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Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
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Editorial
?
Es la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana una enfermedad
inflamatoria?
Is human immunodeficiency virus infection an inflammatory disease?
Félix Gutiérrez * y Mar Masiá
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario de Elche, Departamento de Medicina, Universidad Miguel Hernández, Alicante, España
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha cambiado la historia
natural de la enfermedad producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Actualmente es posible conseguir una
supresión vı́rica prolongada en la mayorı́a de los pacientes, de
forma que la morbimortalidad por eventos definitorios de sida se
ha reducido drásticamente1,2. Sin embargo, a pesar de los avances
logrados, la esperanza de vida de las personas infectadas es
todavı́a menor que la de la población general3. La morbimortalidad en los pacientes que reciben TAR se debe en gran medida a
procesos inicialmente no asociados con el VIH, como las
enfermedades cardiovasculares, renales, óseas y neoplásicas4–6.
Investigaciones recientes sugieren que la presencia de un estado
inflamatorio persistente puede ser un mecanismo central en la
patogénesis de la enfermedad por el VIH y en el desarrollo de
algunas de estas complicaciones.
Actualmente se sabe que durante la fase aguda de la infección
por el VIH se produce una intensa depleción de linfocitos CD4 en
múltiples tejidos del organismo, que es más marcada es el tejido
linfoide gastrointestinal. Se ha sugerido que la mayor depleción
linfocitaria intestinal podrı́a tener relación con un tropismo
especial del VIH por un subgrupo de linfocitos CD4, los Th177, un
tipo celular que parece tener un papel importante en la
protección de las mucosas frente a algunos patógenos extracelulares (por ejemplo bacterias y levaduras). La depleción
progresiva del conjunto de células T en el organismo se
acompaña de una activación inmune persistente manifestada
por marcadores de activación y/o apoptosis de linfocitos CD8 y
CD4, y también activación de linfocitos B y monocitos8. Se
observa un número elevado de linfocitos CD8 circulantes con
fenotipo de activación y una mayor proporción de la habitual de
linfocitos CD4 de memoria activados. Además, desde los estadios
iniciales de la infección, pueden detectarse concentraciones
elevadas de varias citoquinas proinflamatorias (interferón a,
factor de necrosis tumoral a, interleucina [IL]-6, IL-1b) tanto en
plasma como en los ganglios linfáticos, una secreción aumentada
de varias quimiocinas, como las macrophage inflammatory
proteins (MIP, «proteı́nas inflamatorias de los macrófagos»)
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (F. Gutiérrez).
MIP-1a y MIP-1b, y RANTES, y un recambio elevado de linfocitos
T8,9. Diversos estudios han confirmado que, en comparación con
la población general, en los pacientes con infección crónica por el
VIH existen concentraciones plasmáticas más elevadas de
proteı́na C-reactiva ultrasensible (PCR-us), IL-6 y otros biomarcadores inflamatorios10,11.
La extensión de la activación inmune y el estado proinflamatorio asociado a la infección por el VIH es de tal magnitud que es
improbable que la estimulación directa por antı́genos del virus por
sı́ misma la explique en su totalidad. Existen cada vez más
evidencias de que puede obedecer también a mecanismos
indirectos, principalmente a estimulación por otros antı́genos
vı́ricos y bacterianos. Se considera que la depleción de linfocitos T
podrı́a asociarse con un control inmune subóptimo de otros virus
latentes, como el citomegalovirus (CMV), permitiendo su reactivación y replicación, y una estimulación antigénica que contribuirı́a a la activación inmune12,13. Por otro lado, la depleción de
células del tejido linfoide mucoso podrı́a incrementar la permeabilidad intestinal y favorecer el paso de microorganismos desde el
tracto gastrointestinal al sistema inmune sistémico. Algunos
estudios realizados en los últimos años sugieren que la translocación bacteriana puede ser una causa importante de activación
del sistema inmune y puede ser un mecanismo clave en la
patogénesis de la infección por el VIH9,14.
En principio, la activación inmune deberı́a ser beneficiosa, ya
que contribuirı́a a contener la infección. Sin embargo, diversas
investigaciones han puesto de manifiesto que los niveles de
activación de los linfocitos T son un predictor independiente
de progresión de la enfermedad15,16 y de respuesta inmunológica
al TAR17, superando a la carga viral plasmática en la predicción de
mortalidad en pacientes con enfermedad avanzada16. El mantenimiento de un estado de activación inmune e inflamación
persistentes puede tener consecuencias negativas para el paciente
infectado, favoreciendo la replicación del VIH y la progresión de la
enfermedad, ocasionando alteraciones en el sistema inmune y,
finalmente causando daño de órganos y tejidos. En diversos
estudios se ha confirmado que existe una correlación entre la
progresión de la enfermedad y los niveles de activación de los
linfocitos CD818,19. La importancia de la activación inmune en la
progresión de la enfermedad es también patente en los modelos
animales de infección por el virus de la inmunodeficiencia simia
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.10.022
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F. Gutiérrez, M. Masiá / Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
(VIS) en primates. Los macacos que, como los humanos, presentan
depleción progresiva de linfocitos CD4+ y progresión a sida cuando
se infectan con el VIS, desarrollan una intensa activación de
linfocitos T. Por el contrario, cuando se infecta a los sooty
mangabeys y a los monos verdes africanos, huéspedes naturales
del VIS que no desarrollan inmunodeficiencia, la activación de los
linfocitos T es mı́nima, a pesar de que manifiestan una replicación
vı́rica evidente20.
Se considera que la activación inmune crónica y la inflamación
sostenida podrı́an ser claves en la génesis de algunas de las
comorbilidades no asociadas al sida que se observan cada vez con
más frecuencia en los pacientes con VIH, como la arteriosclerosis21–24. La activación de la cascada de la coagulación puede ser un
factor importante en la morbilidad cardiovascular y podrı́a estar
estrechamente relacionada con la activación inmune, a través de
un aumento en la expresión de factor tisular por parte de los
monocitos activados25. El hecho de que algunas de estas
complicaciones, como las cardiovasculares y las óseas, se
presenten también en pacientes con otras enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide26–29, apoya el papel de la activación inmune crónica en su
patogénesis.
Una de las evidencias más sólidas de la importancia de la
activación inmune crónica en la historia natural de la infección por
VIH es la demostración, en varios estudios observacionales
recientes, de que la elevación de determinados biomarcadores
inflamatorios y de activación de la coagulación predicen el
desarrollo de complicaciones o mortalidad30–33. En el estudio
SMART, un ensayo clı́nico en el que se investigaba la eficacia y la
seguridad del TAR intermitente, se encontró una asociación entre
las concentraciones basales de PCR-us, IL-6 y dı́meros-D, y la
mortalidad por cualquier causa30. Las concentraciones de los
3 biomarcadores también fueron más elevadas en los pacientes
que fallecieron por episodios cardiovasculares y/o muerte súbita
no presenciada. Se encontraron también concentraciones basales
elevadas de PCR-us, IL-6 y dı́meros-D en los casos que posteriormente desarrollaron episodios cardiovasculares34.
El TAR disminuye notablemente la activación celular de los
linfocitos T y las concentraciones de citoquinas proinflamatorias35,
aunque existen cada vez más evidencias de que en general no logra
«desactivar» el sistema inmune. Los niveles de activación de los
linfocitos T y los biomarcadores solubles de inflamación pueden
mantenerse anormalmente altos a pesar de años de supresión
virológica, y los niveles elevados de activación inmune en los
pacientes tratados se han asociado con una recuperación
subóptima de linfocitos CD4 y con un aumento de la mortalidad17,36,37. Las razones por las que puede mantenerse inflamación
persistente en pacientes tratados con antirretrovirales no son
todavı́a bien conocidas. Se considera que podrı́an influir, entre
otros factores, la replicación vı́rica residual, la persistencia de
translocación microbiana, la replicación de CMV y otros copatógenos, y la pérdida de células T reguladoras y de otras respuestas
inmunorreguladoras. La contribución de cada uno de estos factores
es objeto actualmente de una intensa investigación.
El reconocimiento de la importancia del estado inflamatorio en la
morbmortalidad actual del VIH/sida ha abierto nuevas posibilidades
terapéuticas. En la actualidad se están llevando a cabo varios
estudios para evaluar distintas estrategias farmacológicas dirigidas a
frenar la activación inmune y la inflamación actuando a diferentes
niveles, entre ellas la intensificación del TAR y la terapia antiviral
frente a CMV, intervenciones orientadas a inhibir la translocación
bacteriana, y el bloqueo de las vı́as de señalización del sistema
inmune. Los resultados preliminares sobre intensificación del TAR
han sido discrepantes38–41. Tampoco se han observado beneficios
con la administración de anticuerpos antilipopolisacárido bacteriano42. Por el contrario, con valganciclovir se han observado
reducciones significativas en la activación de linfocitos CD8 en
pacientes coinfectados por CMV43.
Con algunas de las intervenciones dirigidas a bloquear las vı́as
de señalización del sistema inmune y/o la inflamación se han
obtenido resultados prometedores. En un ensayo exploratorio
aleatorizado realizado en pacientes naı̈ve a TAR, la atorvastatina a
dosis altas indujo una reducción significativa en los marcadores de
activación inmune de los linfocitos CD8 sin que se observaran
cambios en la carga viral del VIH44, lo que se ha atribuido a los
efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas. El
celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa tipo 2, también redujo
la activación inmune crónica y la inflamación en términos de
densidad de CD38 en linfocitos CD8 y cambios en un score
combinado de marcadores inflamatorios en un ensayo exploratorio
aleatorizado45. Los resultados de estos estudios animan a evaluar
estrategias de tratamiento inmunomodulador adyuvante en los
pacientes con inflamación residual persistente a pesar de un TAR
efectivo.
Cuando se cumplen 3 décadas desde la descripción del
sı́ndrome de la inmunodeficiencia adquirida y del descubrimiento
posterior del VIH como causante de la enfermedad, se han
desarrollado estrategias antivı́ricas extraordinariamente eficaces
para suprimir su replicación y el perfil clı́nico de la enfermedad ha
cambiado. Actualmente, en los pacientes tratados, esta enfermedad se asemeja a otras afecciones crónicas y el foco de interés en la
patogenia se ha desplazado desde el virus a la respuesta del
huésped. Los conocimientos actuales sugieren que la activación
inmune y la inflamación persistente son claves en la patogénesis
del VIH y pueden ser determinantes en la historia natural de la
enfermedad en los pacientes suprimidos virológicamente con TAR.
Sin embargo, las razones por las que se mantiene la activación
inmune y los mecanismos mediante los cuales se produce el daño
orgánico no son todavı́a bien conocidos. Será necesaria la
realización de ensayos clı́nicos controlados para determinar si
las estrategias de intervención terapéutica adyuvante frente a la
inflamación son capaces de extender los extraordinarios beneficios
logrados con el TAR sobre la morbimortalidad de los pacientes con
VIH/sida.
Financiación
Los autores han recibido becas de investigación de las
siguientes entidades: FIS (PI081893), FIBELX (05/05; 20/07; 10/
11; 10/12; 10/13), FIPSE (12532/05; 12655/07), Generalitat
Valenciana (PI051338,083/05, AP-091/07; AP-087/10) y Red
Temática de Investigación Cooperativa en VIH/SIDA del FIS
(ISCIII-RETIC RD06/0027).
Bibliografı́a
1. Escolano C, Ramos J, Gutiérrez F, Masiá M, Hernández I, Benito C, et al. Cambios
en el espectro de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana ingresados en el hospital durante
la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad. Med Clin (Barc).
2004;122:1–5.
2. Gutiérrez F, Padilla S, Masiá M, Iribarren JA, Moreno S, Viciana P, et al. Clinical
outcome of HIV-infected patients with sustained virologic response to antiretroviral therapy: Long-term follow-up of a multicenter cohort. PLoS ONE.
2006;1:e89.
3. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on
combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative
analysis of 14 cohort studies. Lancet. 2008;372:293–9.
4. Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J, Ledergerber B, Kowalska J, Chiesi A, et al.
Serious fatal and nonfatal non-AIDS-defining illnesses in Europe. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2010;55:262–70.
5. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Causes of death in HIV-1-infected
patients treated with antiretroviral therapy, 1996-2006: collaborative analysis
of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis. 2010;50:1387–96.
6. Gutiérrez F, Masiá M. The role of HIV and antiretroviral therapy in bone disease.
AIDS Rev. 2011;13:109–18.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
F. Gutiérrez, M. Masiá / Med Clin (Barc). 2012;138(4):157–159
7. Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al.
Differential Th17 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections. Blood. 2008;112:2826–35.
8. Sodora DL, Silvestry G. Immune activation and AIDS pathogenesis. AIDS. 2008;22:
439–46.
9. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection:
causes and consequences. J Pathol. 2008;214:231–41.
10. Baker J, Ayenew W, Quick H, Hullsiek KH, Tracy R, Henry K, et al. High-density
lipoprotein particles and markers of inflammation and thrombotic activity in
patients with untreated HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:285–92.
11. Neuhaus J, Jacobs Jr DR, Baker JV, Calmy A, Duprez D, La Rosa A, et al. Markers of
inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV
infection. J Infect Dis. 2010;201:1788–95.
12. Doisne JM, Urrutia A, Lacabaratz-Porret C, Goujard C, Meyer L, Chaix ML, et al.
CD8+ T cells specific for EBV, cytomegalovirus, and influenza virus are activated
during primary HIV infection. J Immunol. 2004;173:2410–8.
13. Naeger DM, Martin JN, Sinclair E, Hunt PW, Bangsberg DR, Hecht F, et al.
Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term
antiretroviral treatment of HIV disease. PLoS ONE. 2010;5:e8886.
14. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. Microbial
translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.
Nat Med. 2006;12:1365–71.
15. Giorgi JV, Liu Z, Hultin LE, Cumberland WG, Hennessey K, Detels R. Elevated
levels of CD38 + CD8+ T cells in HIV infection add to the prognostic value of low
CD4+ T cell levels: results of 6 years of follow-up. The Los Angeles Center,
Multicenter AIDS Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 1993;6:904–12.
16. Giorgi JV, Hultin LE, McKeating JA, Johnson TD, Owens B, Jacobson LP, et al.
Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is
more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus
burden or virus chemokine coreceptor usage. J Infect Dis. 1999;179:859–70.
17. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Bredt B, Hagos E, Lampiris H, et al. T cell
activation is associated with lower CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2003;187:1534–43.
18. Hazenberg MD, Otto SA, van Benthem BH, Roos MT, Coutinho RA, Lange JM,
et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with
progression to AIDS. AIDS. 2003;17:1881–8.
19. Deeks SG, Kitchen CM, Liu L, Guo H, Gascon R, Narváez AB, et al. Immune
activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T cell
changes independent of viral load. Blood. 2004;104:942–7.
20. Silvestri G, Sodora DL, Koup RA, Paiardini M, O’Neil SP, McClure HM, et al.
Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterized by limited
bystander immunopathology despite chronic high-level viremia. Immunity.
2003;18:441–52.
21. Crowe SM, Westhorpe CL, Mukhamedova N, Jaworowski A, Sviridov D,
Bukrinsky M. The macrophage: the intersection between HIV infection and
atherosclerosis. J Leukoc Biol. 2010;87:589–98.
22. Kaplan RC, Sinclair E, Landay AL, Lurain N, Sharrett AR, Gange SJ, et al. T cell
activation and senescence predict subclinical carotid artery disease in HIVinfected women. J Infect Dis. 2011;203:452–63.
23. Gupta SK, Komarow L, Gulick RM, Pollard RB, Robbins GK, Franceschini N, et al.
Proteinuria, creatinine clearance, and immune activation in antiretroviralnaive HIV-infected subjects. J Infect Dis. 2009;200:614–8.
24. Burdo TH, Lo J, Abbara S, Wei J, Delelys ME, Preffer F, et al. Soluble CD163, a novel
marker of activated macrophages, is elevated and associated with noncalcified
coronary plaque in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2011;204:1227–36.
25. Funderburg NT, Mayne E, Sieg SF, Asaad R, Jiang W, Kalinowska M, et al.
Increased tissue factor expression on circulating monocytes in chronic HIV
infection: relationship to in vivo coagulation and immune activation. Blood.
2010;115:161–7.
26. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, Olsen N, Fazio S, et al. Premature
coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med.
2003;349:2407–15.
27. Del Rincon ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of
cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44:2737–45.
159
28. Formiga F, Moga I, Nolla JM, Pac M, Mitjavila F, Roig-Escofet D. Loss of bone
mineral density in premenopausal women with systemic lupus erythematosus.
Ann Rheum Dis. 1995;54:274–6.
29. Gough A, Sambrook P, Devlin J, Huissoon A, Njeh C, Robbins S, et al. Osteoclastic
activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in
rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998;25:1282–9.
30. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, De Wit S, Drummond F, Lane HC, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med. 2008;5:e203.
31. Masia M, Bernal E, Padilla S, Graells ML, Jarrin I, Almenar MV, et al. The role
of C-reactive protein as a marker for cardiovascular risk associated with
antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Atherosclerosis. 2007;195:
167–71.
32. Boulware DR, Hullsiek KH, Puronen CE, Rupert A, Baker JV, French MA, et al.;
INSIGHT Study Group. Higher levels of CRP, D-dimer, IL-6, and hyaluronic acid
before initiation of antiretroviral therapy (ART) are associated with increased
risk of AIDS or death. J Infect Dis. 2011;203:1637–46.
33. Kalayjian RC, Machekano RN, Rizk N, Robbins GK, Gandhi RT, Rodriguez BA,
et al. Pretreatment levels of soluble cellular receptors and interleukin-6 are
associated with HIV disease progression in subjects treated with highly active
antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2010;201:1796–805.
34. Duprez DA, Kuller LH, Tracy R, Otvos J, Cooper DA, Hoy J, et al. Lipoprotein
particle subclasses, cardiovascular disease and HIV infection. Atherosclerosis.
2009;207:524–9.
35. Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects
of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in
advanced HIV disease. Science. 1997;277:112–6.
36. French MA, King MS, Tschampa JM, da Silva BA, Landay AL. Serum immune
activation markers are persistently increased in patients with HIV infection
after 6 years of antiretroviral therapy despite suppression of viral replication
and reconstitution of CD4+ T cells. J Infect Dis. 2009;200:1212–5.
37. Hunt PW, Cao HL, Muzoora C, Ssewanyana I, Bennett J, Emenyonu N, et al.
Impact of CD8+ T-cell activation on CD4+ T-cell recovery and mortality in HIVinfected Ugandans initiating antiretroviral therapy. AIDS. 2011;25:2123–31.
38. Hatano H, Hayes TL, Dahl V, Sinclair E, Lee TH, Hoh R, et al. A randomized,
controlled trial of raltegravir intensification in antiretroviral-treated, HIVinfected patients with a suboptimal CD4+ T cell response. J Infect Dis. 2011;203:
960–8.
39. Buzón MJ, Massanella M, Llibre JM, Esteve A, Dahl V, Puertas MC, et al. HIV-1
replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of
HAART-suppressed subjects. Nat Med. 2010;16:460–5.
40. Hunt P, Shulman N, Hayes T, Dahl V, Funderburg N, Adeyemi O, et al. Immunomodulatory effects of MVC intensification in HIV-infected individuals with
incomplete CD4+ T cell recovery during suppressive ART. En: 18th Conference
on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2011. Abstract 153LB.
41. Gutiérrez C, Dı́az L, Hernández-Novoa B, Vallejo A, Page C, Lorente R, et al. Effect
of the Intensification with a CCR5-Antagonist on the Decay of the HIV-1 Latent
Reservoir and Residual Viremia. En: 17th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections; 2010 Feb.p. 16–9. Abstract 284..
42. Byakwaga H, Kelly M, Purcell DF, French MA, Amin J, Lewin SR, et al.; for the
CORAL Study Group. Intensification of Antiretroviral Therapy With Raltegravir
or Addition of Hyperimmune Bovine Colostrum in HIV-Infected Patients With
Suboptimal CD4+ T-Cell Response: A Randomized Controlled Trial. J Infect Dis.
2011;204:1532–40.
43. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, et al. Valganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011;203:
1474–83.
44. Ganesan A, Crum-Cianflone N, Higgins J, Qin J, Rehm C, Metcalf J, et al. High dose
atorvastatin decreases cellular markers of immune activation without affecting
HIV-1 RNA levels: results of a double-blind randomized placebo controlled
clinical trial. J Infect Dis. 2011;203:756–64.
45. Pettersen FO, Torheim EA, Dahm AE, Aaberge IS, Lind A, Holm M, et al. An
exploratory trial of cyclooxygenase type 2 inhibitor in HIV-1 infection: downregulated immune activation and improved T cell-dependent vaccine responses. J
Virol. 2011;85:6557–66.