mezclas "tres en uno" premezcladas y
bolsas para nutrición parenteral con compartimentos que mantienen separados los
macronutrientes, con o sin aporte electrolítico, hasta el momento de la elaboración,
492
MEZCLAS IN7 RAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad . Sin embargo, incluso estos productos requieren algún nivel de elaboración del farmacéutico,
en un ambiente estéril previamente a su utilización .39 En estos casos, el proceso de
elaboración se simplifica y se limita a incorporar los lípidos en el caso de las bolsas
multicompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo las
directrices aquí expuestas . Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alternativa coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuye
el número de manipulaciones y material fungible a utilizar,' además permite dedicar
más tiempo al cuidado al paciente.
Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin de
disminuir el oxígeno y retrasar al máximo la oxidación de nutrientes, y agitar la UNP,
mediante doble inversión para homogenizar y evitar fenómenos de floculación localizada. Se recomienda la inspección visual durante el proceso de elaboración de signos
de precipitación o incompatibilidad, a fin de identificar partículas grandes, formación
de partículas y/o separación de fases que representan el mayor riesgo de síndrome
embólico .4 Para eliminar partículas de gran tamaño, se pueden utilizar filtros durante
la incorporación de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficio
clínico de una segunda filtración es nulo .39
El paso final es el etiquetado . Para facilitar la revisión de los aportes, evitar errores
en la interpretación de las etiquetas y confusiones entre distintos ámbitos de la atención
sanitaria, deben estar estandarizadas . Las etiquetas deben especificar clara y precisamente los aportes que va a recibir el paciente, así como la ruta de administración, día y
hora de administración, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificación del paciente.39 La notación que más simplifica los cálculos para determinar los aportes diarios y
facilitar la revisión al resto del equipo asistencial, médico y personal de enfermeria, es
en g/día para macronutrientes y mEq/día para los electrolítos, excepto el fosfato que se
expresará como mmol/día.
Además, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan terapéutico, comprobar
que los envases de nutríentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente,
contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo .'"
II. 3 . Directrices de conservación de Unidades Nutrientes Parenterales
luz
Almacenar las unidades nutrientes elaboradas en refrigeración y protegidas de la
con bolsas que retengan radiaciones ultravioletas . Para aumentar la caducidad se
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
493
recomienda no incorporar aditivos, ni dosis completas de electrolitos, oligoelementos,
ni vitaminas hasta el momento previo a la administración . Si se incorporan las vitaminas se aconseja utilizar bolsas multicapa, para evitar las pérdidas de ascorbato durante
el período de almacenamiento.
Los tiempos recomendados desde la preparación hasta la completa administración
son:63
- sin micronutrientes
- con vitaminas u oligoelementos
- con vitaminas y oligoelementos
5 días en frigorífico (4° C)
2-3 días en frigorífico (4° C)
no se recomienda almacenar
La temperatura elevada disminuye la solubilidad calcio-fosfato, favorece el crecimiento microbiano y la ruptura de la emulsión, así pues una vez fuera del frigorífico,
no se aconseja se mantengan más de venticuatro horas a temperatura ambiente .63 Se
recomienda reservar una muestra a fin de evaluar la compatibilidad durante las condiciones de almacenamiento.4
II. 4. Directrices en la administración Unidades Nutrientes Parenterales
Se deben evitar cambios bruscos de temperatura durante el transporte y la exposición a ambientes calurosos y fuentes de calor, tales como incubadoras e incluso calor
corporal durante la administración, que pueden causar precipitación de fosfato cálcico
y/o rotura de la emulsión .6;
Administrar la UNP dentro de las 24h siguientes a su preparación o tras alcanzar la
temperatura ambiente después de un período de conservación en frío.
Previamente a la infusión de la unidad nutriente se recomienda agitar la mezcla,
así como proteger de la luz durante la administración.
Aunque existe controversia sobre la utilización de filtros, en general por la protección del paciente se recomienda utilizar filtros de 0,22 µm o 1,2 pm en formulaciones
sin lípidos y con lípidos, respectivamente, 4 y utilizar sistemáticamente en pediatría
cuando la NP no lleva lípidos (0,22 µm) . 6; Los filtros de 0,22 µm protegen frente a la
sepsis iatrogénica asociada a las infusiones contaminadas durante el proceso de elabo-
494
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
ración o tras la manipulación de los distintos catéteres y vías de conexión .24 Por el
contrario, los filtros de 1,2 µm no son esterilizantes, pero retienen partículas lipídicas
de más de 5 µm susceptibles de producir embolismo graso, previenen la administración de precipitados de fosfato cálcico o otras partículas materiales, son una barrera
efectiva para Candida albicans (patógeno más frecuentemente asociado a septicemia
por NPT) y además previene el embolismo aéreo . Sin embargo los filtros pueden
bloquearse aumentando la posibilidad de fugas de aire, requieren cambios más frecuentes en la línea, lo que potencialmente incrementa el riesgo de infección y el coste.
Como alternativa se ha propuesto la utilización de filtros de 5µm que reducen el porcentaje de partículas, sin alterar la velocidad de la administración . Finalmente los resultados respecto a la disminución de la incidencia de flebitis no son concluyentes . Un
problema asociado al uso de los filtros es el riesgo de liberar pirógenos, por lo que se
recomienda su cambio cada 24 horas . Los filtros de nylon positivamente cargados, por
ejemplo los filtros Posidiné , se pueden usar hasta 96 horas en mezclas binarias, lo
que puede minimizar el coste adicional derivado de la utilización de filtros .39 Sin embargo, la utilización de filtros no debe suponer una falsa sensación de seguridad, y en
ningún caso sustituir a unas buenas prácticas de elaboración.
Se aconseja Control visual durante la administración para detectar la aparición de
precipitados o "creaming". Cuando en enfermos hemodinámicamente estables, aparecen síntomas de distrés respiratorio, embolia pulmonar o neumonitis intersticial, sin
otra causa que lo justifique, se recomienda detener la infusión de la UNP y comprobar
la ausencia de precipitados .4' e3
III. CONTROL DE CALIDAD EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
El objetivo del control de calidad en las UNP es garantizar su seguridad, definida
por la esterilidad, ausencia de pirógenos y de partículas, y su efectividad, es decir que
el paciente reciba la composición adecuada correspondiente con su dosis individual.
Por tanto, deben establecerse procedimientos normalizados, así como una monitorización y evaluación periódicas.
Las UNP son preparaciones extemporáneas, elaboradas diariamente de forma individualizada o en lotes de pocas unidades, lo que dificulta la aplicación de los controles
habituales en la industria farmacéutica . Además, los recursos humanos y materiales
para el control de calidad que disponen los Servicios de Farmacia son, con frecuencia,
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES
495
escasos y no suficientemente adecuados.
En consecuencia, cuando la elaboración de UNP no se puede llevar a cabo, con las
suficientes garantías de calidad, la alternativa propuesta es el ""catering" o el proceso
de "outsourcing" . Este último proceso consiste en delegar tanto la elaboración, como
el control de calidad, a organizaciones externas al hospital adecuadamente acreditadas.
Se establece un contrato para acceder a su experiencia, tecnología y recursos, aunque
los servicios de farmacia contratantes, mantienen la responsabilidad completa de los
resultados en el paciente. 70 El "outsourcing" es una herramienta que, bien aplicada,
permite al servicio de farmacia ahorro en tiempo y costes .71 Según los expertos, la
tendencia de los sistemas de preparación, es incrementar el aprovisionamiento externo
del hospital, bien con mezclas comerciales ternarias, bien con los servicios de "catering", que presentan disponibilidad inmediata, ventajas en coste y alta seguridad.
En cualquier caso, los requisitos fundamentales para establecer el control de calidad son los siguientes:
a) Promover la normalización de UNP para evitar o minimizar errores de preparación y
facilitar el manejo de límites de estabilidad, etc .39' 65
b) Desarrollar equipos de nutrición multidisciplinar en los hospitales.
c) Disponer de un proceso normalizado de trabajo, plasmado por escrito, siguiendo
las directrices de garantía de calidad de preparación de productos estériles ."
d) Mantener una buena información, entrenamiento y evaluación del personal, mediante programas de formación continuada.
1I1 .1 Control visual
Se considera un control valioso y necesario en el proceso rutinario de calidad, tanto
durante la preparación, corno al final y previo a la administración al paciente . La ausencia de partículas es un requerimiento de todos los productos para administración
parenteral, sin embargo, la ausencia de signos visuales de incompatibilidad no equivale a seguridad, ya que pueden existir partículas microscópicas capaces de obstruir
3 ",
capilares .
A fin de garantizar la viabilidad clínica de las UNP elaboradas, estas deben ajustarse a los ensayos de contaminación por partículas tanto para las visibles, con ayuda del
visor de partículas, como con el método microscópico .72 El primero consiste en agitar
la formulación final y analizarla sobre un fondo oscuro bajo iluminación de alta inten-
496
MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL
sidad . El objetivo fundamental es identificar partículas de tamaño superior a 50 µm,
formadas por núcleos de los viales elastoméricos, fibras de algodón provenientes de
gasas, que representan el mayor riesgo clínico de síndrome embólico . Así mismo,
pretende detectar signos de inestabilidad e incompatibilidad como formación de gas,
halos, turbidez, separación de fases y/o aparición de coloraciones que, generalmente,
no se ha asociado a efectos adversos . Sin embargo, éste método presenta limitaciones,
al depender de la agudeza visual, y del grado de atención del operador.
La incorporación de la emulsión lipídica a las UNP dificulta el control visual, por
tanto se propone estudiar la fase acuosa que contiene todos los componentes a excepción de la emulsión lipídica .49 Una vez incorporados los lípidos, el objetivo del control
visual es detectar situaciones de "creaming" y coalescencia (Figura 18 .2). La aparición
de crema sobrenadante es un proceso casi inmediato tras la elaboración, formándose
una banda traslúcida en la superficie separada del resto de la UNP, este signo ocurre
frecuentemente y no determina de forma significativa la seguridad de la infusión, salvo en casos extremos . Por el contrario, la coalescencia objetivada por la presencia de
gotículas de grasa libre de color amarillo-marrón, indica separación de fases y es un
signo de incompatibilidad que invalida la administración parenteral .39
III.2. Control fisicoquímico
Los errores asociados a dosis en exceso u omisión de glucosa han propiciado la
recomendación de la ASPEN de determinar la concentración final de glucosa, bien por
un análisis químico de muestras aleatorizadas, establecido de forma rutinaria, bien por
análisis refractométrico, no aplicable a UNP ternarias.
Además, como garantía de calidad en la elaboración se recomienda el análisis gravimétrico . El método habitual de llenado de los sistemas de elaboración automatizados
se basa en la gravimetria . Estos sistemas presentan alto grado de precisión y disminuyen el tiempo empleado en la técnica de elaboración manual . Como comprobación
final de la mezcla se aconseja el uso de la balanza analítica asociada al sistema de
mezclado automatizado que permite el control por pesadas continúas, " que debe situarse dentro de un margen de error aceptable . Sin embargo este proceso evalúa solamente la precisión del contenido total, pero no de los aditivos individuales, por lo que
debe considerarse un método aproximativo.
I11 .3. Control microbiológico
Los lípidos soportan mejor el crecimiento de la mayoría de microorganismos que
FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE.S
497
las UNP totales, por su menor osmolaridad y pH alcalino ; a su vez, las unidades nutrientes ternarias permiten el crecimiento microbiano por contaminación extrínseca
(durante la elaboración o manipulación) mejor que las mezclas binarias compuestas
por aminoácidos y glucosa . El principal problema de contaminación en la UNP lo
constituyen los hongos, mucho menos selectivos respecto al medio de cultivo, de ahí
que el mayor riesgo de contaminación lo represente el hongo Candida albieans . 39 73
Los pirógenos o endotoxinas bacterianas, se liberan durante el crecimiento bacteriano . Las bacterias Gram negativas, originan los pirógenos más potentes y producen
en el hombre síntomas clínicos, como fiebre y escalofrios . Las UNP deben satisfacer
los ensayos biológicos de esterilidad 74 y de determinación de pirógenos 75 de la Real
Farmacopea Española para fluidos estériles de gran volumen . Como alternativa al
ensayo de pirógenos se puede aplicar, en determinados casos, el ensayo de endotoxinas bacterianas, lisado de amebocitos del Limulus Poliphemus, 76 que no es útil para
UNP con lípidos.
En cualquier caso, en mezclas conservadas durante un período de tiempo en refrigeración o en mezclas devueltas para ser recicladas, será obligada la realización de un
control microbiológico.
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