Tema 9. Bases genéticas del desarrollo embrionario. Temas

CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
Tema 9. Bases genéticas del desarrollo embrionario.
Temas centrales de la Genética del desarrollo. El desarrollo
embrionario inicial en mamíferos. Mutaciones que afectan a la
morfogénesis en humanos.
Temas centrales de la Genética del desarrollo
La vida de un ser multicelular comienza a partir de una célula, resultado de la fecundación de un oocito
por un espermatozoide, y a partir de esa primera célula se construye un organismo completo. Este
proceso se denomina desarrollo, y lleva consigo el aumento del número de células, el aumento de
complejidad (distintas células adquieren características y funciones diferentes, mediante un proceso
denominado diferenciación) y la auto-organización como un ser vivo que se desarrolla de modo
unitario. Tradicionalmente, el desarrollo animal se divide en una etapa embrionaria (en la que se forman
las estructuras de ese ser vivo) y una etapa post-embrionaria o fetal (en la que sólo hay crecimiento y
refinamiento de esas estructuras), y se considera completo cuando el organismo alcanza la madurez
sexual. De todas formas, desde una perspectiva más amplia podría considerarse el desarrollo como un
proceso continuo que va desde la fecundación hasta la muerte de ese ser vivo, incluyendo el
envejecimiento como parte del mismo.
El hecho de que una sola célula (el cigoto) contenga toda la capacidad (potencialidad) de construir un
ser vivo completo con trillones de células especializadas y organizadas en tejidos, órganos y aparatos
que funcionan como un todo unitario, significa que esa célula inicial lleva en su genoma todas las
instrucciones necesarias para completar esa tarea. Una consecuencia lógica de esto es que cada una de
las células del organismo adulto, con un genoma idéntico al del cigoto, debería poseer también esta
capacidad (es decir, debería ser totipotente). Experimentos realizados en 1950 demostraron que en
algunas plantas se retiene esta capacidad, de modo que es posible clonar una planta entera a partir de
una sola célula del floema de la raíz. En los años 60, los experimentos de John Gurdon en anfibios
confirmaron que algunas células adultas retienen la totipotencialidad también en vertebrados, y la
clonación de la oveja Dolly en 1996 demostró que las células adultas de mamíferos pueden recuperar la
totipotencialidad de modo excepcional, mediante la reprogramación de su núcleo por mecanismos
todavía poco claros. La conclusión de estos trabajos es que las diferencias estructurales y funcionales
que muestran los distintos tipos de células deben ser resultado de la diferente expresión génica, ya
que todas comparten un genoma básicamente idéntico. Es decir, durante el proceso de desarrollo tiene
lugar el apagado y encendido selectivo de ciertos genes en los grupos de células que darán lugar a
linajes celulares distintos. Estas diferencias de expresión génica, a su vez, son provocadas por distintos
factores de transcripción en respuesta a la activación de vías de señalización que tiene lugar durante
la comunicación entre células, y habitualmente se fijan en un linaje celular mediante modificaciones
epigenéticas de la cromatina.
Teniendo presente esta visión general del desarrollo embrionario, podemos esquematizar los
principales procesos implicados en el mismo, distinguiendo tres niveles:
1.
A nivel celular, los procesos que gobiernan el desarrollo son la proliferación y la diferenciación.
Como hemos dicho, el paso desde una célula hasta un organismo adulto requiere la división
continua de la célula original y de sus células hijas. Este aumento del número de células es muy
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rápido al principio y después se frena, en algunos órganos más que en otros, llegando a un
equilibrio con los procesos de muerte celular. La diferenciación celular consiste en la especialización
estructural y funcional que van adquiriendo diferentes grupos celulares durante el desarrollo, para
cumplir funciones muy distintas que permiten el funcionamiento unitario del organismo. Esto lleva
consigo una serie de “toma de decisiones” por las que una célula se va comprometiendo hacia un
linaje concreto. Dicho compromiso va asociado, lógicamente, a una pérdida de potencialidad: así,
si el cigoto es totipotente, las células de la mórula o del blastocisto son pluripotentes (no pueden
generar un organismo completo, pero sí cualquier linaje celular del embrión), las células de cada
una de las tres capas germinales del embrión son multipotentes (sólo pueden dar lugar a células
de uno de esos tres linajes), y las células progenitoras de cada tejido con unipotentes. Sin
embargo, experimentos realizados en los últimos años han demostrado que las células diferenciadas
pueden ser reprogramadas a un estado pluripotencial (células iPS) o incluso pueden ser transdiferenciadas a tipos celulares distintos.
Figura 9.1 El video resume las primeras etapas del desarrollo
humano, mostrando la importancia de la proliferación y la
diferenciación celular.
2.
A nivel del organismo (es decir, cómo se va construyendo el nuevo ser vivo), se pueden
considerar también dos procesos fundamentales: la formación de patrones corporales y la
morfogénesis. La formación de patrones corporales comienza a organizar las células del embrión
inicial según un plan corporal concreto, comenzando por la especificación de los tres ejes
corporales fundamentales: el eje anteroposterior (cráneo-caudal, cabeza-cola), el eje izquierdaderecha y el eje dorso-ventral. En vertebrados, las células van disponiéndose a lo largo de estos
tres ejes de modo asimétrico (aunque el eje izquierda-derecha tiene simetría superficial), creando
segmentos que van adquiriendo una identidad concreta. La morfogénesis es el proceso
dinámico por el cual el embrión se va reorganizando para dar lugar a estructuras y formas
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concretas. Esta reorganización implica a menudo movimientos de grupos de células, con cambios en
la forma y en el tamaño celular, cambios en la afinidad de ciertas células por moléculas de adhesión,
destrucción de grupos celulares mediante apoptosis, etc.
3.
A nivel molecular, todos los procesos descritos hasta el momento se llevan a cabo básicamente
mediante tres mecanismos: expresión génica diferencial y formación de gradientes de moléculas
señalizadoras.
a.
Ya hemos comentado que el principal mecanismo molecular que dirige el desarrollo
embrionario es la expresión de determinados genes en unas regiones y en unos
momentos concretos, mientras que otros genes deben permanecer apagados. A menudo,
esta fina regulación se logra por la acción de factores de transcripción específicos, que a su
vez se activan en respuesta al contacto célula-célula, célula-matriz extracelular, etc. La
fijación de silenciamiento génico, transmitida a las células hijas, a menudo se lleva a cabo
mediante
modificaciones
epigenéticas
de
la
cromatina
(metilación
de
ADN
y
metilación(desacetilación de histonas).
b.
En otras ocasiones, el linaje celular se establece por la posición que ocupa una célula a lo
largo de los tres ejes del embrión. Esto implica la existencia de un mecanismo para
establecer las “coordenadas” a lo largo de esos ejes; dicho mecanismo suele ser la
presencia de un gradiente de concentración de moléculas llamadas morfógenos,
debido a que el morfógeno es producido en un punto donde alcanza máxima concentración
y difunde a lo largo del embrión. Estas moléculas inducen la diferenciación de las células
vecinas de modo diferente según sea la concentración local del morfógeno en cada punto,
dependiendo de la afinidad del morfógeno por sitios de unión en el ADN que actúan como
potenciadores de la expresión génica.
c.
Finalmente, un proceso muy utilizado a nivel molecular para conseguir diferenciación
celular es la división celular asimétrica. Algunos ARN mensajeros y/o proteínas pueden
acumularse en determinados polos de una célula, transportados a través del citoesqueleto.
Al dividirse esa célula (dependiendo del plano de la división), las células hijas llevarán
distinta concentración de esos ARN mensajeros o proteínas, lo que provocará la adquisición
de distintas características morfológicas y funcionales.
El desarrollo embrionario inicial en mamíferos
Por motivos históricos, el desarrollo embrionario se ha estudiado con bastante detalle en plantas e
invertebrados, en algunos vertebrados y en pocos mamíferos. La conservación evolutiva de los procesos
celulares y moleculares hace que algunos modelos, especialmente los de vertebrados y de mamíferos,
sean de gran utilidad para conocer el desarrollo humano, aunque cada uno de estos modelos tiene sus
ventajas e inconvenientes. El desarrollo del pollo (Gallus gallus), por ejemplo, puede estudiarse con
facilidad (a través del huevo) y ha sido útil para esclarecer aspectos del desarrollo de las extremidades
de vertebrados. Otro vertebrado, el pez cebra (Danio rerio) es muy utilizado por la facilidad de
manipulación y observación, y por el buen conocimiento que tenemos de su genoma. Aunque el plan
corporal es distinto al de vertebrados, la mosca Drosophila melanogaster es el organismo cuyo desarrollo
embrionario ha sido estudiado con mayor detalle, además de que su genoma es también perfectamente
conocido y de la disponibilidad de gran cantidad de mutantes.
Sin embargo, las fases iniciales del desarrollo embrionario de Drosophila son muy diferentes a las
de mamíferos, por lo que no se verán aquí con detalle. En cualquier caso, es interesante conocer que los
principales ejes del embrión se especifican gracias a la diferente distribución de algunos mRNA y
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proteínas en el oocito y en el embrión inicial, cando lugar a gradientes de morfógenos que originan
diferencias de expresión génica a lo largo de estos ejes. En el caso del eje dorso-ventral, los genes
implicados son dorsal, cactus y toll; en el caso del eje antero-posterior, los genes implicados son
bicoid y nanos. Una vez establecidos los principales ejes corporales, otros genes se encargan de
segmentar el embrión: los genes gap (hiato o hueco) definen regiones más o menos grandes del
embrión, que incluyen varios segmentos; los genes de la regla del par (pair-rule) se encargan de
definir cuáles segmentos van en grupos (por ejemplo, segmentos pares e impares); finalmente, los
genes de polaridad de los segmentos definen cuál es la parte anterior y posterior de cada segmento.
Tras la formación del número adecuado de segmentos, el siguiente paso del desarrollo embrionario es
establecer la identidad de cada segmento, es decir, definir si se trata de un segmento que dará lugar
a estructuras de la cabeza, del tórax o del abdomen. Esta función la llevan a cabo los genes
homeóticos, que en Drosophila son ocho: labial (lab), proboscidea (pb), deformed (Dfd), sex-combsreduced (Scr), Antennapedia (Antp), Ultrabithorax (Ubx), abdominalA (abdA) y AbdominalB (AbdB). Los
cinco primeros forman un complejo llamado Antennapedia y los tres últimos el complejo bithorax; en
conjunto forman el complejo homeótico (HOM-C), que se dispone linealmente a lo largo del mismo
cromosoma.
Estos genes se expresan en el embrión de modo diferencial en sentido antero-posterior, es decir, los
primeros genes se expresan solo en los segmentos anteriores (y dan lugar a estructuras de la cabeza y
el tórax anterior) y los últimos genes se expresan en los segmentos posteriores (dando lugar a
estructuras abdominales). Por tanto, mutaciones en estos genes (mutaciones homeóticas), dan lugar a
cambios homeóticos, como por ejemplo la aparición de una estructura abdominal (como la pata) en
un segmento correspondiente a la cabeza. La activación de los genes homeóticos depende de la función
de los genes de segmentación, y son muy sensibles a la concentración de los morfógenos codificados por
éstos. Las proteínas codificadas por los genes homeóticos comparten una caja de 60 aminoácidos
(caja homeótica, homeobox) que actúa como dominio de unión al ADN, ya que estas proteínas son
factores de transcripción.
Figura 9.2 El video resume el desarrollo embrionario de
Drosophila.
Las fases iniciales del desarrollo embrionario de mamíferos se caracterizan por la división celular
del cigoto para dar un embrión de 2, 4 y 8 células, que se denomina mórula (cada célula de la mórula
se denomina blastómero). La segunda división es asimétrica, ya que una célula se divide según un
plano horizontal (ecuatorial) y la otra según un plano vertical (meridional). La célula que se divide
ecuatorialmente origina un blastómero animal y un blastómero vegetal. Esta segunda división, en la
especie humana, va seguida de la activación del genoma del cigoto (en ratón, la activación tiene lugar
tras la primera división). En la mórula de 8 células, los blastómeros se unen entre sí mediante uniones
estrechas gracias a la expresión de cadherina E, en un proceso que se denomina compactación. En la
mórula de 16 células ya es posible distinguir un alto grado de polarización, de modo que los blastómeros
externos constituirán el trofectodermo (que dará lugar a los tejidos extraembrionarios de apoyo para
la nutrición del embrión y del feto), mientras que los blastómeros internos darán lugar a la masa
celular interna. En la fase de 32 células se forma el blastocisto: una esfera formada por el trofoblasto
en el exterior, una cavidad interna (blastocele) y las células la masa celular interna divididas en
epiblasto (que continuará con el desarrollo del embrión propiamente dicho) y endodermo primitivo
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(que formará la pared de células que separa el epiblasto del blastocele). En torno al día 5º del desarrollo
embrionario humano, el blastocisto sale de la envoltura que lo recubría (llamada zona pellucida) y se
implanta en la pared del útero, para continuar con el desarrollo del embrión y la formación de varias
capas celulares que se reorganizan en un proceso morfogenético llamado gastrulación.
Figura 9.3 El video muestra los cinco primeros días del
desarrollo embrionario humano.
El establecimiento de los principales ejes corporales en el desarrollo embrionario de vertebrados es
diferente al de invertebrados, y mucho menos conocido. Aunque tradicionalmente se pensaba que estos
ejes no se establecían hasta el momento de la gastrulación, estudios realizados en los últimos años han
demostrado que ya se pueden reconocer en el embrión inicial. Por ejemplo, recientemente se ha visto
que el punto de entrada del espermatozoide se asocia con el surco de la primera división celular,
que discurre desde el polo animal (donde se sitúa el segundo corpúsculo polar) hasta el polo vegetal.
Esta primera división, a su vez, define cuál será el polo embrionario y el polo abembrionario del
blastocisto, que determinarán el futuro eje dorsoventral del embrión:
En los últimos años se ha demostrado que ya en los momentos iniciales del desarrollo los blastómeros
sufren un cierto grado de especialización, de modo que ya en la fase de cuatro células están
polarizados y parcialmente comprometidos a originar uno de los tres linajes celulares principales del
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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
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blastocisto: trofectodermo, epiblasto y endodermo primitivo. En efecto, en el embrión inicial hay dos
“decisiones” fundamentales. La primera es la que distingue el trofectodermo de la masa celular
interna y se produce en el estadio de 8-16 células. Como las células están polarizadas, una división
celular simétrica dará lugar a dos células iguales (como sucede con las células más externas), mientras
que las divisiones asimétricas formarán células diferentes en las capas externas e internas. Las
células
externas
formarán el
trofectodermo,
mientras
que
las
células
internas
retienen
la
pluripotencialidad y forman la masa celular interna. Después, a partir del estadio de 16-32 células, las
divisiones asimétricas de las células externas origina una segunda ola de células internalizadas, que
darán lugar al otro linaje extraembrionario (endodermo primitivo). Las células que fueron
internalizadas en las primeras divisiones retienen la pluripotencialidad y darán lugar al epiblasto, tal y
como se muestra en el siguiente esquema.
Todos estos procesos tienen un correlato molecular que está comenzando a conocerse con cierto detalle.
Por ejemplo, OCT4, NANOG y SOX2 son factores de transcripción que mantienen el estado
pluripotencial en células de la masa celular interna y del epiblasto. A su vez, el factor de transcripción
CDX2 promueve la formación de células del trofectodermo e inhibe la pluripotencialidad. Inicialmente,
CDX2 está presente en todas las células ya que proviene del citoplasma del oocito, pero ya está
polarizado en el embrión de 8 células (se acumula en la región apical de los blastómeros) y por eso es
más abundante en las células externas que resultan de divisiones asimétricas. Además, el factor de
transcripción TEAD4 hace que se exprese CDX2 embrionario sólo en los blastómeros externos
del embrión de 8-16 células. Para la diferenciación del endodermo primitivo, se ha comprobado que es
muy importante la acción del factor de transcripción SOX17, que sería el responsable de inhibir la
expresión de NANOG y aumentar la expresión de GATA6 en estas células.
CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
Además de la regulación mediante factores de transcripción, también se están estudiando los cambios
epigenéticos implicados en la asimetría entre células del embrión inicial. Por ejemplo, las células de la
masa celular interna tienen mayor metilación global del ADN que las células del trofectodermo, y
también algunas modificaciones de histonas (H3K9me3 y H3K27me3, por ejemplo) son más altas en
la masa celular interna que en el trofectodermo.
No está claro si estas asimetrías epigenéticas son la consecuencia o la causa de la distinta identidad de
las células del embrión inicial. Algunas de estas diferencias pueden observarse ya en el embrión de 4
células, como sucede con la dimetilación de la arginina 26 de la histona 3 (H3R26me2). Dicha marca
es muy baja en el blastómero vegetal. De hecho, al sobre-expresar la metilasa responsable de esta
marca en blastómeros individuales, se ha comprobado que el aumento de H3R26me2 va asociado
con la expresión de NANOG y SOX2, de forma que esas células forman parte de la masa celular
interna.
Como se ha comentado, los genes homeobox especifican la identidad de los segmentos del embrión. El
complejo HOM-C de Drosophila se encuentra también en mamíferos, pero con la peculiaridad de que se
ha duplicado dos veces respecto al genoma de la mosca. Esto significa que hay cuatro grupos de
paralogía, cada uno de ellos formado por entre 9 y 12 genes (de un total de 13 posibles genes)
dispuestos longitudinalmente en un mismo cromosoma. Cada grupo se denomina por una letra de la A a
la D, y dentro de un grupo cada gen se designa con un número del 1 al 13 en dirección 3’ a 5’. Al igual
que en Drosophila, los genes 3’ se expresan únicamente en las regiones anteriores del embrión, y los
genes 5’ en los segmentos posteriores. Así, los parálogos 1 a 4 determinan regiones craneales y
cervicales, los parálogos 5 a 8 regiones torácicas y los parálogos 9 a 13 las regiones abdominales.
La Figura 9.4 muestra un esquema de los genes homeobox
humanos.
Mutaciones que afectan a la morfogénesis en humanos
El estudio comparativo del desarrollo embrionario en humanos, ratón y Drosophila ha permitido
identificar los mecanismos genéticos por los que se generan varias alteraciones congénitas de la
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morfogénesis. Como era de esperar, muchas de estas mutaciones afectan a genes que codifican
factores de transcripción. Entre los síndromes malformativos debidos a alteraciones en factores de
transcripción encontramos varios tipos:
1. Malformaciones de las extremidades. Las extremidades se organizan en torno a 3 ejes (AnteroPosterior, Dorso-Ventral y Proximal-Distal), y se desarrollan a partir de un brote en el que hay una
intensa actividad mitótica en la llamada zona de progresión, actividad que es inducida por un
grupo de células que forman el repliegue apical ectodérmico. Esta actividad mitótica está en
equilibrio con los procesos de apoptosis de células del mesénquima, que da lugar a los espacios
interdigitales e interóseos. El desarrollo de las extremidades tiene una fase inicial en la que es
importante la expresión de genes homeobox. Por ejemplo, se ha descrito un tipo de sin-polidactilia
en pacientes que tienen una expansión de 7-14 alaninas en el gen HOXD13, que provoca una
ganancia de función de dicho gen. También se han encontrado mutaciones en HOXA13 en pacientes
con Síndrome mano-pie-genital, caracterizado por hipoplasia del quinto dedo de manos y pies y
malformaciones genitourinarias (hipospadias o útero bicorne). En una segunda fase de formación
del eje antero-posterior de los miembros interviene la vía de señalización intracelular de las proteínas
Hedgehog, integrada por Sonic Hedgehog (SHH), los factores de transcripción GLI1, GLI2 y GLI3, y
los receptores Patched (PTCH) y Smoothened (SMO). El gen SHH se expresa en la Zona de
Actividad Polarizante (ZPA), que es la región que determina la “posterioridad” de un miembro, y
de hecho se ha visto en embriones de pollo que si se transplanta la ZPA (o bolas empapadas en la
proteína SHH) a la parte anterior del esbozo, se desarrolla una mano “en espejo”.
La Figura 9.5 muestra la organización axial de los esbozos de
los miembros superiores y los genes implicados en su
desarrollo.
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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
La disregulación de la vía Sonic Hedgehog en humanos provoca sindactilia (fusión de dos ó más dedos)
y/o polidactilia, (aparición de uno ó más dedos “extra”) que tienden afectar a los dedos cercanos al
pulgar (preaxiales) en casos de sobre-expresión de SHH, o bien afectan a los dedos cercanos al meñique
(centrales/postaxiales) en casos de represión de este gen. Sin embargo, no se han encontrado
mutaciones de SHH en malformaciones de miembros, pero sí en pacientes con holoprosencefalia
autosómica dominante. Esta enfermedad se origina por el desarrollo defectuoso del cerebro anterior y
de la cara, con unas manifestaciones muy variables que van desde un incisivo único hasta individuos con
un solo ojo (cíclopes), pero es genéticamente heterogénea ya que mutaciones en otros genes como
ZIC2, SIX3, TGIF y PATCHED también la causan. Por otro lado, las mutaciones del gen PTCH causan el
Síndrome de Gorlin autosómico dominante (carcinoma nevoide de células basales), que además
presenta frecuentemente polidactilia pre- o postaxial, o bien sindactilia del 3º y 4º dedos del pie.
Finalmente, los factores de transcripción GLI comparten el dedo de zinc de la proteína codificada por el
gen cubitus interruptus de Drosophila, y actúan como activadores o represores de la vía de transducción
de señales de SHH. Por ejemplo, el Síndrome de cefalopolisindactilia de Greig (polidactilia postaxial
de manos, preaxial de pies, macrocefalia, frente prominente con hipertelorismo leve), de herencia
autosómica dominante, se debe a haploinsuficiencia de GLI3 por mutaciones que destruyen el dedo de
zinc de este gen, de manera que se produce expresión ectópica preaxial de genes activados por SHH
(GLI3 es un represor de la vía Hedgehog). En cambio, GLI3 también parece implicado en el Síndrome
de Pallister-Hall (hamartomas hipotalámicos con malformaciones de extremidades), por mutaciones
que respetan el dedo de zinc y por tanto mantienen constitutivamente la actividad represora de la vía.
Un mecanismo similar parece implicado en la Polidactilia postaxial tipo A (en la que se ha identificado
una mutación de GLI3 que respeta el dedo de zinc). Por su parte, el Síndrome de Rubinstein-Taybi
(retraso psicomotor y del crecimiento, dismorfismo facial, anomalías de los pulgares y, raramente,
polidactilia preaxial de los pies) se debe a mutaciones en CBP: como GLI se transactiva a través de un
dominio de unión a CBP, la ausencia de éste factor provoca una expresión baja de GLI, que lleva a una
activación anómala de la vía Hedgehog.
La Figura 9.6 ilustra la diferencia entre polidactilia post-axial
(b) y pre-axial (c).
2.
Malformaciones del ojo. Los genes de la familia Pax codifican factores de transcripción que
contienen un dominio de unión al ADN de 128 aa con dos regiones de hélice-vuelta-hélice, llamado
"paired domain" porque originalmente se encontró en el gen "paired" de Drosophila. Además, los
factores Pax3, Pax4, Pax6 y Pax7 también contienen un homeodominio. Las mutaciones en el
dominio paired de PAX6 causan anomalías oculares (aniridia, anomalía de Peters, distrofia corneal,
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catarata congénita e hipoplasia de la fovea). En estos casos, la aniridia (o, a veces, anoftalmia)
parece depender de la dosis del gen PAX6, ya que los heterocigotos para la mutación sólo tienen
aniridia pero en cambio los homocigotos padecen anoftalmia. Las mutaciones en PAX6 también son
responsables de la aniridia del Síndrome WAGR, causado por una por una microdeleción en 11p13
que deleciona todo el gen PAX6 junto con WT1. Por lo que respecta al gen PAX3, algunas
mutaciones en el mismo producen el Síndrome de Waardenburg tipo 1 (distopia cantorum,
pigmentación anormal y sordera sensorioneural), mientras que otras mutaciones en este mismo gen
dan lugar al Síndrome de Klein-Waardenburg (lo anterior más camptodactilia y malformaciones
de las extremidades). Otro miembro de esta familia, el gen PAX8, está mutado en casos familiares
de disgenesia tiroidea. Por su parte, las mutaciones que afectan al gen PAX2 causan una
condición autosómica dominante que incluye colobomas del nervio óptico, anomalías renales y reflujo
vesico-ureteral.
3.
Inversión del sexo. El gen SRY controla el desarrollo de la gónada masculina y, lógicamente,
se localiza en el cromosoma Y. La proteína codificada por SRY contiene una caja HMG (High Mobility
Group), que es un motivo de 79 aas por el que la proteína se une al ADN y lo dobla hasta 130
grados, con lo que favorece la activación de genes cercanos. Las mutaciones en SRY son causa de la
aparición de individuos con cariotipo XY que fenotípicamente se desarrollan como mujeres.
Otros genes relacionados con SRY son los genes de la familia SOX; por ejemplo, SOX9 está mutado
en una enfermedad autosómica dominante llamada Displasia campomélica (inversión de sexo en
varones, arqueamiento congénito de huesos largos, paladar hendido, ausencia costillas y tórax
pequeño). Se piensa que las malformaciones esqueléticas de la displasia campomélica se deben a
que SOX9 es un factor de transcripción que transactiva secuencias reguladoras localizadas en el
primer intrón del gen COL2A1, que da lugar al colágeno tipo II. Por tanto, la falta de SOX9 lleva
consigo una producción insuficiente de cadenas alfa-1 del colágeno tipo 2, con las consiguientes
malformaciones en huesos y cartílagos.