Quorum sensing en bacterias y levaduras

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Med Clin (Barc). 2013;141(8):353–357
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Revisión
Quorum sensing en bacterias y levaduras
Gabriel Alberto March Rosselló a,* y José Marı́a Eiros Bouza b
a
b
Servicio de Microbiologı´a y Parasitologı´a, Hospital Clı´nico Universitario de Valladolid, Valladolid, España
Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Valladolid, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 3 de diciembre de 2012
Aceptado el 21 de febrero de 2013
On-line el 23 de abril de 2013
Los conjuntos bacterianos son sistemas dinámicos complejos que interactúan entre sı́, y gracias a esa
interacción, las bacterias coexisten, colaboran, compiten e intercambian información de forma
coordinada. Una forma de comunicación de las bacterias es el quorum sensing. Mediante este mecanismo
las bacterias pueden conocer su concentración en un ambiente determinado y decidir el momento en el
que se va a poner en marcha la expresión de un determinado conjunto de genes con el fin de desarrollar
una respuesta concreta y de forma simultánea. El resultado de estas interconexiones hace que surjan
propiedades que no pueden explicarse a partir de una sola célula bacteriana aislada.
ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Quorum sensing
Quorum quenching
Comunicación microbiana
Quorum sensing in bacteria and yeast
A B S T R A C T
Keywords:
Quorum sensing
Quorum quenching
Microbial communication
Bacterial sets are complex dynamic systems, which interact with each other and through the interaction,
bacteria coexist, collaborate, compete and share information in a coordinated manner. A way of bacterial
communication is quorum sensing. Through this mechanism the bacteria can recognize its
concentration in a given environment and they can decide the time at which the expression of a
particular set of genes should be started for developing a specific and simultaneous response. The result
of these interconnections raises properties that cannot be explained from a single isolated bacterial cell.
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Introducción
Desde las afirmaciones de van Leeuwenhoek, hace 300 años, en
las que estableció que el mundo está lleno de microorganismos,
una de las ideas que prevalecı́an en microbiologı́a era la concepción
de las bacterias como organismos asociales, cuya única actividad
era dividirse para generar nuevas bacterias. Sin embargo, desde
hace 60 años se ha documentado que, lejos de este comportamiento aislado, existe una conducta bacteriana en grupo. En su
forma más simple, podrı́amos afirmar que el quorum sensing (QS) es
un mecanismo de comunicación entre células mediante el cual las
bacterias son capaces de saber cuántas son a través de la
producción y detección de la acumulación de una molécula de
señalización que secretan a su entorno y ası́ pueden conocer el
momento en el que deben «actuar» para desarrollar sus funciones
de la forma más eficaz. A esta molécula de señalización también se
la denomina autoinductor, porque ella misma es capaz de
estimular su propia sı́ntesis1.
Cuando la concentración bacteriana es reducida, el autoinductor se forma y se excreta en baja cantidad. Pero, a medida
que aumenta el número de bacterias, estos autoinductores se van
acumulando en el medio extracelular, de tal forma que una vez que
se llega a un umbral en la concentración de la molécula (y, por lo
tanto, a una concentración bacteriana especı́fica) se induce la
expresión de una serie de genes que genera un cambio coordinado
en el comportamiento del grupo bacteriano. Con este concepto se
pasa a aludir a las bacterias como «organismos multicelulares que
modifican su comportamiento como una unidad única», de tal
forma que el resultado de estas interconexiones hace que surjan
efectos que no pueden explicarse a partir de una sola célula
aislada2.
Descubrimiento del quorum sensing
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (G.A. March Rosselló).
En 1972 Eberhard estudió la bacteria marina Vibrio fischeri
(V. fischeri), la cual, al ser cultivada en el laboratorio a altas
densidades celulares, emitı́a luminiscencia. Lo primero que se
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.02.031
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descubrió es que este microorganismo forma relaciones simbióticas con algunas especies de calamares (Eupryma scolopes). De este
modo, la bacteria obtiene un lugar seguro donde vivir, y por su
parte el calamar puede alejarse de los depredadores gracias a la luz
emitida por las bacterias. Posteriormente se demostró que
la luminiscencia se debe a la presencia de una molécula que era
producida por las mismas bacterias, y activaba la luminiscencia
solamente cuando alcanzaba concentraciones suficientemente
altas3. Finalmente, la molécula producida por V. fischeri fue
identificada en 1981 por Eberhard et al. como N-acil-homoserina-lactona4. El término que se utilizó para nombrar este
fenómeno, QS, fue citado por primera vez en una revisión que
publicaron Fuqua et al. en la revista Journal of Bacteriology en el año
19945. El origen del nombre se debe al doctor Winans, un
colaborador del grupo dirigido por Greenberg, quien explicó a su
cuñado en una reunión familiar el tipo de trabajo de investigación
que estaba realizando, y a este se le ocurrió que la expresión QS
(darse cuenta de que se habı́a alcanzado el número mı́nimo para
algo) describı́a mejor el fenómeno que el término autoinducción6.
La regulación de este proceso mediante QS tiene bastante sentido,
ya que no le servirı́a de nada al calamar que las bacterias
produjesen luminiscencia cuando se encuentren en baja concentración ya que, en este caso, la luz emitida serı́a insuficiente para
que el calamar pudiese ver.
Autoinductores
Hay una serie de criterios que deben cumplir los autoinductores
para que puedan ser considerados como señales de QS7:
1. La producción de la señal de QS debe llevarse a cabo durante
etapas especı́ficas de crecimiento, o en respuesta particular a
cambios ambientales.
2. La señal de QS debe poder acumularse en el ambiente
extracelular y ser reconocida por las bacterias receptoras.
3. La acumulación de la señal de QS por encima de un umbral
crı́tico de concentración debe estimular una respuesta.
4. La respuesta celular debe extenderse más allá de los cambios
fisiológicos necesarios para metabolizar o detoxificar la
molécula.
Existen 3 tipos de autoinductores8:
Autoinductores tipo 1 o acil-homoserina-lactonas (AHL): se
encargan de la comunicación entre bacterias gramnegativas que
pertenecen a la misma especie.
Oligopéptidos: se encargan de la comunicación entre bacterias
grampositivas que pertenecen a la misma especie.
Autoinductores tipo 2: moléculas producidas por bacterias
grampositivas y gramnegativas que se encargan de la comunicación entre bacterias pertenecientes a diferentes especies. A este
tipo de comunicación entre organismos de diferente especie se le
denomina cross-talk.
Las AHL son productos de sintetasas autoinductoras tipo LuxI.
Estas pequeñas moléculas son detectadas por las proteı́nas
citoplasmáticas afines LuxR que, al acoplarse con el autoinductor,
se unen a la secuencia promotora llamada lux-box y de esta forma
activan la transcripción de genes de QS9. Las AHL producidas por
las diferentes especies de microorganismos gramnegativos difieren
en la longitud de la cadena acil y en la presencia de un grupo
metileno, oxo o hidroxilo en la posición C-310. Los oligopéptidos
son reconocidos por receptores de la membrana. La transducción
de la señal se produce por cascadas bioquı́micas de fosforilación
que finalmente interaccionan con los factores de transcripción del
ADN activándose ası́ la expresión de los genes de QS11. Los
autoinductores tipo 2 son productos derivados del metabolismo
bacteriano. Poseen estructura dihidroxipentandiona o DPD, por lo
que este tipo de autoinductores también son conocidos mediante
las siglas DPD12.
Funciones reguladas por quorum sensing
Algunas de las actividades fisiológicas de los microorganismos
reguladas por mecanismos de QS son: adquisición de nutrientes,
conjugación, transformación, sı́ntesis de los factores de virulencia,
colonización, producción y resistencia a antibióticos, motilidad,
esporulación, regulación del estado de bacteria viable pero no
cultivable, formación de biofilms y modificación del estado
inmunitario del hospedador.
Exponemos a continuación diferentes ejemplos que ilustran la
regulación de estas funciones. Agrobacterium tumefaciens es un
patógeno de plantas que porta un plásmido inductor de tumores.
Este plásmido contiene genes oncogénicos que son transferidos a la
planta y se integran en el ADN. Cuando la planta manifiesta el
tumor, esta excreta al medio unos metabolitos raros llamados
«opines» que la bacteria utiliza para nutrirse. Sin embargo, para que
la bacteria pueda aprovechar estos metabolitos, esta debe poseer el
plásmido inductor de tumores, que adquiere mediante conjugación, de tal forma que para que se produzca este fenómeno se
requiere una cantidad mı́nima de «opines» y la regulación por QS.
Es decir, solo se producirá la conjugación si en el medio hay un
número mı́nimo de bacterias y una cantidad suficiente de alimento
para todo el grupo13.
Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) es un microorganismo que adquiere la competencia mediante mecanismos de QS.
El estado de competencia de S. pneumoniae es transitorio y solo
ocurre durante la fase exponencial de crecimiento. Lo remarcable
de la competencia en S. pneumoniae es que esta bacteria es capaz de
tomar ADN con independencia de su secuencia y, por lo tanto, de la
especie de origen14.
Otra función regulada por QS es la motilidad. El crecimiento de
Serratia liquefaciens (S. liquefaciens) tipo swarming (enjambre) es un
fenómeno dependiente de la densidad celular y está ligado a la
colonización de superficies del alga Delisea pulchra (D. pulchra).
Cuando esta bacteria crece en medio lı́quido, las células muestran
una forma bacilar (1,5 a 3 mm de largo), presentando entre 3 a 15
flagelos. Estas células manifiestan el comportamiento caracterı́stico de desplazamiento, conocido como motilidad swimming
(natatoria). Sin embargo, cuando las bacterias crecen sobre las
superficies a colonizar, presentan el desplazamiento tipo swarming, llegando a velocidades de desplazamiento de hasta 10 mm/h.
Es decir, cuando una parte del conjunto bacteriano detecta la
presencia del alga, rápidamente se transmite la información al
resto de las bacterias mediante señales de QS, de tal forma que si
hay una concentración bacteriana suficiente para conseguir la
colonización, esta se realizará en grupo para conseguir la máxima
efectividad. El desarrollo de una colonia de tipo swarming en placas
de cultivo sigue 3 pasos fundamentales. En primer lugar, se forma
una colonia regular en el punto de inoculación. En segundo
término, las células del margen de la colonia inician un proceso de
diferenciación, lo que resulta en células largas (más de 50 mm),
septadas e hiperflageladas que tienen la habilidad de moverse
hacia adelante y de forma coordinada en la superficie del agar.
Finalmente se asiste a la detención de las colonias por divisiones
reductivas y estas vuelven al estado vegetativo15,16.
El biofilm es un ecosistema microbiano organizado, conformado
por uno o varios microorganismos asociados a una superficie viva o
inerte. Estos microorganismos excretan una matriz extracelular
formada generalmente por exopolisacáridos, que forman canales
por donde circula el agua, enzimas, nutrientes, y residuos. En los
biofilms las bacterias viven, cooperan y se comunican a través de
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señales de QS, que regulan la expresión de genes de manera
diferente en las distintas partes de la comunidad, como un tejido en
un organismo multicelular. Uno de los principales problemas de los
biofilms reside en que impiden la actuación del antibiótico en el
foco de infección y que son una fuente de diseminación de las
bacterias presentes en él17. En el esputo de pacientes afectados de
fibrosis quı́stica (FQ) se han observado elevadas concentraciones
de autoinductores de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), lo
cual explica la formación de biofilms que son tan frecuentes en los
pulmones de estos enfermos18.
Respecto a la virulencia, por ejemplo, en P. aeruginosa, los
mecanismos de QS regulan la sı́ntesis de exotoxina A, fosfatasa
alcalina, elastasa, piocianina19 y también la sı́ntesis del surfactante rhamnolipido, que es capaz de lisar eritrocitos, monocitos y
neutrófilos20. En las cepas enterohemorrágicas de Escherichia
coli (E. coli) el sistema de QS regula la expresión de más de 400
genes. Entre estos se encuentran los genes que codifican para el
sistema de secreción tipo III, motilidad flagelar, adhesión a
superficies y producción de la toxina Shiga21,22. En Staphylococcus
aureus (S. aureus) el gen agr está regulado mediante mecanismos
de QS23 y es el responsable de la sı́ntesis de los factores de
virulencia24 y de la heterorresistencia a glucopéptidos25. La
heterorresistencia es un fenómeno epigenético mediante el cual
se aı́slan poblaciones con mayor resistencia cuando la población
bacteriana se expone a concentraciones de antibiótico por encima
de la concentración mı́nima inhibitoria que puede conducir al
fracaso terapéutico26.
La esporulación en Bacillus subtilis es una respuesta de QS que
engloba un proceso de diferenciación celular complejo mediado
por moléculas de señalización, señales fisiológicas y ambientales27.
Por otra parte, las señales de QS en Campylobacter jejuni inducen la
transición del estado natural al estado de bacteria viable, pero no
cultivable28.
P. aeruginosa, mediante señales de QS, es capaz de producir una
serie de efectos en el estado inmunitario del hospedador. Esta
bacteria es capaz de inducir la secreción de interleucina 8 por
parte de las células del epitelio bronquial humano, inducir la
producción de ciclooxigenasa 2, inhibir la proliferación linfocitaria,
disminuir la secreción de interleucina 12 y activar la producción
de interferón g (se ha observado que el interferón g promueve la
inducción de genes bacterianos que están normalmente
bajo control a través de señales de QS). Este microorganismo
también es capaz de inducir la apoptosis de macrófagos y
neutrófilos, produciendo un desajuste en el sistema NFkB, y relajar
los vasos sanguı́neos del hospedador para producir un aumento del
flujo sanguı́neo y ası́ poder disponer de más nutrientes29.
Cross-talk
Como se ha expuesto anteriormente, el fénomeno cross-talk
hace referencia a la comunicación entre bacterias que pertenecen a
distintas especies. Este fenómeno ha sido estudiado en las
infecciones pulmonares de pacientes con FQ. En este contexto se
ha descubierto que P. aeruginosa, primer colonizador del pulmón,
activa la virulencia del patógeno oportunista Burkholderia cepacia
mediante señales de QS, de tal forma que estos 2 microorganismos
están asociados con una gran morbimortalidad30. En este mismo
ámbito se ha documentado que P. aeruginosa, mediante señales de
QS, interacciona con S. aureus, provocando en este microorganismo
2 respuestas, estimula la sı́ntesis de factores de virulencia y
favorece la aparición de las variantes de colonias pequeñas con el
consiguiente aumento de la resistencia a los antibióticos31.
También se ha notado que P. aeruginosa y Acinetobacter baumanii
(A. baumanii), mediante señales de QS, pueden cohabitar un mismo
nicho ecológico y actuar de forma coordinada en la formación
de biofilms32.
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En un modelo animal, cuando Moraxella catarrhalis (M.
catarrhalis) crece en biofilms junto con cepas de Haemophilus
influenzae no tipable, se incrementa su resistencia a los antimicrobianos. In vivo se ha visto que M. catarrhalis posee la
capacidad de absorber DPD del medio, incrementándose
la formación de biofilms y la resistencia a los antimicrobianos33.
Estos hallazgos coinciden con los observados en la práctica clı́nica,
ya que se han aislado, con mucha frecuencia, ambos microorganismos en pacientes con otitis e infecciones del tracto
respiratorio34.
Quorum quenching
Parece probable que los organismos eucariotas susceptibles de
ser infectados por bacterias hayan desarrollado terapias naturales
para impedir la colonización/invasión mediante mecanismos de
inhibición de las señales de QS. También es lógico que dentro
de los fenómenos de competencia entre diferentes especies
microbianas por un nicho se produzcan fenómenos de inhibición
de las señales de QS. De esta forma, se denomina quorum quenching
a la interrupción de las señales de QS35.
La interrupción de las señales de QS puede ser debida a factores
ambientales, a la acción de enzimas que degradan estas señales y al
bloqueo de los receptores de las señales de QS o a la inhibición de la
expresión de los genes de QS. Dentro de los factores ambientales, se
ha observado que un incremento del pH conduce a la rotura del
anillo lactónico de la molécula autoinductora; este mecanismo ha
sido utilizado por plantas que son infectadas por la bacteria Erwinia
caratovora36. Por otra parte, un incremento de temperatura
también conduce a la rotura del anillo lactónico de las AHL en
Yersinia pseudotuberculosis, reduciéndose ası́ la expresión de los
genes que codifican los flagelos37.
Se han descubierto 3 tipos de enzimas que pueden degradar las
señales de QS. En primer lugar están las acil-homoserinalactonasas presentes en bacterias del género Bacillus38. Lo que
llama la atención es que estas bacterias, al ser grampositivas,
utilizan oligopéptidos como señales autoinductoras, por lo cual
estas lactonasas no van a interferir con la comunicación de
bacterias que pertenezcan a una misma especie. Después, las acilhomoserina-acilasas se han descubierto en bacterias del género
Ralstonia39. Y, finalmente, las paraoxonasas, que son enzimas
presentes en células del epitelio respiratorio que participan en la
detoxificación de organosfosforados y de otros fármacos, también
inactivan las señales de QS de P. aeruginosa40.
El último mecanismo de interrupción de las señales de QS se
debe al bloqueo de los receptores de estas señales o a la inhibición
de la expresión de los genes de QS. En este grupo cabe describir
varios ejemplos. El alga roja D. pulchra contrarresta las señales de
QS de S. liquefaciens mediante la sı́ntesis de compuestos del tipo
furanonas y enonas que bloquean el receptor de las señales de QS y
ası́ el alga evita la colonización bacteriana41. Por otra parte,
existen una serie de compuestos presentes en los alimentos y
plantas con propiedades beneficiosas para la salud del hombre. A
tı́tulo de ejemplo, se sabe que en el ajo se encuentran derivados
cı́clicos azufrados capaces de interferir con el receptor de QS de
P. aeruginosa, haciendo que el biofilm producido por esta bacteria
sea susceptible a detergentes y que los antibióticos puedan
penetrar en él42. También se ha observado que el extracto seco y
alcohólico del fruto de Emblica officinalis es capaz de disminuir la
virulencia de Streptococcus mutans y puede usarse para el
tratamiento de la caries dental43 y que el extracto de brócoli es
capaz de disminuir la virulencia tanto in vitro como in vivo de E. coli
O157:H744. Además, se ha logrado sintetizar una serie de análogos
de las moléculas de QS que inhiben la formación de piocianina en
P. aeruginosa45 y otros que disminuyen la motilidad y la capacidad
de formación de biofilms en A. baumani46.
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G.A. March Rosselló, J.M. Eiros Bouza / Med Clin (Barc). 2013;141(8):353–357
El quorum quenching tiene una aplicación clı́nica muy notable y
es que se ha percibido que la interrupción de las señales de QS
conduce a una atenuación de las infecciones y a un aumento de la
eliminación de los microorganismos47. Esta puede ser una lı́nea de
aplicación práctica muy interesante, ya que el aumento de las
resistencias bacterianas a los antibióticos se ha convertido en un
problema mundial48 y la investigación en nuevos antibióticos está
muy ralentizada en el presente siglo; las 2 últimas moléculas que
aparecieron en el mercado fueron linezolid en el año 2000 y
daptomicina en el año 200349. De esta forma, en la práctica clı́nica,
se ha recurrido a la administración de los antimicrobianos
llamados off-label que están fuera de indicación terapéutica50.
Fármacos que inhiben las señales de quorum sensing
Se ha observado que algunos fármacos son capaces de inhibir
las señales de QS. En este ámbito, la ceftazidima y la tobramicina,
mediante mecanismos no bien conocidos, reducen las cantidades
de señales de QS en P. aeruginosa51. También se ha observado que la
administración de azitromicina en pacientes con FQ infectados por
P. aeruginosa produce una mejora sustancial de la función
respiratoria sin que se note ningún efecto en la población total
del microorganismo52. Este antibiótico también disminuye la
incidencia de neumonı́a asociada a ventilación por P. aeruginosa
por inhibición del QS53.
El fármaco 5-azacitidina, con actividad citotóxica, produce in
vitro una inhibición de la formación de biofilms en S. pneumoniae.
Esta acción es debida a una disminución de la expresión de los
genes implicados en las rutas metabólicas de reciclaje de
metionina y homocisteı́na que también sintetizan una molécula
autoinductura del tipo 254.
Quorum sensing en levaduras
El tipo de crecimiento en Candida albicans (C. albicans) es una
caracterı́stica que depende de la concentración microbiana, de tal
forma que por debajo de 106 células/ml el microorganismo crece
formando seudohifas y por encima de 106 células/ml el microorganismo crece en forma de levadura. Posteriormente se
identificaron 2 señales de QS en C. albicans, que son farnesol y
tirosol. Ambas moléculas comparten la regulación de algunas
actividades fisiológicas. El farnesol inhibe la filamentación y el
tirosol la estimula55; el farnesol inhibe la formación de biofilms56 y
el tirosol la estimula57.
Cross-talk entre levaduras y bacterias
Debido a que C. albicans y P. aeruginosa se aı́slan conjuntamente
en muestras respiratorias de pacientes con FQ y en heridas
de pacientes quemados, se han estudiado los mecanismos de
comunicación que existen entre estos 2 microorganismos. In vitro
se ha observado que P. aeruginosa inhibe el crecimiento de C.
albicans a través del siguiente mecanismo: P. aeruginosa solamente
ataca a C. albicans en su forma filamentosa debido a que para
ejercer su acción letal debe adherirse sobre el filamento y formar
ahı́ biofilms. Una vez que P. aeruginosa ha formado el biofilm, esta
secreta 2 factores de virulencia, que son la fosfolipasa C, que
degrada la fosfatidil colina de la levadura, y un compuesto llamado
fenazina, que genera especies reactivas del oxı́geno. Para
defenderse, C. albicans es capaz de detectar la señal de QS
3-oxo-C12 HSL producida por P. aeruginosa. Esta señal en la
levadura produce un doble efecto: inhibe la filamentación e induce
la formación de farnesol, que es una molécula que inhibe la
filamentación e inhibe las señales de QS de P. aeruginosa. Se han
descrito hallazgos que prueban que, si C. albicans y P. aeruginosa
coinciden en un misma localización in vivo, la levadura puede
seguir dividiéndose si permanece en su forma unicelular o
levaduriforme. La erradicación de P. aeruginosa mediante el
tratamiento antibiótico es seguida de un incremento en la
población y en la patogenia de C. albicans, ya que esta puede
pasar a su forma filamentosa58.
También se ha comprobado que el farnesol incrementa la
resistencia a los antifúngicos, aumenta la susceptibilidad a los
antibióticos en S. aureus y E. coli, inhibe el crecimiento de A.
baumannii y S. aureus58, inhibe la formación de biofilms en
Pneumocystis spp.59, inhibe la formación de biofilms en Staphylococcus epidermidis tanto in vivo como in vitro y aumenta su
susceptibilidad a vancomicina y nafcilina60.
Otra lı́nea de aplicación práctica del QS muy reciente con un
gran impacto clı́nico es la de usar análogos de los autoinductores
como moléculas antitumorales; se ha logrado sintetizar 2 análogos
que podrı́an inducir la apoptosis celular en la leucemia mieloide
crónica K56261.
Conclusiones
El QS es un concepto crucial a tener en cuenta para el
entendimiento de las enfermedades infecciosas causadas por
bacterias y hongos unicelulares. Este fenómeno también es
importante para entender algunas de las medidas que se adoptan
en los laboratorios de microbiologı́a clı́nica; se sabe que los frascos
de hemocultivo se incuban con agitación para dificultar la
comunicación microbiana a través de las señales de QS y ası́ se
consigue incrementar la velocidad de división celular. También es
importante conocer los mecanismos de QS para poder desarrollar
nuevas moléculas que impidan el desarrollo de las enfermedades
infecciosas y otras que tengan diferentes aplicaciones clı́nicas para
el tratamiento de enfermedades incurables. Lejos de estar
definitivamente establecido el ámbito de la comunicación celular
entre procariotas, es un campo de mantenida actualidad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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