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SECCIÓN IX. DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración
asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
Álvaro Fernández-Vega Sanz, Eva Villota Deleu
Los avances en la investigación de la terapia de la
DMAE se suceden con tal rapidez, que este capítulo nace
ya obsoleto. Por supuesto, esto sucede con todos los libros, pero el título de este capítulo, «Últimos avances en
el tratamiento de la DMAE» nos obliga a puntualizar que
cuando éste libro llegue a sus manos, ustedes podrán encontrar en la literatura nuevos hallazgos y publicaciones
interesantes no recogidas en estas páginas.
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE)
es la causa principal de pérdida irreversible de la visión
central en los pacientes por encima de los 55 años en los
países industrializados, en sus dos formas clínicas: la
forma «seca» o atrófica y la «húmeda» o neovascular. La
forma seca correspondería a la aparición de cualquier
área de atrofia geográfica (AG) del epitelio pigmentario
de la retina (EPR) de al menos 175 micras de diámetro,
a través de la cual la ausencia de EPR permitiría la visualización de los vasos coroideos (fig. 1). No existe actualmente tratamiento «basado en la evidencia» de ensayos
clínicos ni aprobado, para la forma seca de DMAE, si exceptuamos la formulación multivitamínica del Age Related Eye Disease Study (AREDS), que puede beneficiar a
un pequeño grupo de pacientes con esta forma clínica.
En este capítulo veremos los proyectos de investigación
más relevantes en cuanto al tratamiento, que hemos encontrado en la literatura, hasta el día de hoy.
El modelo patogénico actual de DMAE propone que el
daño oxidativo es la clave del proceso de origen multifactorial, genéticamente regulado, que llamamos envejecimiento. En el ojo, contribuyen a este proceso la luz focalizada sobre la mácula y los productos de desecho derivados
de la propia función visual. Junto a ello o independientemente hay un proceso inflamatorio aún no bien conocido y
en algún momento se produce la estimulación de la respuesta inmune, fundamentalmente mediada por el comple-
mento, lo que contribuye al daño local iniciándose un círculo vicioso que conduciría a la pérdida de células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y de fotorreceptores.
Varios factores ambientales y genéticos parecen influir en el umbral de desarrollo de la DMAE. Se ha demostrado que el tabaquismo es un importante factor que
incrementa el riesgo de DMAE de forma dosis-dependiente, sobre todo en la forma neovascular, mientras que
determinadas dietas ricas en antioxidantes pueden disminuir este riesgo. Así mismo se comprobó que los pacientes con una dieta rica en grasas animales tenían mayor
riesgo de progresión, frente a un menor riesgo en los pacientes con una dieta rica en pescado y baja en ácido linoleico. Otros factores fueron implicados, con menor repercusión, en la patogenia de la DMAE, como por
ejemplo la arteriosclerosis y acumulación de lípidos, la
hipertensión arterial o la exposición solar.
Recientemente se ha puesto de manifiesto la importantísima base genética de la DMAE con el hallazgo de
las alteraciones que afectan a la vía del complemento,
con alelos de riesgo y alelos protectores del desarrollo de
DMAE; este descubrimiento está abriendo el camino
para el hallazgo de otros genes de gran importancia así
mismo en la patogenia de la enfermedad.
Este capítulo está estructurado sobre la base de los
hallazgos fisiopatológicos que conocemos o que sospechamos. Aventuramos entonces una hipótesis causal de la
enfermedad y en base a ella, un proyecto de tratamientos
preventivos o curativos.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DMAE SECA
1) La DMAE se asocia con daño oxidativo incrementado1 (el estrés oxidativo se refiere al daño reversi-
Figura 1. Izquierda: Drusas confluentes
en mácula; Derecha: Atrofia geográfica
(AG) central.
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ble causado a determinadas moléculas (por ejemplo el
ADN) por formas reactivas del oxígeno (por ejemplo radicales libres del oxígeno). Este daño, ocurre en nuestro
cuerpo y habitualmente es reparado: Se cree que la
DMAE está causada por una vida de exposición permanente a los estímulos oxidativos y a los radicales libres
(productos de desecho del alto consumo de oxígeno en la
retina neural y en el EPR) combinados con la exposición
a tóxicos del medio ambiente (por ejemplo, el tabaco)
junto a niveles inadecuados de antioxidantes naturales.
Además, debido a su composición bioquímica, rica en
ácidos grasos insaturados, la retina es especialmente susceptible al daño oxidativo. Todo esto produce una acumulación de desechos celulares, particularmente lípidos
oxidados, lipoproteínas y moléculas de la matriz extracelular (ECM) en el espacio por debajo del EPR y de la
membrana de Bruch, provocando inflamación y toxicidad en los tejidos maculares2. Los factores que relacionan el daño oxidativo con la DMAE son los siguientes:
a) Epidemiológicos: Los principales factores de riesgo de DMAE descubiertos son la edad, la raza blanca
(los blancos tienen menor cantidad de melanina, que presenta importantes propiedades antioxidantes y además
actuaría absorbiendo rayos de luz) y el tabaquismo, importante factor oxidativo. Fumar es un factor de riesgo
con incidencia clara en la DMAE húmeda, no tanto en la
atrofia geográfica (AG). También los estudios epidemiológicos han mostrado un incremento de riesgo asociado
las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL), específicamente los ácidos grasos
n-6 versus los n-3. Los ácidos grasos poliinsaturados son
el blanco de la peroxidación lipídica.
b) Los resultados del estudio AREDS 1 demuestran
que el suplemento con vitaminas antioxidantes reduce el
riesgo de desarrollar DMAE avanzada (sobre todo la forma húmeda) entre el 20 y el 28%, en un determinado grupo de pacientes con unas características clínicas que luego
veremos con más detalle (especialmente si presentaban un
genotipo CFH-TT); no mostró beneficio claro en la AG.
Patología y cirugía de la mácula
c) Con la edad, los niveles de vitamina C y E y el
glutation de plasma, disminuyen y se incrementan los niveles de glutation oxidado y la peroxidación lipídica1-4.
d) También se demuestra en los estudios bioquímicos e histológicos en pacientes con DMAE que múltiples
factores oxidantes están elevados mientras que los neutralizadores de radicales libres están disminuidos:
• Los pacientes presentan cambios en los enzimas
antioxidantes del epitelio pigmentario de la retina (EPR)
que indican estrés oxidativo:
– Existe un aumento de hemoxigenasa (1 y 2) y de
cobre-zinc y manganeso superóxido dismutasa; descenso
de la catalasa y de la metalotioneína
• Presentan así mismo un descenso de los carotenoides (conocidos neutralizadores de radicales libres que
disminuyen la peroxidación fosfolipídica).
• Las drusas (cuadro 1) y la membrana de Bruch presentan gran cantidad de productos finales de la glucosilación avanzada (advanced glycation end products,
AGEs)5. La formación de AGEs es un proceso natural en
el envejecimiento, pero la acumulación de estos productos supone un cambio fisiopatológico importante en el
desarrollo de varias enfermedades (son mediadores de
neurodegeneración, producen cambios irreversibles en la
matriz extracelular, producen disfunción vascular y son
pro-inflamatorios)6. Así mismo, las drusas contienen
proteínas carboxietilpirrólicas (CEP) que se generan únicamente por la oxidación de lípidos que contienen ácido
docosahexaenoico (DHA), principal lípido estructural de
las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores y también contienen carboximetil lisina (producida por peroxidación de las lipoproteínas)7-8.
• Los pacientes con DMAE seca muestran evidencias de roturas de las cadenas de DNA.
• Las células del EPR que experimentan fototoxicidad, sufren formación de ampollas (blebbing) en su
membrana, fenómeno que se observa con la edad y en
ojos con DMAE. La luz azul a dosis subletal incrementa
la formación de AGEs (carboximetil lisina) y de proteí-
Cuadro 1. Algunos constituyentes de las drusas
Alfa 1 antiquimotripsina
Factor X
Alfa 1 antitripsina
Heparán sulfato proteoglicán
amiloide beta péptido similar al de la E de Alzheimer
HLA DR (Human leukocyte antigen)
Productos finales de la glicosilación avanzada (Advanced
Cadenas ligeras de inmunoglobulinas
glication end products, AGEs)
Componente P de la amiloide
Apolipoproteína B y E
Carbohidratos
Ésteres del colesterol
Clusterina
Factores del complemento (factor H, C1q, C3c, C4, C5,
complejo C5b-a-C9,
Antígeno de histocompatibilidad mayor tipoII
Cofactor de membrana proteico
Lípidos peroxidados
Fosfolípidos y lípidos neutros
Inhibidor tisular de las MMP-3 (matriz metalloproteinase-3)
Transtyretina
Antígeno cluster diferenciación
Receptor del complemento 1
Ubiquitina
Vitronectina
Tomado de Zarbin MA; Current concepts in the pathogenesis of age related macular degeneration. Arch Ophthalmol; 2004; 122: 598-614.
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
nas relacionadas con el estrés (hemoxigenasa-1, heat
shock proteínas (HSP) etc)9.
• Un biomarcador importante en el desarrollo y progresión de la DMAE son un grupo de moléculas llamadas proteínas de golpe de calor (HSP) (Heat shock proteins). El estrés celular (luz azul, estrés oxidativo,
radicales libres, etc.) induce apoptosis, pero también incrementa la producción de HSPs (la más importante de
todas, la ab cristallin)10-11 que protegen a la célula de los
factores de estrés, reduciendo el riesgo de apoptosis.
Se encuentran niveles aumentados de ab cristallin en
células adyacentes a áreas de drusas y sus niveles son
muy superiores en la mácula en relación a la retina periférica. Estos datos sugieren que la ab cristallin es un biomarcador que puede ayudar en el futuro en el diagnóstico
precoz, riesgo de progresión e incluso abre una posible
vía de tratamiento. Se ha descrito que el zinc podría tener
un papel en las funciones protectoras de la ab cristallin.
e) El estrés oxidativo induce daño en el ADN mitocondrial de las células del EPR. Las mitocondrias son
fundamentales en el metabolismo oxidativo y las disfunciones mitocondriales se han puesto así mismo en relación con la DMAE. Hay un riesgo incrementado de desarrollar DMAE además, si el paciente es portador de un
polimorfismo genético específico en el ADN mitocondrial (A4917G), y en el ADN nuclear en una región de un
locus (ERCC6) importante en la reparación del ADN dañado por la edad y el estrés. Esto apunta hacia la importancia del daño oxidativo y la estabilidad genómica en el
proceso patogénico12-13.
f) Los pigmentos maculares están compuestos por
dos carotenoides de la dieta, luteína y zeaxantina, presentes fundamentalmente en la capa de fibras del nervio óptico y en la capa de células ganglionares de la retina. Estos pigmentos presentan concentraciones máximas en la
fóvea. Se piensa que tienen una función de filtro de la luz
azul solar (tienen un pico máximo de absorción en los
460 nanometros) y un efecto antioxidante; por este mecanismo protegerían la retina de la DMAE. Si bien estudios
de corte transversal (cross-sectional) no han llegado a demostrar la relación directa de la densidad óptica del pigmento macular (MPOD en inglés) con la DMAE, está teniendo cada vez más trascendencia para la investigación,
la determinación de la MPOD mediante fotometría flicker
heterocromática (HFP) y se precisan estudios prospectivos, actualmente en marcha, para demostrar su relación14.
g) Durante la activación del ciclo visual normal se
pueden producir, como productos de desecho, lipofuscina
y sus derivados. Sobre todo, el A2E incrementa el riesgo
de daño oxidativo sobre las células del EPR y posiblemente sobre los fotorreceptores y los capilares coroideos:
• Defectos de transporte genéticamente condicionados producen acumulación de N-retiniliden-fosfatidiletanolamina, precursor de N-retiniliden-N-retiniletanolamina (A2E).
• El A2E es un cromóforo, importante constituyente
de la lipofuscina que se acumula en las células del EPR
tras la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores.
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• Se cree que es un importante mediador en el daño
oxidativo inducido por la luz. La acumulación de A2E
tiene una importancia crítica en la patogenia de la atrofia
geográfica (AG) pues es tóxico15-16 y además puede ser
el gatillo que activa la cascada del complemento17.
• La relativa abundancia de lipofuscina (A2E) en el
EPR submacular puede predisponer a la mácula a inflamación crónica y a DMAE.
h) El estrés oxidativo reduce la capacidad del interferón-g de incrementar la expresión del factor H del
complemento (CFH) en las células del EPR.
2) La DMAE se asocia con inflamación crónica:
Múltiples estudios han mostrado que la inflamación es una
de las causas patogénicas de la DMAE18-22. Los hechos que
relacionan la DMAE con la inflamación son los siguientes:
a) Las drusas (y las células del EPR) contienen muchos componentes de la cascada del complemento activada (C3a y C5a) (cuadro 1).
b) Estudios anatómicos muestran células inflamatorias en el complejo membrana de Bruch-EPR-coriocapilar.
c) En las drusas existen muchas otras moléculas pro
inflamatorias que crean un estímulo de inflamación crónica. Un estudio comparó el análisis proteico ocular
postmortem de pacientes con DMAE en relación a un
grupo control. Las proteínas más frecuentemente elevadas en tejidos oculares de pacientes con DMAE, estaban
relacionadas con la respuesta inmune, incluyendo proteínas relacionadas con el complemento y proteínas patrón
molecular asociadas con el daño [damage associated molecular pattern proteins, DAMPs. La más frecuente, la
galectin-3, un receptor para productos finales de la glicosilación avanzada (avanced glication end products,
AGEs)] que se consideran fundamentales en la progresión de la DMAE. Se encontraron también elevados cuatro proteínas relacionadas con el procesado de los retinoides, en casos de DMAE temprana, confirmando la
sospecha de la función de los retinoides en la iniciación
de la DMAE. Los resultados de este estudio sostienen la
sospecha de la implicación de los procesos inflamatorios
en la patogenia de la DMAE temprana y avanzada.
d) Mediante un modelo animal, se ha podido asociar
el daño oxidativo y la activación del complemento a la
DMAE: Un derivado proteico, el hapteno carboxietilpirrol (CEP), fragmento oxidativo del DHA que se encuentra en las drusas, está incrementado tanto en el ojo como
en la sangre de los pacientes con DMAE y también se
han encontrado autoanticuerpos contra él en mayor cantidad en pacientes con DMAE. Hollifield inmunizó una
cepa de ratones con CEP agregado a seroalbúmina de ratón. Estos ratones inmunizados, desarrollaron anticuerpos contra el CEP, fijaron factor C3 del complemento en
la membrana de Bruch, acumularon drusas bajo el EPR
durante su proceso de envejecimiento y desarrollaron lesiones del EPR semejantes a la AG.
Los investigadores concluyen que la inmunización de
estos ratones lleva a la producción de uniones de CEP en
la retina externa donde abunda el DHA y las condiciones
para el daño oxidativo son permisivas. En respuesta a esta
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sensibilización el sistema inmune monta un ataque mediado por complemento en las células de la retina externa
donde se producen las uniones de CEP. Se ha demostrado
la presencia de células inflamatorias en la región afecta y
se piensa que están implicadas en la patogenia23.
e) La luz, particularmente la luz azul (λ=450465 nm) produce daño oxidativo, daño en la capa nuclear externa, adelgazamiento del EPR, desorganización de
los segmentos externos e internos de los fotorreceptores,
condensación de la cromatina nuclear, activación de la
microglía y depósito del complemento (C3, factor B,
Factor H y MAC) en el animal de experimentación. También reduce las amplitudes en las ondas a y b del electroretinograma (ERG). La luz incrementa los CEP medidos
mediante densitometría y ELISA en la retina y el plasma
de los ratones24.
f) Células dendríticas (que son potentes presentadoras de antígenos) están claramente en relación con el desarrollo de las drusas.
g) Desechos derivados de células del EPR quedan
atrapados entre la lámina basal del EPR y la membrana
de Bruch, constituyendo un estímulo inflamatorio crónico que puede ser el núcleo de formación de las drusas.
h) La histopatología ha demostrado la presencia de
una matriz extracelular anómala en los ojos con DMAE
que produce depósitos en la parte externa del EPR; estos
depósitos, junto con las drusas blandas, se relacionan con
la patogenia de la DMAE y la neovascularización subretiniana. Se describen dos tipos: Depósitos entre la membrana plasmática de las células del EPR y su membrana
basal, (depósitos laminares basales ó BlamD) y depósitos más allá de la membrana basal, entre las capas colágenas de la membrana de Bruch, (depósitos lineales basales, membranosos, BlinD). En estos depósitos se han
identificado vitronectina, componentes de la matriz extracelular y lípidos, pero también factores del complemento (c3, C5b-9) y VEGF, lo que sostiene la hipótesis
de la patogenia inflamatoria de las DMAE.
i) La concentración con la edad de grasas neutras y
fosfolípidos en la membrana de Bruch es un estímulo
quimiotáctico para leucocitos más específicamente macrófagos secretores de enzimas proteolíticos que fagocitan preferentemente los BlamD.
j) La inyección intravítrea de corticosteroides, reduce la incidencia de neovascularización coroidea inducida
experimentalmente con láser en primates.
k) Parece existir una vía inflamatoria común para la
DMAE y la enfermedad de Alzheimer (EA). Una de las
proteínas principales presentes en las drusas de la
DMAE y en los depósitos de la EA es la amiloide b. La
acumulación extracelular de amiloide en las placas o en
las drusas, desencadenaría una respuesta inflamatoria tóxica local crónica en la cual microglía citotóxica produciría las neurotoxinas causantes de la neurodegeneración.
La acumulación de estos depósitos se asociaría con pérdida de fotorreceptores y deterioro de la función macular
en la DMAE. También se ha visto que la amiloide b activa el complemento en las drusas, bloqueando la función
del factor I, en ratones25-26.
Patología y cirugía de la mácula
3) La DMAE se asocia con alteraciones genéticas.
Más de 34 genes se han asociado hasta el momento a la
DMAE, 6 de ellos solo en la membrana de Bruch.
Las drusas, la AG, y las membranas neovasculares
subretinianas (MNVSR) se asocian con mutaciones en
componentes de la vía del complemento, que es parte del
sistema inmune y con otras mutaciones pro-inflamatorias
o conectadas con el daño oxidativo, no directamente relacionadas con la vía del complemento.
Las variaciones genéticas individuales resultan de la
presencia de polimorfismos en el ADN. Los marcadores
genéticos más frecuentemente encontrados son los SNP
(single nucleotide polimorphism) que son variaciones
en la secuencia del ADN que ocurren cuando un único
nucleótido se cambia por otro. Esto puede dar lugar a la
síntesis de un aminoácido diferente tras la lectura del
gen y por consiguiente las proteínas resultantes pueden
funcionar de manera desigual en unas personas o en
otras, dependiendo de la presencia de SNPs. Este funcionamiento diferente puede hacer que la persona en
cuestión sea más o menos proclive a padecer una enfermedad concreta. Los polimorfismos son muy frecuentes
y no condicionan invariablemente el desarrollo de una
enfermedad.
Incremento de riesgo:
En el año 2005, cuatro grupos identificaron un polimorfismo genético en el factor H del complemento
(CFH) que se relacionó con un riesgo incrementado de
desarrollar DMAE27-30. Estas variantes de ADN o SNP
consistían en el cambio de una timina (T) a citosina (C)
en el nucleótido 1277 en el exón 9, lo que resultaba en un
cambio del aminoácido tirosina a histidina en la posición
402 (Y-402-H) de la proteína CFH. Este gen se localiza
en el cromosoma 1 (región 1q31.1).
Desde entonces se han publicado múltiples asociaciones que relacionan el incremento de riesgo de DMAE
con la vía del complemento [gen del factor 3 del complemento(C3), factor2 (C2) (6q21.33), factor B del complemento (CFB) (6q21.33), factor I del complemento (CFI),
gen del factor 1 del complemento, gen del C7 y gen
MBL2 (mannose binding lectin 2)] .
Se han identificado dos vías de marcadores genéticos
asociados a la DMAE, independientes una de la otra:
La primera, ésta que acabamos de ver, es la vía alternativa del complemento, rama del sistema inmune
innato.
La segunda vía puede agravar la inflamación mediada por el complemento permitiendo el daño oxidativo retiniano. La variación en un segmento de ADN en el cromosoma 10 (región10q26) que se llama ARMS2 (age
related maculopathy susceptibility 2, A-69-S) o también
LOC387715, el HTRA1 y el PLEKH1 (fig. 2).
Las bases biológicas de esta segunda vía no son todavía conocidas (codifica una proteína desconocida asociada a las mitocondrias), pero las variantes del ARMS2
pueden incrementar siete veces la probabilidad de desarrollar DMAE. Una variación independiente dentro del
mismo genoma mitocondrial (A4917G), sugiere un papel fisiopatológico atribuible al estrés oxidativo.
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
Figura 2. Esquema cromosómico mostrando la localización
de los genes más importantes que se han puesto en relación con
la DMAE: El CFH y el LOC387715 (ARMS2).
La combinación de estos marcadores genéticos con
una historia de tabaquismo, puede identificar un grupo
de pacientes con un riesgo de DMAE mayor del 65% a
lo largo de su vida.31
Las variantes genéticas mayores que se asocian con la
DMAE se encuentran en el gen del factor H del complemento (CFH). El factor H es un inhibidor de la activación
de la vía alternativa del complemento. Se ha demostrado
que hay un descenso en la inhibición de la activación del
complemento en los fluidos, en los pacientes afectos de
DMAE, lo que conduce a un incremento en la activación
del complemento en la sangre de estos pacientes.
Factores genéticos protectores:
También se han descrito alelos protectores en la vía
del complemento: La regulación de la activación del
complemento contiene el factor H y cinco genes relacionados llamados CFH related 1 a 5 (CFHR 1-5) que se encuentran entre los locus reguladores de la activación del
complemento (RCA) en el cromosoma 1q32. En ocasiones estos genes están suprimidos. Una delección conjunta del CFHR3 y del CFHR1 ocurre en aproximadamente
un 15% de la población y se piensa que protege contra el
desarrollo de DMAE (probabilidad casi 8 veces menor).
En la población española, el estudio de 5 SNPs diferentes localizados en el gen del CFH permite identificar
6 haplotipos diferentes, dentro de los cuales, el H1 es de
riesgo y el H2 y H4 se consideran protectores32.
Los cambios producidos en la actividad de estos factores pueden dar lugar a una activación mal controlada
del sistema del complemento con un daño a nivel del
EPR y a la formación de drusas.
Añadiendo algunos más, de menor imprtancia, los
factores genéticos que se han relacionado con la DMAE
seca son los siguientes:
a) CFH Y-402-H en el cromosoma 1.
b) LOC387715 A-69-S en el cromosoma 10: El riesgo atribuible a este polimorfismo es del 57%. Actualmente se desconoce la función de la proteína resultante
de su expresión, por lo que desconocemos la forma en la
que participa en la patogenia de la DMAE.
751
c) HTRA-1: Expresa una familia de proteasas que
se encuentran en el EPR, que se activan por el estrés
oxidativo y es regulador de la degradación de la matriz
extracelular e inhibidor del TGFb (Transforming grow
factor b), lo que puede explicar su participación en la
degradación de la membrana de Bruch, siendo especialmente importante en la DMAE húmeda. Es una proteasa sérica que forma parte de las proteasas del golpe de
calor. Una mutación puntual en HTRA-1 supone un
riesgo incrementado de DMAE avanzada, posiblemente
facilitando el paso de neovasos a través de la membrana de Bruch, pero también produciendo atrofia geográfica, aunque en España solo se ha puesto en relación
con las formas avanzadas de la enfermedad y no con las
precoces.
d) 9q 32-33 / TLR4 (Toll-like receptor 4): Los Tolllike receptores forman parte de los receptores de reconocimiento de patrón (Pattern recognition receptors, PRRs)
que son proteínas expresadas por células del sistema inmune, para identificar patrones de moléculas asociadas a
patógenos (microbios o estrés celular). Es otro componente de la respuesta inmune innata; mediador de la señal proinflamatoria relacionada con la fagocitosis de los
segmentos externos. Hacen de gatillo de una serie de mecanismos que conducen a la síntesis y secreción de citokinas.
e) El toll-like receptor 3 se ha encontrado específicamente asociado con el desarrollo de atrofia geográfica.
f) El polimorfismo genético en el ADN mitocondrial (A4917G) y el polimorfismo en una concreta región del gen ERCC, importante en la reparación del
ADN, suponen así mismo un incremento del riesgo de
padecer DMAE.
g) Fibulin 5 y 6.
h) Apolipoproteína E.
i) Gen ABCA-4.
De forma esquemática sirve de ejemplo muy simplificado, pero didáctico, el siguiente cuadro que modificamos de Michael L Klein (A.A.O.2008):
CFH Y-402-H en el cromosoma 1: Alelo de riesgo : C
GENOTIPO
PROGRESIÓN
TT
CT
CC
10 %
18 %
30 % y menor respuesta a antioxidantes
LOC 387715/ ARMS2 A-69-S en el cromosoma 10:
Alelo de riesgo: T
GENOTIPO
PROGRESIÓN
GG
GT
TT
10 %
24 %
40 %
Genotipo y progresión: Combinando ambos genotipos: CFH ( C ) y LOC 387715 ( T ), según los alelos de
riesgo que presenten, tendremos diferentes tasas de progresión a la forma avanzada de DMAE.
752
Patología y cirugía de la mácula
mismo se obtuvo una altísima incidencia de adhesión vítreo-macular en ojos con proliferación angiomatosa intraretiniana (RAP). Se barajan tres posibilidades: Estos
hallazgos pueden ser debidos a una inflamación crónica
de bajo grado causada por la tracción vítreo-retiniana, o
bien por la exposición a citoquinas o radicales libres contenidos en el gel vítreo y/o a interferencia con la oxigenación y nutrición de la mácula por el vítreo38-39.
Figura 3. Evolución desde acúmulo de drusas a atrofia geográfica.
ALELOS DE RIESGO
TASA DE PROGRESIÓN
0
1
2
3
4
5%
48%
4) En la DMAE seca parece existir un proceso isquémico de base, con disminución del flujo coroideo:
Conocemos que el tejido retiniano tiene unas demandas
metabólicas muy altas, parte de las cuales son proporcionadas por el flujo sanguíneo coroideo subyacente. Hasta
hace muy poco, no teníamos fácil acceso al examen clínico de la coroides a causa fundamentalmente del EPR.
El estudio con verde de indocianina nos permitía ver la
vascularización coroidea pero no nos permitía acceder a
cortes y secciones de las capas coroideas. Una técnica de
imagen recientemente descrita (OCT espectral con incremento de profundidad, EDI-OCT siglas de enhanced
depth imaging spectral-domain OCT)33 permite realizar
cortes de la coroides similares a los que obtenemos para
la retina; para ello utiliza el SD-OCT Spectralis de Heidelberg. Utilizando esta modalidad diagnóstica, han estudiado el espesor de la coroides en ojos normales y con
diferentes patologías34-36, observándose que el espesor
coroideo disminuye con los años a un ritmo aproximado
de 16 mm por década. Recientemente Spaide ha descrito
en base a estos hallazgos una nueva entidad que llamó
atrofia coroidea asociada a la edad (age related choroidal
atrophy)37, cuando el espesor coroideo es inferior a
125 mm (siendo la media de espesor normal de 287 mm).
El límite menor del rango de normalidad fue 159 mm. Se
postula que esta atrofia coroidea asociada a la edad pueda tener relación con el desarrollo de la atrofia geográfica y con los glaucomas de baja tensión.
6) Se ha descrito que la adhesión vítreo-macular y
el desprendimiento del vítreo posterior pueden estar
relacionados con la forma de manifestarse la DMAE.
La adhesión vítreo-macular es mucho más frecuente en
ojos con DMAE húmeda que seca, y al contrario, el desprendimiento del vítreo posterior es mucho más frecuente en ojos con DMAE seca que húmeda. Este resultado
se obtuvo así mismo en pacientes que tenían un ojo con
DMAE seca y el contralateral con DMAE húmeda. Así
Simplificando y resumiendo todos los datos anteriores, como hipótesis de trabajo, el daño oxidativo provocaría inflamación en el complejo membrana de BruchEPR-coriocapilar, que es mediado en parte por la
activación del complemento. Algunos pacientes con mutaciones en la vía del complemento y en otros factores,
son menos capaces de modular la respuesta inflamatoria,
lo que produce daño celular y acumulación de desechos.
Esta acumulación de una matriz anormal y de desechos
extracelulares, se manifiesta como drusas y alteraciones
pigmentarias y precede a la atrofia de fotorreceptores,
EPR y coriocapilar y al desarrollo de las secuelas de la
DMAE, en individuos predispuestos (fig. 3).
Los tratamientos que se están investigando, que a
continuación presentamos, se basan en estas hipótesis de
patogenia que acabamos de ver:
1) Tratamientos antioxidantes:
a) El estudio AREDS 1 (Age Related Eye Disease
Study 1) un ensayo clínico patrocinado por el National
Eye Institute (NEI) americano para determinar el curso
clínico, el pronóstico y los factores de riesgo de la
DMAE y cataratas40, examinó los tratamientos preventivos basados en nutrientes, para combatir el desarrollo y
la progresión de la DMAE. Se diseñó para evaluar el
efecto de las dosis farmacológicas de zinc (80 mg), con
óxido cúprico (2 mg para disminuir la toxicidad del zinc)
y/o una formulación conteniendo nutrientes con propiedades antioxidantes [Vitamina C (500 mg), Vitamina E
(400 UI) y beta-caroteno (15 mg)] en la velocidad de
progresión a DMAE avanzada. El uso de antioxidantes y
zinc redujo el riesgo de desarrollo de DMAE avanzada
en los participantes que tenían al menos un riesgo moderado de desarrollo de DMAE, en aproximadamente un
25% (20-28%). El riesgo global de pérdida moderada de
la visión (riesgo de perder tres líneas de visión o más, en
las escalas de agudeza visual logarítmicas) se redujo en
un 19% a los 5 años. No mostró, sin embargo, beneficio
con la formulación propuesta, sobre el desarrollo de las
AG (aunque puede ser debido a los pocos casos de AG
que se incluyeron en el estudio). Los pacientes que podían beneficiarse de este tratamiento preventivo eran aquellos, englobados en las categorías 3 y 4 (riesgo intermedio y riesgo alto), que tenían extensas drusas intermedias
(de 63 a 124 micras), o al menos una drusa grande (mayor de 125 micras (fig. 4), tamaño de la vena en la salida del nervio óptico) o atrofia geográfica no central en
uno o en los dos ojos, o DMAE avanzada en el ojo contralateral o pérdida de visión por DMAE41. En estos momentos se está realizando una extensión de este estudio
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
Figura 4. Drusa mayor de 125 µ.
que se completó en diciembre de 2005. Se ha establecido una escala de severidad basada en la existencia de
drusas grandes y de alteraciones pigmentarias (hiper o
hipopigmentación) con implicaciones pronósticas.
b) El estudio AREDS 2 es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en fase 3 en la actualidad, diseñado para
valorar los efectos de la suplementación oral con altas dosis de xantofilas maculares [luteína (10 mg/día) y zeaxantina (2 mg/día)] y/o ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL) omega3. Estos últimos incluyen el
ácido docosahexaenoico (DHA) (350 mg/día), principal lípido estructural de las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores y el ácido eicosapentaenoico
(EPA) (650 mg/día), que deprime la activación y expresión
del VEGF. Se evalúa esta suplementación como tratamiento para la DMAE, las cataratas y la pérdida moderada de
visión. Tanto el EPA como el DHA se encuentran en gran
cantidad en el aceite de pescado. Se evaluará también la
eliminación del betacaroteno y/o la reducción del zinc en
la formulación original del AREDS1, sobre la progresión
y desarrollo de la DMAE avanzada (incluyéndose en esta
definición, la AG del centro de la mácula, de diámetro mínimo de 360 mm). Estos ácidos micro nutrientes se piensa que no solo tienen un efecto antioxidante, sino también
antiinflamatorio y antiangiogénico. Se incluirán 4.200 pacientes con drusas grandes en ambos ojos o drusas grandes en un ojo y DMAE avanzada (neovascular o AG) en el
otro y serán seguidos un mínimo de cinco años42. Un centro de lectura controlará la concentración y distribución de
luteína y zeaxantina en la mácula, mediante autofluorescencia, en cada visita.
c) El papel de la vitamina B y el ácido fólico: Un ensayo clínico43 con vitaminas B6 y B12 y ácido fólico, para
753
disminuir la homocisteína en sangre con la intención de
disminuir el riesgo en pacientes con enfermedad o alto
riesgo cardiovascular, mostró un cierto efecto beneficioso en la DMAE (aunque no en su objetivo de disminuir
el riesgo cardiovascular). Se realizó en 5.000 mujeres sanitarias americanas, y encontró una muy baja incidencia
de DMAE avanzada, lo que ha generado un gran interés,
aunque se precisan estudios ulteriores.
En la misma línea, el WACS (Womens antioxidant
cardiovascular Study) es un estudio de prevención doble
ciego, enmascarado contra placebo, diseñado para examinar el papel de la vitamina E (600 UI) en días alternos, la vitamina C (500 mg/día) el beta caroteno (50 mg
en días alternos) y la combinación de ácido fólico
(800 mg/día), vitamina B6 (25 mg/día) y vitamina B12
(1 mg/día) en mujeres con alto riesgo de morbilidad y
mortalidad cardiovascular (al menos tres factores de
riesgo). Se desarrolla en 8.171 mujeres profesionales de
la salud. Cada 12 meses se recoge información acerca de
múltiples factores, entre ellos, el riesgo de padecer cataratas y DMAE. También del mismo estilo, el NEI está
realizando el WHS (Womens Health Study) con 39.876
mujeres, profesionales de la salud, aparentemente sanas,
randomizadas aleatoriamente a placebo versus 100mg
de aspirina en días alternos y vitamina E 600 UI en días
alternos, valorando también como objetivo secundario,
la incidencia de DMAE y cataratas.
d) OT-551(4-ciclopropanoyloxi1-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina HCl) (Otera Pharmaceuticals, Exton
PA): Éste fármaco está siendo investigado en el estudio
OMEGA (OT-551 Multicenter Evaluation of Geographic
Atrophy). Utiliza una pequeña molécula lipofílica en forma de prodroga en gotas para tratar la AG (dosis de 0,3%,
0,45% o placebo) en pacientes con AG bilateral. Los pacientes son randomizados, recibiendo el tratamiento un
ojo y dejando el otro sin tratar, para control. La prodroga
se transforma dentro del ojo en la droga antioxidante [se
transforma por las esterasas oculares a TEMPOL-H (TPH)], que es un potente destructor de radicales libres, que
no penetra la cornea. En el animal de experimentación se
ha demostrado buena biocompatibilidad y niveles adecuados en retina. La droga posee propiedades antioxidantes,
antiinflamatorias (disminuye el factor nuclear Kappa B) y
antiangiogénicas44. El ensayo clínico de dos años en fase
2 parece que se ha detenido recientemente, tras 18 meses,
debido a falta de eficacia para prevenir la tasa de crecimiento de la AG. Sin embargo en la página de clinical
trials del NIH americano aún se presenta como estudio en
evolución, patrocinado por el NIH, en enero de 2010.
e) AL-8309-A [agonista de la serotonina (5-HT1A ),
Alcon Research Ltd,Fort Worth,TX] ha mostrado proteger las células del EPR in vitro contra el daño oxidativo
y la apoptosis, mediante la activación del receptor de la
serotonina y señal de transducción incrementando la fosforilación Mek/Erk lo que altera la expresión genética
produciendo proteínas antiapoptóticas y antioxidantes
(SOD-1 y 2, Bcl-2 y Bcl-XL). Podría tener un efecto beneficioso en la DMAE como antioxidante pero también
como neuroprotector (ver más adelante)45.
754
Figura 5. Desplazamiento del Retinol y TTR por culpa del
Fenretinide.
f) Una reciente publicación asegura que implantar
lentes intraoculares con filtros para la luz azul, aumenta
la densidad óptica de los pigmentos maculares (MPOD)
sin incrementar los niveles séricos de luteína y zeaxantina, teóricamente protegiendo contra el daño oxidativo46.
Otro trabajo radicado en Viena (Ludwig Boltzmann
Institute of Retinology and Biomicroscopic Laser Surgery) está valorando en un estudio prospectivo, la influencia de los filtros amarillos versus blancos en las lentes intraoculares implantadas, cuantificando la supresión
de la secreción de melatonina en pacientes con riesgo de
DMAE en las categorías 1 a 3 del AREDS. La secreción
de melatonina, con fuertes propiedades antioxidantes, es
inhibida por la luz azul. El estudio medirá los valores de
melatonina en sangre según la lente intraocular utilizada
y su influencia en la DMAE.
Hay un ensayo clínico patrocinado por el National Institute of Child Health and Human Development sobre pacientes pseudofáquicos para valorar si utilizar unas gafas
de sol con un filtro amarillo sobre un ojo y rojo-violeta sobre el otro por la calle, es capaz de disminuir el riesgo de
progresión de la DMAE desde estadios iniciales.
g) No hay ensayos clínicos prospectivos que defiendan
la utilización de otros suplementos herbales, como arándanos, vaccinium mirtillus, ginkgo biloba, vino tinto etc, que
se han propuesto como protectores contra la DMAE.
Se recomienda la dieta mediterránea rica en verduras
de hoja verde oscura y frutas, consumir pescado regularmente y evitar la ingesta excesiva de grasas.
2) Tratamientos que contemplan la inhibición del
ciclo visual para disminuir la lipofuscina:
a) Fenretinide o 4-HPR, (N-4 hidroxifenil retinamida) (Sirion Therapeutics, Tampa FL): Este fármaco es un
retinoide. Tiene propiedades antiproliferativas y se utiliza en la quimioprevención del cáncer con un mecanismo
de acción desconocido. Es un potente inductor de la
apoptosis en las células HL60 de la leucemia humana y
ha sido probado, al parecer sin éxito, en el tratamiento
del cáncer de mama a una dosis máxima de 200 mg/día.
• El mecanismo de acción que nos interesa, se basa en
el supuesto de que al reducir la vitamina A (retinol) que
entra en el EPR, se reduce la acumulación de fluoróforos
retinianos tóxicos (A2E), que predisponen a la DMAE47.
• La vitamina A de la dieta se moviliza desde el hígado por medio de la unión a dos proteínas transportadoras: La RBP (retinol binding protein) y la TTR (transthyretin). Se transporta por la sangre hasta el EPR donde
se transforma en un cromóforo visual y se pasa a los fotorreceptores.
Patología y cirugía de la mácula
• En la DMAE temprana se produce, como hemos
visto, acumulación de lipofuscina y metabolitos de la vitamina A (fundamentalmente A2E) que causan autofluorescencia, que precede a la muerte celular de fotorreceptores y células del EPR.
• El fenretinide compite con el all-trans retinol por la
unión a la RBP4, desplazándolo e impide la fijación de la
TTR (fig. 5), resultando en un incremento en la excreción
urinaria de RBP4 y en la depleción de retinol sistémico48.
Está en desarrollo un estudio en fase 2, comparando
dos dosis diferentes de Fenretinide, contra placebo. Están
estudiándose las posibles complicaciones que este bloqueo de la vitamina A puede dar. En los estudios de cáncer de mama se encontró que causa un retraso en la adaptación a la oscuridad y puede dar alteraciones en el
electrorretinograma, suprimiendo la función de los bastones (no parece afectar a los conos).
b) Isotretinoina (ácido 13-cis-retinoico)49-50: Es, junto al fenretinide y la retinilamina (Ret-NH2) otro potente inhibidor del ciclo visual, impidiéndo por este mecanismo el acúmulo del fluoróforo A2E, tóxico. Este
fármaco es un compuesto isoprenoide, no retinoide, que
impide la regeneración del 11-cis-retinal. Es inhibidor de
la 11-cis-retinol deshidrogenasa y además actúa como
antagonista del RPE65, una proteína esencial para el ciclo visual. El RPE65 es parecido a una proteína transportadora, acompañante imprescindible para todos los ésteres all-trans-retinil que son el substrato para la reacción
de isomerización que completa el ciclo visual. Es esencial para la regeneración de la rodopsina y por lo tanto
para la visión. Al ser parte del paso limitante del ciclo visual, sus antagonistas específicos son muy importantes
en el posible tratamiento por inhibición del ciclo visual.
La isotretinoína compite con los ésteres all-trans retinil
por la unión a la RPE65, y esta competición inhibe el ciclo visual, produciendo un descenso en los niveles de 11cis-retinal y la acumulación de los ésteres all-transretinil
y 11-cis-retinil. El RPE65 es el paso limitante de la formación del A2E y se ha demostrado que su bloqueo impide la formación del A2E. Se utiliza desde hace años en
el tratamiento del acné grave; es teratogénico y presenta
toxicidad relativamente elevada.
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
755
Figura 6. Esquema de la activación
del complemento.
c) All-trans-retinilamina (Ret-NH2): Inhibe la conversión del éster all-transretinol a 11-cis-retinol bloqueando la isomerización del all-trans-retinol. Se almacena en retinosomas en el EPR lo que contribuye a la
inhibición de larga duración del ciclo visual.
d) Retinoides e isoprenoides que contienen farnesyl
(TDT/TDH): Se cree que actúan bloqueando el mRPE 65.
e) ACU-4429 (Acucela, Bothell, WA): Compuesto
que se administra por vía oral, inhibidor del ciclo visual.
Es una molécula no retinoide que actúa como modulador
de la isomerasa a través del RPE65.Disminuye, como hemos visto, la regeneración del 11-cis-retinal en el ciclo visual. Ha sido capaz de parar la acumulación de los productos tóxicos relacionados con los retinoides, como el A2E.
El estudio inicial con este fármaco fue realizado con
éxito en ratas, en un modelo experimental de isquemia
retiniana en la retinopatía del prematuro, observándose
una mejoría en las anomalías retinianas. Actualmente
acaba de iniciarse un ensayo clínico en fase 2 para
DMAE seca y atrofia geográfica, estudiando dosis de 5,
10 y 20 mg por vía oral, durante 90 días. Los investigadores piensan que puede ser útil también en DMAE húmeda, obstrucciones venosas, retinopatía diabética y
otras enfermedades isquémicas.
La proteína diana de este fármaco (el complejo proteico para la isomerización de la vitamina A) solamente existe en el ojo, por lo que no creen que haya efectos secundarios por la utilización del fármaco, a nivel sistémico. Es
por este motivo que el fármaco puede ser administrado por
vía oral y sin embargo tener solo efectos oculares. No se
conoce aún el modo de excreción del fármaco, por lo que
teóricamente podría tener efectos secundarios a nivel de
hígado, riñón etc.
3) Tratamientos que actúan a nivel de las anomalías del complemento: Por lo que vimos al tratar de la
relación de la DMAE con las alteraciones genéticas del
complemento, la inhibición de la activación del complemento podría ser una estrategia razonable de tratamiento,
si bien tras una vida de daño macular mediado por el
complemento, dicha estrategia puede no tener efecto en
la progresión de la enfermedad, tan tarde en la vida. Desconocemos así mismo la fuente de la activación del complemento en el ojo, la vía involucrada, si es una reacción
aguda o es una alteración a lo largo de toda una vida, los
beneficios de un posible tratamiento, los riesgos de la inhibición del complemento etc.
a) Fármacos que actúan inhibiendo la activación
del complemento:
• POT 4 (Potentia Pharmaceuticals, Louisville,KY):
Es un péptido cíclico, derivado de la compstatina51-52, que
se compone de 13 aminoácidos. Se une de forma reversible al C3 impidiendo su activación proteolítica a C3a y
C3b y la consiguiente liberación de la cascada de anafilatoxinas, así como la formación de los complejos de ataque
de membrana finales. Como inhibidor del C3, el POT4 inhibe las tres vías mayores de la activación del complemento, pero no lo destruye. Detiene el ciclo de amplificación
del C3, pero se mantiene aún C3 circulante.
Este fármaco tiene propiedades de liberación lenta
(se forma una bola gelatinosa en el vítreo, que se disuelve lentamente), por lo que permitiría inyecciones intraví-
756
treas menos frecuentes (posiblemente, cada 6 meses)
para lograr una inhibición del complemento prolongada.
El estudio en fase 1 [AsaP (Assessment of Safety of Intravitreal POT-4 Therapy for Patients with Neovascular
AMD)] se realizó en pacientes con lesiones neovasculares (una sola inyección intraocular), con intención de que
en el futuro sea un tratamiento para la forma seca. Este
ensayo clínico se concluyó en febrero de 2010 y el fármaco parece seguro hasta la dosis de 1,05 mg. Faltan estudios para demostrar su eficacia.
• Eculizumab53 (Soliris, Alexion Pharmaceuticals):
Es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de
un anticuerpo murino anti C5 humano. Específicamente
se une a la proteína terminal del complemento C5, inhibiendo su transformación a C5a y C5b durante la activación del complemento, previniendo la formación de
complejos citolíticos. Bloquea la acción de la C5 convertasa.
El fármaco está ya aprobado por la FDA para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna,
también mediada por inmunocomplejos. El estudio
COMPLETE (Complement Inhibition with eculizumab
for the treatment of non exudative age related macular
degeneration Study) en fase 2 incluye pacientes con AG
o drusas de alto riesgo randomizados 2:1 bien a infusión
intravenosa de eculizumab (600 mg en 30 minutos una
vez por semana durante 4 semanas, seguido de una 5.ª
dosis de 900 mg de eculizumab cada dos semanas posteriormente) o a placebo, con inyección de solución salina.
Aunque la estrategia de una terapéutica sistémica no
es viable a largo plazo para la DMAE, este estudio es importante porque sabemos que el fármaco produce una inhibición sistémica clara del C5: Si su utilización en la
DMAE fuera exitosa, demostraría la importancia de la inhibición del complemento en el tratamiento de la DMAE.
• JPE 137554 (Jerini Ophthalmic, New York, NY): Es
un aptámero (molécula de ácido nucleico capaz de unirse a otras moléculas, inhibiendo su actividad) antagonista del receptor del C5a; impidiendo la unión del C5a, inhibe su actividad biológica. Ha mostrado eficacia en un
modelo experimental de peritonitis mediada por complejos inmunes, en ratones.
• ARC 1905 (Ophthotech, Princeton, NJ): Aptámero
pegilado de RNA, anti C5; se administra en inyección intravítrea. El estudio en fase 1 con dosis escaladas diferentes, se realizó en combinación con ranibizumab, para el
tratamiento de la DMAE húmeda. Teóricamente tendría la
ventaja de que inhibiría el C5a y el complejo de ataque de
C5b-C6-C7-C8-C9, sin afectar a las funciones antimicrobianas y de opsonización del factor C3. Se está ahora realizando un ensayo clínico multicéntrico en fase 1 para la
forma seca, con un centro de estudio en España.
• FCFD4514S (Genentech/Roche): Es un anticuerpo
anti factor D del complemento. Se está realizando un estudio en fase 1 en dosis escaladas para estudiar la seguridad, farmacocinética y tolerancia de inyecciones intravítreas del fármaco en pacientes con AG.
• TA 106(Taligen): Es un fármaco que inhibe el factor B (Fab). Se están realizando aún ensayos preclínicos.
Patología y cirugía de la mácula
• TT30(Taligen): Proteína de fusión recombinante
del factor H. Se están realizando aún ensayos preclínicos.
• BCX 1470 (Alcon): Inhibe el factor D.
b) También podemos actuar a nivel de las anomalías del complemento, antes de que se establezcan, mediante terapia génica: La terapia génica hace referencia
a la inserción de un gen dentro de las células para corregir un error genético. Esto introduce una nueva función
dentro de las células, para tratar una determinada enfermedad. Se encuentra en fase de ensayos preclínicos para
coroideremia, retinosquisis ligada al X, enfermedad de
Stargardt y distrofia de conos y bastones. En la DMAE,
tendría cabida en dos proyectos:
• Silenciando los genes CFHR 1 y 3. Posible riesgo
de toxicidad.
• Mediante vectores víricos, transfiriendo CFH.
4) Fármacos que actúan sobre el proceso inflamatorio:
a) Copaxone (copolímero1-glatiramer acetato) (Teva
Pharmaceuticals, Kfar Saba, Israel): Es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Como hemos visto al estudiar la patogenia de la
DMAE, la formación de drusas y la enfermedad de Alzheimer comparten algunas similitudes ( la formación de
depósitos de amiloide y la presencia de mediadores de la
inflamación, particularmente microglía activada). Los
agregados de amiloide-β inducen a la microglía a ser citotóxica y bloquea la neurogénesis. La IL4 revierte este
proceso (disminuye la producción de TNF-α y termina
con el bloqueo de la producción de IGF-I (insulin like
grow factor) causada por la amiloide-β).
Se puede modular la diferenciación de la microglía hacia células dendríticas de fenotipo no destructor sino neuroprotector.. Este fármaco tiene la capacidad de modular
las células T para producir IL-4 que activa la microglía en
reposo hacia su fenotipo neuroprotector. Mediante la vacunación basada en células T-helper-2 con copaxone, se ha
demostrado una reducción en el déficit cognitivo, eliminación de placas e inducción de supervivencia neuronal y
neurogénesis en el modelo de enfermedad de Alzheimer y
posiblemente pueda ser útil en la DMAE55.
Los investigadores piensan que no se debe anular la
respuesta inmune, sino modularla, para que la microglía/macrófagos retiren las drusas sin citotoxicidad.
Hay en curso un estudio multicéntrico con inyecciones semanales subcutáneas de copaxone (glatiramer)
20mg versus placebo durante 12 semanas. El estudio preliminar ha mostrado resultados prometedores: Mientras
los pacientes tratados con placebo tenían un incremento
de drusas del 25%, en los pacientes tratados con glatiramer se produjo una reducción del área de drusas del
53,6% (rango 5%-89%), sin que aparecieran áreas de
atrofia ni neovascularizaciones.
b) RN6G (Pfizer, New York, NY): Siguiendo la misma estrategia de drogas utilizadas en el tratamiento contra la enfermedad de Alzheimer, es un anticuerpo contra
el amiloide b que ha completado un estudio en fase 1 por
vía endovenosa, para la AG. Se están relizando actual-
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
mente dos estudios en fase 1, de seguridad del fármaco
en pacientes con DMAE forma seca en estadio inicial y
avanzada y un estudio en fase 256.
c) Acetónido de fluocinolona (Iluvien; Alimera
Sciences, Alpharetta, GA)57-58: Es un dispositivo intraocular de liberación lenta del corticosteroide acetónido de
fluocinolona. Inyectado dentro del ojo (tecnología Medidur, de Alimera), se ha utilizado con buenos resultados
en diversas enfermedades inflamatorias y vasculares.
Dada la clara relación de la DMAE con los procesos inflamatorios, es lógico intentar tratamientos con potentes
fármacos antiinflamatorios como los corticosteroides.
En la actualidad está en curso un ensayo clínico doble ciego, comparativo con el ojo contralateral en pacientes con AG bilateral secundaria a DMAE, valorando dosis de 0,2 mg/día y 0,5 mg/día versus placebo.
d) Rapamicina (Sirolimus)59: Macrólido fungicida
aislado de una cepa de estreptomices, estructuralmente
parecido a la ciclosporina, con propiedades inmunosupresoras, antiinflamatorias y antiangiogénicas [anti factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)]. Actualmente se están reclutando pacientes para un ensayo
clínico en fase 1-2, patrocinado por el National Eye Institute americano (NEI) para evaluar cambios en la agudeza visual, en el tamaño del área de la AG, en las drusas y
cambios en el grosor de los segmentos externos de los
fotorreceptores, en pacientes con AG bilateral. Se realizará un tratamiento subconjuntival con 20 microlitros
(440 mg) cada dos meses en el ojo de estudio, durante
dos años. El ojo contralateral se tomará como control.
5) Láser sobre las drusas: Las drusas son el signo
clínico más precoz de DMAE. Desde hace años se conoce que la fotocoagulación con láser directo sobre las drusas, las hace desaparecer iniciando un proceso que elimina incluso las situadas a distancia del tratamiento (fig. 7).
Pese a este aparente beneficio del tratamiento con láser de
baja intensidad (60 impactos apenas visibles en rejilla), el
ensayo clínico CAPT (Complications of Age Related Macular Degeneration Prevention Trial)60 realizado sobre
2.000 ojos seguidos más de 5 años demostró la desaparición de más del 50% de las drusas, pero sin apreciar diferencias significativas en agudeza visual final ni en el desarrollo de DMAE avanzada. Otro estudio reciente61, llegó
prácticamente a los mismos resultados. Un ensayo clínico
previo, con menor número de pacientes (120 pacientes),
el Choroidal Neovascularization Prevention Trial
(CNVPT), mostró un mayor riesgo de neovascularización
coroidea en los ojos tratados que en los controles62-63. Por
estos motivos, no se realiza actualmente el tratamiento
preventivo con láser sobre las drusas.
6) Sobre la isquemia: Estrategias para promover
la supervivencia de las células del EPR y los fotorreceptores intentando mejorar la circulación coroidea
a) Trimetazidina oral(Vastarel MR)(Servier)64-65: Es
un fármaco que se utiliza actualmente para el tratamiento del angor, pues mejora la utilización de la glucosa por
el miocardio frenando la peroxidación lipídica, y se con-
757
Figura 7. Desaparición y modificación de las drusas tras fotocoagulación con láser.
sidera citoprotectora en condiciones de isquemia. También se utiliza como tratamiento del tinnitus, vértigo, y
de la pérdida de campo visual de origen isquémico. Hay
un ensayo clínico en fase 1 con objetivo de retardar el
paso de DMAE seca a húmeda.
b) Alprostadil (Prostaglandina E1) (U.C.B. Inc.) con
el mismo objetivo, en la creencia de que la mejoría en la
circulación retardará la progresión de la DMAE, acaba
de realizarse un estudio en Alemania, del que aún no conocemos los resultados. Un ensayo clínico66 del año
2005 mostró buenos resultados visuales, pero se trataba
de un estudio no randomizado y con una muestra muy
pequeña.
c) Moxaverina: Es un espasmolítico derivado de la
papaverina, con acción vasodilatadora y con una posible
actividad de mejora hemorreológica67. También se está
estudiando su posible efecto beneficioso sobre el flujo
sanguíneo ocular en pacientes con DMAE.
d) MC-1101 (Macuclear, Inc): Fármaco aprobado
por la FDA como antihipertensivo, se está probando en
gotas en un ensayo clínico en fase I, por sus posibles
efectos de mejoría en el flujo coroideo, con el objetivo de
disminuir el riesgo de paso de DMAE forma seca hacia
la forma neovascular.
e) Rheoferesis (OccuLogix)(Apheresis research institute): Es un método de plasmaféresis de doble filtración
que utiliza un filtro específicamente diseñado para eliminar del plasma determinadas proteínas de alto peso molecular, grasas y otras substancias con intención de mejorar la microcirculación de la coroides y de la retina.
Hasta el momento los resultados clínicos no han sido
concluyentes. Un ensayo clínico recién terminado (dry
age related macular degeneration treatment with rheopheresis trial (ART)68, ha mostrado resultados satisfactorios, pero el escaso número de pacientes (22 en el grupo
tratado y 21 en el grupo control) hace que los resultados
deban ser tomados con cautela. Otro ensayo clínico patrocinado por Occulogix, fue suspendido por no haber
mostrado beneficio en el tratamiento de la DMAE seca.
Hay otro ensayo clínico en curso en Austria (reLuxAMD) por las Dras Binder y Schmid-Kubista que aúna
rheohemaféresis y suplementación de luteína.
7. La relación entre las adherencias vítreo-maculares y la forma de presentación (seca o húmeda) de
DMAE, abre la puerta a posibles tratamientos futuros de
la DMAE húmeda mediante vítreo-lísis farmacológica o
incluso la cirugía para separar la hialoides.
758
8) Terapia celular: Se refiere a las medidas terapéuticas destinadas a mejorar la tolerancia neuronal
e incrementar su supervivencia, previniendo la apoptosis o degeneración o bien a reemplazar las células ya
desaparecidas.
a) Terapia celular de rescate: Células transplantadas segregarían moléculas que ejercerían un efecto beneficioso alrededor, incluso sin curar la enfermedad de
base; también se refería a fármacos que inducen resistencia en las neuronas ante diferentes agresiones y mejoran
su supervivencia (neuroprotección):
• NT-501 (Neurotech USA, Inc., Lincoln, RI)69: Se
trata de un dispositivo polimérico implantable intraocular, que contiene una línea celular genéticamente modificada para segregar factor neurotrófico ciliar (CNTF). El
CNTF es el agente neuroprotector más potente conocido
y podría disminuir la degeneración y proteger los fotorreceptores. Se utiliza terapia de células encapsuladas
(ECT) con células ARPE-19 genéticamente modificadas
para segregar CNTF. La ECT es una tecnología que permite la liberación sostenida durante uno o dos años, de
factores terapéuticos dentro del ojo. Las células son implantadas en una membrana semipermeable que permite
la salida de los factores que las células producen, así
como la entrada de nutrientes pero impide el ataque inmunológico. Inicialmente se diseñó para tratar la enfermedad de Stargardt, pero actualmente está siendo evaluada para tratar pacientes con retinosis pigmentaria (fase 3)
y formas secas de DMAE (fase 2). Se ha realizado ya un
ensayo clínico en fase 2 en ojos con DMAE atrófica, demostrándose un incremento en el volumen retiniano en
los ojos tratados en relación a los no tratados, aunque no
se encontró beneficio visual o en el tamaño de la AG. El
dispositivo es bien tolerado, y el funcionamiento es correcto, pero no está claro aún que el tratamiento sea beneficioso. Está comenzando un ensayo clínico en fase 3
que estudiará 300 pacientes.
• El tartrato de brimonidina (Allergan, Irvine CA):
Este conocido fármaco antiglaucomatoso, es un neuroprotector que se encuentra en estudio para el tratamiento
de la AG, mediante un sistema de liberación lenta. Hay
estudios que demuestran experimentalmente cierto grado
de neuroprotección con brimonidina, si bien los estudios
basados en la evidencia no han demostrado aún beneficio
clínico en los humanos70-71. El mecanismo de liberación
es parecido al que se utiliza en el posurdex, (un copolímero de ácido polilactoglicólico, que se va disolviendo lentamente, soltando la sustancia terapéutica) pero con brimonidina en lugar de dexametasona. Está en curso un
estudio de dos años de duración, con 116 pacientes con
AG bilateral; se pondrá el implante en un ojo (dosis de
200 o 400 mgramos) , dejando el otro, en el que se simulará la inyección, de control.
• AL-8309A (que ya hemos visto en la sección de
antioxidantes), AL-12170 y 8-OH DPAT (Alcon, Fort
Worth, TX), son tres agonistas de la serotonina (5-HT1A)
que han mostrado proteger contra el daño producido por
exposición a la luz azul en el animal de experimentación
(incluso AL-8309B, de forma tópica).El tratamiento pre-
Patología y cirugía de la mácula
vio con AL-8309 reduce los niveles de autoanticuerpos
CEP y el depósito de C1q, C3, factor del complemento B
y H y MAC que se produce tras exposición a la luz en los
animales de experimentación72-74.
• La tandospirona tópica (Alcon, Fort Worth, TX):
actúa sobre los receptores agonistas de la serotonina, induciendo resistencia al estrés oxidativo; los ensayos preliminares en el animal de experimentación, mostraron resultados prometedores. Está en curso un ensayo clínico
(GA trial, extensión del GAP trial).
• Las células madre neurales, tienen la capacidad de
proteger la retina de la degeneración progresiva, en estudios preclínicos. Las HuCNS-SC (human central nervous system stem cells), es un compuesto altamente purificado de células madre neurales humanas, expandidas
y almacenadas como bancos de células, que pueden ser
transplantadas en el sistema nervios central y una vez
transplantadas pueden diferenciarse en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Recientemente han sido transplantadas en el espacio subretiniano de ratas RCS, modelo de degeneración retiniana, mostrando supervivencia
de meses, migración formando una capa entre la retina
externa y el EPR y aparentemente mejor supervivencia
de los fotorreceptores y función visual que el placebo.
Está en marcha un estudio en fase 1 para la enfermedad
de Batten. Otro capítulo de la ponencia estudiará el tema
de las células madre en profundidad.
b) Terapia celular de reemplazamiento: El transplante del EPR es teóricamente una forma de restaurar la
anatomía subretiniana. Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos en los últimos años, con resultados no concluyentes y con limitada recuperación visual. Este tema
se tratará con más profundidad en otro capítulo de este
mismo libro.
• Transplante de células del EPR autólogas, tomadas
de la periferia del fundus para evitar el rechazo, bien en
suspensión celular o en forma de parche de EPR y coroides
bajo el área macular. Además de las complicaciones quirúrgicas hay el problema de que las células llevan la misma información genética que condujo a la DMAE75 (suponiendo
que el origen esté en ellas y no en la propia retina).
• Transplante de células epiteliales pigmentarias del
iris76(IPEs) del propio paciente. Tienen características
comunes con las células del EPR y se diferencian en un
fenotipo similar. Desgraciadamente son incapaces de expresar determinados enzimas fundamentales del ciclo visual. Han sido exploradas como soporte de liberación de
factores neuroprotectores.
• Las células madre que hemos mencionado anteriormente, extraídas fundamentalmente de médula ósea, células madre neurales o células madre embrionarias, constituyen una extraordinaria fuente para obtener fenotipos
similares al EPR:
i) Retinas procedentes de fetos humanos contienen células neuroblásticas susceptibles de diferenciarse en cualquier
tipo celular retiniano. Se ha realizado un estudio en 10 pacientes (4 con DMAE) que recibieron implantes subretinianos, demostrándose leve mejoría visual y la seguridad del
procedimiento, sin signos de rechazo al año. Las células em-
IX.20. Últimos avances en el tratamiento de la degeneración asociada a la edad (DMAE), forma atrófica
brionarias aún han de demostrar su capacidad para diferenciarse en fenotipos retinianos al ser transplantadas al adulto.
ii) Las células madre procedentes de médula ósea y
de cordón umbilical están siendo investigadas como
fuente potencial de diferenciación a neuronas retinianas
o para prolongar la supervivencia de los fotorreceptores
en modelos animales77.
iii) Se han descubierto recientemente nichos de células madre que sobreviven en el adulto en la región de la
pars plana y en el margen ciliar. Células madre procedentes del epitelio pigmentado y no pigmentado del cuerpo
ciliar pueden ser una buena fuente de células del EPR.
Teóricamente podrían recolectarse, diferenciarlas in vitro
y expandirlas para reemplazar el área afecta de la mácula, utilizando el concepto de ingeniería tisular.
Otros ensayos clínicos a nivel mundial realizándose
actualmente, en relación con DMAE seca:
Tratamientos varios:
• Tratamientos antioxidantes, multivitamínicos dietarios etc.:
En la universidad de Pekín y en la universidad de Viena se están realizando dos ensayos clínicos para valorar
la influencia de la luteína (10 o 20 mg/día ) en el desarrollo de la DMAE.
En la universidad de Jena están realizando un ensayo
clínico (LUTEGA) estudiando los efectos de los suplementos de luteína y zeaxantina en la densidad óptica del pigmento macular (macular pigment optic density, MPOD).
La universidad de Berna (Insespital) estudia también
el aumento de MPOD con suplementos de luteína y omega 3. La compañía Chrysantis Inc. lleva a cabo otro ensayo clínico con zeaxantina para valorar, así mismo, si es
capaz de incrementar la MPOD.
La universidad de Maastrich estudia el efecto de la dieta con alto contenido en huevos y sus productos en la prevención de la DMAE, al ser una fuente natural de luteína.
EL NEI americano. Mid-atlantic Retina Consultations, Inc. investigan en un estudio doble ciego, randomizado contra placebo, un complejo multivitamínico, multimineral con inosina, tocoferol, tocotrienol, coenzima Q,
Nacetil cisteína y minociclina en el desarrollo de DMAE.
El NEI está realizando un estudio aleatorizado, doble
ciego, contra placebo (Physicians Health Study) en la
prevención de la mortalidad cardiovascular y del cáncer
con aspirina y betacaroteno (50mg). Estudian 22.071 pacientes sanos y valoran de forma secundaria el desarrollo de DMAE.
La universidad de Alberta está estudiando un grupo
de pacientes de alto riesgo de desarrollo de DMAE avanzada ( DMAE neovascular en un ojo y DMAE seca en el
otro) para ver la influencia del suplemento dietario con
DHA (600 o 200 mg/día) y EPA (1.200 o 400 mg/día)
versus placebo en la progresión de la enfermedad.
Por último, la Catholic University of the Sacred Heart de Roma está estudiando el suplemento de azafrán
(Extracto de crocus sativus) 20 mg/día en la función macular de pacientes con DMAE temprana, por sus potenciales efectos neuroprotectores.
759
• Tratamientos de composición o mecanismo de acción al que no hemos podido acceder o desconocido:
RNA-144101 (Universidad de Kentucky): proyecto
de ensayo clínico en fase I con dosis intravítreas de este
fármaco, para atrofia geográfica.
Estimulación de la retina:
Transcorneal Electrical Stimulation Therapy for Retinal Disease (Okuvision GMBH): Dicen que teóricamente
la estimulación transcorneal puede permitir a las neuronas sobrevivir a los procesos degenerativos incrementando la secreción de sustancias neurotróficas y por estimulación directa de las neuronas. Se está realizando un
estudio single-ciego, randomizado contra placebo.
Toronto and Oak Ridge Photobiomodulation Study
for dry age related macular degeneration (TORPA). Según declaran, la fotobiomodulación es la utilización de la
luz, no térmica ni basada en láser, de longitudes de onda
específicas, para mejorar la función retiniana. Utiliza dos
aparatos separados, emisores de luz. Se trata de un estudio en fase II, sin grupo control ni placebo.
• Imagen, prevención y autoexploración:
Autofluorescencia de fondo con scanning laser ophthalmoscopy (SLO) confocal. (University Hospital
Bonn). Se está realizando un ensayo clínico para definir
las variaciones fenotípicas en la DMAE atrófica e identificar factores predictivos de progresión de la enfermedad en base a la autofluorescencia de fondo.
La Universidad de Berna realiza un ensayo clínico
para valorar la influencia del pigmento macular (MPOD),
su densidad y su distribución, en relación con el riesgo de
desarrollar DMAE.
Hay varios estudios clínicos valorando artefactos de
autoexploración de la DMAE en el domicilio. El más utilizado, el Foresee Home (Notal Vision LTD): Es un sistema fundamentado en la telemedicina, que se basa en la detección y caracterización de la metamorfopsia central y
paracentral, enviando datos valiosos al médico vía on-line.
• Tratamiento de las secuelas:
Se está realizando un ensayo clínico para implantar
un telescopio miniaturizado intraocular tras cirugía de
cataratas, en pacientes con baja visión. (VisionCare Ophthalmic Technologies, Inc.).
Se está realizando un ensayo clínico ( Low vision depresión prevention trial, VITAL) (Thomas Jefferson University) para prevenir la depresión en la DMAE avanzada.
Se trata de un plan colaborativo de terapia ocupacional,
con especialistas en baja visión, basado en metas de rehabilitación personalizadas.
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