ESTUDIO MMQ V0.1_GEM - Grupo Español de Mieloma

ESTUDIO MMQ
Papel de la PET – TAC en la valoración del riesgo de
progresión a Mieloma Múltile activo en pacientes con
Mieloma Quiescente.
Fernando Solano Ramos.
Versión 0.1: GEM
Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
RESUMEN.
El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas, que compromete la vida
de todos los pacientes afectados y que está siempre precedida por estadios premalignos y
asintomáticos como son la gammapatía monoclonal de significado incierto y el Mieloma
Múltiple Quiescente (MMQ). Más del 50% de los pacientes con MMQ desarrollarán mieloma
sintomático a lo largo de su vida. Se han desarrollado varios modelos predictivos de
progresión con factores como la cuantía del pico monoclonal en suero y el porcentaje de
células plasmáticas en M.O., que permiten distinguir dentro de los pacientes con MMQ
aquellos con mayor riesgo de progresión pero que no permiten realizar hasta el momento
un diagnóstico precoz de la enfermedad activa. Existen resultados preliminares en los que la
detección de lesiones óseas por nuevas técnicas de imagen como la PET pueden ser
diagnósticas de enfermedad activa en pacientes con MM asintomático. En este contexto
parece razonable estudiar el valor predictivo de estas lesiones detectadas por PET en la
progresión a Mieloma Múltiple Activo en pacientes con Mieloma Quiescente bien de forma
aislada o dentro de un nuevo modelo predictivo multivariante.
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
INTRODUCCIÓN.
1. Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto y Mieloma Quiescente: Distintos
tipos con distinto grado de progresión a Mieloma Múltiple Sintomático.
El Mieloma Múltiple (MM) es una enfermedad tumoral de células plasmáticas caracterizada
por la presencia de un componente monoclonal en suero superior a 3 gr/dl, una infiltración
en la médula ósea de células plasmáticas clonales superior al 10%, y por la existencia de
lesión orgánica definida por la presencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal,
lesiones osteolíticas e infecciones bacterianas recurrentes. La incidencia de mieloma
múltiple en los países occidentales es de 4-5 casos por 100.000 habitantes-año. (1)
En el momento de iniciar tratamiento todos los pacientes se encuentran sintomáticos, con
anemia, insuficiencia renal y más del 90% tienen lesiones osteolíticas, muchos de ellos con
fractura patológica asociada, a lo largo de la evolución de la enfermedad.
Dos estudios recientes han proporcionado evidencia de que, consistentemente todos los
casos de MM están precedidos de estadios precursores de la enfermedad. Estos estadios se
pueden agrupar en dos entidades diferentes: Gammapatía Monoclonal de Significado
Incierto (GMSI) y Mieloma Múltiple Quiescente o Asintomático (MMQ). (2-4).
El Mieloma Múltiple Quiescente (MMQ) se define por la existencia de un nivel de proteína
monoclonal IgG o IgA igual o superior a 3/g/dl, y/o la existencia de más de 10% de células
plasmáticas clonales en médula ósea pero sin la evidencia de daño orgánico.
Criterios Diagnósticos para Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto, Mieloma Múltiple Quiescente y Mieloma Múltiple. (1)
Enfermedad
Componente Monoclonal g/L
% de Células plasmáticas clonales
Criterios adicionales.
GMSI
<30
<10
No otros procesos linfoproliferativos B.
>10
No Daño Orgánico
>10
Afectación orgánica*
Mieloma Quiescente
Mieloma Múltiple
>30
>30
*Hipercalcemia: Definida como >2.75 mmol/l; Insuficiencia renal: Creatinina Sérica >173 mmol/l; anemia: hemoglobina 2 gr/dl por debajo del límite normal.
Lesiones líticas: Obtenidas por serie ósea (TAC o RMN pueden usarse para identificar lesiones soscEPChosas); hiperviscosidad sintomática; amiloidosis;
infecciones bacterianas recurrentes.
El riesgo de progresión a MM activo en los pacientes con MM quiescente es alto: (8). En un
estudio publicado en NEJM 2008 por Kyle et al, de un total de 276 casos de SMM, seguidos
durante un periodo de 26 años el 59% de los pacientes acabaron progresando a MM activo
o amiloidosis (9). Este riesgo es del 10% anual durante los 5 primeros años, posteriormente
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
el 3% anual durante los próximos 5 años y después del 2% anual durante los 10 años
siguientes. La mediana de tiempo hasta la progresión es de 4.8 años.
La presencia de Pico M superior a 3 gr/dl y la existencia de más de un 10% de células
plasmáticas patológicas, la existencia de inmunoparesis (disminución de gammaglobulinas
no involucradas) y el ratio de CP fenotípicamente anormales / CP totales en MO son los
principales factores pronósticos con valor predictivo de progresión.
Estos factores se han agrupado en dos modelos de uso clínico habitual el modelo del Grupo
PETHEMA publicado por Perez Persona en Blood 2007 (6) y el modelo de la Clínica Mayo
publicado por Kyle en 2007 y Dispenzieri en 2008. (8) Ambos modelos agrupan a los
pacientes en alto riesgo de progresión, intermedio y bajo riesgo según la presencia de uno o
más factores de riesgo.
Probability of
Progression (%)
100
p < 0.001
Gr 1:TTP 1.9 y
80
Gr 2: TTP: 5 y
60
Gr 3: TTP 10 y
40
No. of
risk factors
1
2
3
20
No.
81
114
78
Rel risk
1
1.9 (1.2–2.9)
4.0 (2.6–6.1)
0
0
5
10
Kyle RA. N Engl J Med. 2007
Dispenzieri A. Blood. 2008
15
El IMWG recomienda hacer en estos pacientes un seguimiento clínico con verificación de la
actividad tumoral (pico Monoclonal, dosificación de inmunoglobulinas, calcio, hemoglobina,
función renal) cada 3 meses durante el primer año y durante 6 meses el segundo año y
posteriores.
Parece razonable valorar en los pacientes con Mieloma Quiescente qué técnicas o qué
parámetros pueden servir para hacer un diagnóstico precoz de progresión a Mieloma
Múltiple activo.
2. Aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico por imagen para el estudio de
lesiones osteolíticas en pacientes con Mieloma Múltiple y Gammapatías
Monoclonales.
El Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma Múltiple (IMWG) define el daño orgánico
a nivel óseo como la presencia de lesiones líticas, osteopenia severa o fracturas patológicas.
(1;10).
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
Actualmente la serie ósea radiológica (SO) permanece como estándar en el diagnóstico y el
seguimiento de las lesiones osteolíticas de los pacientes con Gammapatía monoclonal
debido a su bajo coste, amplia disponibilidad en los centros hospitalarios y cobertura de
todo el esqueleto (10;11). Sin embargo la serie ósea es muy poco sensible ya que debe
desaparecer al menos un 30% de la masa ósea para que una lesión lítica sea observable por
esta técnica, lo que produce muchos falsos negativos y por lo tanto retrasos en el
tratamiento de pacientes infradiagnosticados. Es por otra parte poco reproducible, con gran
variabilidad entre observadores, no se puede utilizar para valorar el grado de respuesta y es
una técnica lenta y que provoca a veces molestias por las múltiples posiciones en las que
hay que poner al paciente para realizarla. (12)
Las nuevas técnicas disponibles, Resonancia Nuclear Magnética (RNM) y Tomografía con
emisión de positrones fusionada con la tomografía computerizada (PET- TAC), permiten
estudiar con precisión a los pacientes con gammapatía monoclonal con técnicas anatómicas
y funcionales más sensibles y específicas que la serie ósea.
Se ha demostrado el valor de la RM en la valoración de pacientes con MMQ. Entre los
estudios realizados destaca el de Hillengass en 2010 con 250 pacientes estudiados con RM
corporal total, de forma prospectiva donde se observó que el 28% de los pacientes tienen
lesiones focales, casi la mitad de estas lesiones estaban fuera del esqueleto axial. En este
estudio se demuestra que los pacientes que tienen más de una lesión focal en la RM tienen
3 veces más riesgo de tener mieloma múltiple activo que aquellos con una RM normal.
La Tomografía con Emisión de Positrones (PET) ha demostrado su valor en el Mieloma
Múltiple Activo. Está incluida como opción en el diagnóstico y monitorización de los
pacientes con MM según las guías NCCN (National Comprehensive Cancer Network). En un
estudio americano prospectivo donde se observó que en el 36% de los pacientes con MM
analizados se cambió la estrategia terapéutica por información aportada por la PET. (16) Es
una técnica que ha demostrado su validez en la monitorización del tratamiento de pacientes
con mieloma no secretor, en pacientes que se encuentra en remisión completa con
inmunofijación negativa y durante el tratamiento.
La PET tiene una sensibilidad del 80% al 86%, y una especificidad del 92%, puede detectar
lesiones óseas fuera del esqueleto axial, e incluso lesiones extraóseas (17). El tiempo de
adquisición del paciente es menor que la RMN y la coordinación del estudio con TAC
permite delimitar y localizar correctamente la lesión. Por lo tanto estas técnicas pueden
detectar lesiones osteolíticas en pacientes etiquetados por otra parte como estadios
asintomáticos de la enfermedad (22).
Sin embargo, hasta el momento y a diferencia de lo que ocurre con la RM, no hay estudios
prospectivos que valoren la sensibilidad y especificidad de la PET – TAC en MMQ ni su valor
como factor predictivo de progresión en estos pacientes.
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
Trascendencia Clínica.
Existe una pequeña proporción de pacientes con gammapatía monoclonal que cursan de
forma asintomática pero que sin embargo tiene un gran riesgo de desarrollar un Mieloma
Múltiple activo a lo largo de su vida, son los pacientes con Mieloma Múltiple Quiescente.
Hasta el momento actual los factores predictivos de progresión en estos pacientes, son la
cuantía del pico monoclonal y el porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea.
En este grupo de pacientes creemos razonable investigar nuevos parámetros que puedan
tener valor predictivo para seleccionar aún más aquellos pacientes que se encuentren en
riesgo inminente de progresión y sobre los cuales se pueda hacer un seguimiento más
estrecho o en su caso se puedan beneficiar de un tratamiento preventivo dentro de un
ensayo clínico.
Existe evidencia científica de que cada uno de los parámetros seleccionados está en relación
con progresión de enfermedad en casos de pacientes con mieloma múltiple activo, pero
hasta el momento no se han analizado estos parámetros de forma prospectiva en una
cohorte de pacientes con Mieloma Múltiple Quiescente.
Nuestro estudio pretende valorar que proporción de pacientes tiene lesiones definidas
como patológicas en el PET así como su valor predictivo de progresión a mieloma múltiple
activo. Por otro lado pretende valorar cuáles son las características biológicas de estos
pacientes y compararlas con los pacientes que no tienen dichas lesiones.
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
OBJETIVOS.
Objetivo General:
Valorar la proporción de pacientes con MMQ tienen lesiones patológicas definidas en PET y
comprobar si estas lesiones pueden comportarse como un factor predictivo de progresión a
Mieloma Múltiple Activo.
Objetivo Secundario.
Estudiar las características biológicas de los pacientes que tengan lesiones patológicas
definidas en PET – TAC y compararlas con las de los pacientes con MMQ con PET normal.
Estas características serán principalmente la valoración clínica y analítica estándar realizada
como práctica clínica habitual en el seguimiento de los pacientes.
DISEÑO DEL ESTUDIO.
Población de referencia:
Pacientes mayores de 18 años de todo el territorio nacional que sean valorados y
diagnosticados de Gammapatía Monoclonal en los Servicios de Hematología.
Población en estudio:
La población de estudio dependerá de los criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de Inclusión:
•
Edad mayor de 18 años.
•
Pacientes que, en el momento del reclutamiento, cumplan los criterios
diagnósticos de MMQ de la IMWG (1).
•
Firma de los consentimientos informados de RMN, PET, extracción de muestras
de sangre periférica y orina y participación en el estudio.
Criterios de Exclusión.
•
Pacientes menores de 18 años.
•
Pacientes con Mieloma Múltiple Activo o con GMSI, amiloidosis u otras
hemopatías malígnas.
•
Pacientes con otras hemopatías.
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
Tipo de Diseño.
Estudio de cohortes prospectivo dinámico.
Variables recogidas en el estudio: (Ver anexo III)
1. Variables recogidas de forma basal en el Momento del Reclutamiento.
a. Parámetros relacionados con la situación biológica del paciente:
• Edad: Fecha de nacimiento, fecha de diagnóstico, fecha de inclusión en el
estudio.
• Sexo.
• Indice ECOG. (Ver Anexo I)
b. Parámetros relacionados con la actividad biológica del MMQ. (Nota: se
recogerán los datos analíticos realizados previamente a la inclusión en el
estudio).
• Hemograma: Leucocitos, Hemoglobina y Plaquetas.
• Bioquímica: PCR, Beta2 – Microglobulina. Creatinina. LDH.
• Proteinograma: Pico Monoclonal. Inmunofijación Niveles de IgS. Cadenas
ligeras libres en suero. Proteinuria Bence-Jones.
• Serie ósea.
• Médula ósea: % de células plasmáticas patológicas. Citogenética.
2. Variables Recogidas durante el Seguimiento de los pacientes.
•
•
•
Variables Clínicas Relacionadas con la progresión de la enfermedad: Evidencia de
dolor óseo. Presencia de clínica relacionada con amiloidosis. Infecciones
recurrentes. Anemia, Clínica de Insuficiencia Renal. ECOG.
Variables analíticas: Hemograma. Bioquímica. Proteinograma. Igual que al
momento de inclusión en el estudio.
Presencia de lesiones patológicas definidas en PET – TAC.
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
Metodología
PET:
Metodología de adquisición de la imagen:
A cada paciente se le hará un PET – TAC en el momento de entrar en el estudio y
posteriormente cada 6 meses durante 3 años o hasta que desarrolle enfermedad
activa.
Primero se adquiere el estudio de transmisión a bajo voltaje (120 Kv. 80 mA), con
finalidad tanto localizadora como para corrección de atenuación de la imagen PET.
Posteriormente se inicia la adquisición del estudio de emisión PET a 3 min/campo, 60
min después de la inyección de una dosis media de 370 MBq de 18F-FDG. El rango de
exploración incluirá tercio proximal de extremidades y calota craneal.
Un estudio será considerado patológico cuando al menos tenga una lesión con
metabolismo superior a la actividad de fondo de referencia para lesiones
subcentimétricas y superior a un SUV max de 2.5 para lesiones de mayor tamaño y
no explicadas por fenómenos fisiológicos.
Cada PET – TAC se realizará en el centro de referencia correspondiente. La
interpretación de la PET-TC se hará inicialmente por los Médicos de Medicina nuclear
de cada centro. Posteriormente se realizará de forma centralizada por dos de estos
especialistas de forma centralizada para evitar la variabilidad inter-observador.
Reclutamiento de pacientes.
El reclutamiento se hará entre la población de estudio, es decir entre aquellos
pacientes con gammapatía monoclonal que cumplan los criterios de inclusión. En
cada Hospital habrá un Hematólogo responsable de:
•
Recoger adecuadamente la información clínica requerida y rellenar el cuaderno
de recogida de datos. Este cuaderno estará en formato electrónico dentro de las
aplicaciones del Grupo PETHEMA.
•
Enviar a los pacientes para el estudio con PET al centro de referencia
correspondiente por zona.
Tamaño de la muestra.
Son necesarios al menos 10 casos (pacientes con MMQ que desarrollen MM activo)
por cada variable estudiada. La incidencia de mieloma quiescente no está
claramente determinada en la literatura pero puede inferirse como el 10 – 15% de la
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
incidencia de Mieloma Activo, es decir, aproximadamente entre 1-2 casos por
100.000 habitantes-año. Según esa incidencia es posible reclutar en un año entre 50
y 60 pacientes en la Comunidad Autónoma de Castilla la Mancha.
El riesgo absoluto de desarrollar MM activo en los pacientes con MMQ es
aproximadamente 40% durante los 5 primeros años por lo que es posible que a lo
largo de 5 años de seguimiento obtengamos un número suficiente de pacientes con
MMQ que desarrollen MM activo.
Por la bibliografía consultada es previsible que todos los factores pronósticos entren
dentro del
modelo predictivo,
especialmente la presencia de lesiones
diagnosticadas como patológicas en el PET.
El riesgo (R0) de los pacientes no expuestos puede ser del 12% a 20 años.
Probablemente sea del 5% o inferior a 5 años. Los que tengan lesiones patólogicas
definidas por PET (R1) pueden tener un riesgo mucho mayor (más del 30%). Por lo
que la diferencia de riesgos será de 25% aproximadamente. Para un riesgo alfa de 5%
y un beta del 15% el N puede quedar cerca de 30 – 40 pacientes.
Definición de factores de exposición.
El principal factor de exposición será la presencia de lesiones definidas como
patológicas tanto en el PET después de la valoración por los facultativos
correspondientes tanto en el diagnóstico como en cualquiera de las evaluaciones
regladas durante el seguimiento.
Identificación de la cohorte de expuestos.
Un individuo se considerará expuesto si tiene alterado alguno de los parámetros
evaluados tanto al inicio.
Definición de Caso - Evento.
Se define como caso o evento la existencia de daño orgánico, según los criterios del
IMWG, en cualquier momento del seguimiento después de la inclusión en el estudio
del paciente. Es decir, la existencia de Lesión ósea medida por Serie ósea o TAC,
Anemia (Hb< 10.0 gr/dl) Insuficiencia Renal (Cr>=2.0 gr/dl) o hipercalcemia
(Ca>11.mg/dl).
Cronograma:
Periodo de reclutamiento.
El periodo de reclutamiento será de 1 de enero de 2014 al 1 de diciembre de 2015.
Durante este periodo se reclutarán los pacientes de nuevo diagnóstico y aquellos
que lleven diagnosticados menos de dos años según los criterios del IMWG siempre
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
que se documente la inexistencia de daño orgánico en el momento de
reclutamiento.
Periodo de estudio:
El periodo de estudio será de tres años desde el inicio del reclutamiento. Entre el 1
de enro de 2014 hasta el 1 de enero de 2017.
Durante el periodo de estudio, con carácter semestral, se recogerán los datos
clínicos y analíticos resultantes de la actividad clínica habitual y se harán las pruebas
realizadas en el inicio del estudio, es decir (PET, Células plasmáticas circulantes y
ratios de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas).
Periodo de seguimiento.
El periodo de seguimiento será de dos años adicionales al periodo de estudio. En
estos años sólo se recogerán los datos clínicos asociados a la aparición de daño
orgánico según los criterios de grupo internacional de mieloma (1)
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Título: Valoración del riesgo de progresión a Mieloma Multiple Activo en pacientes con Mieloma
Quiescente.
CRONOGRAMA
Resp. Centro: Persona responsable de recoger los datos clínicos y analíticos de cada centro.
Centro Ref: Centro de Referencia de cada hospital para realizar PET.
Lista de datos.
BASAL
3m
6m
9m
PROPOSICIÓN
ESTUDIO
FIRMA
CONSENTIMIENTOS
INFORMADOS
RECOGIDA DE DATOS
CLINICOS Y
ANALÍTICOS EN CRD
ELECTRONICO
(BASALES)
RECOGIDA DE DATOS
CLÍNICOS Y
ANALÍTICOS DE
SEGUIMIENTO.
RECOGIDA DE DATOS
RELACIONADOS CON
SOSPECHA DE
PROGRESIÓN.
Resp.
Centro
Resp.
Centro
x
x
x
Resp.
Centro
x
x
x
AI
12 m
15 m
18 m
21 m
x
x
x
x
x
x
x
x
AI
24 m
27 m
30 m
33 m
x
x
x
x
x
x
x
x
Resp.
Centro
Resp.
Centro
ANALISIS
INTERMEDIO
ANALISIS
INTERMEDIO
ANALISIS
FINAL
PRUEBAS
PET - TAC
AF
CENTRO
REF.
x
x
x
x
x
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