Tratamiento del Paciente Trasplantado Hepático

TRATAMIENTO DEL PACIENTE
TRASPLANTADO HEPÁTICO
Á
Jornadas de Actualización en
Atención Farmacéutica
Farmacé tica al Paciente
con Patologías Víricas
Zoe Mariño
Hospital Clinic. Barcelona
I.
Recidiva de la Hepatitis
p
C tras el Trasplante
p
Hepático
p
Peculiaridades de la infección VHC post TH
Ef t y objetivos
Efecto
bj ti
d l tratamiento.
del
t t i t
II. Tratamiento de la Recidiva C post TH
Pasado, p
presente y futuro
Nuevos fármacos, nuevo escenario: interacciones farmacológicas
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Anualmente se realizan más de 1
1.000
000 trasplantes hepáticos al año
en territorio español.
Tasa de donación ~ 24,1 trasplantes / millón de habitantes
(máximo registro internacional)
La cirrosis hepática por VHC +/- hepatocarcinoma constituyen la
primera causa de TH en nuestro medio (~ 25- 30%)
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
La infección del injerto por VHC es universal.
ni ersal
Escenario único: conocimiento del instante de la “primoinfección”.
Estrategias de tratamiento antiviral en lista de espera.
Prevención de la infección del órgano.
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Baja aplicabilidad del tratamiento antiviral en lista de espera.
Pacientes VHC en lista
de espera de TH
• Previa no respuesta
Tratamiento
( contraindicación))
(no
• Mala función hepática
• Insuficiencia renal
• Trombocitopenia
Respuesta virológica
((HCV-RNA negativo)
g
)
RVS (HCV-RNA
negativo post TH)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% pacientes
Forns et al, J Hepatol. 2003
Carrión et al, J Hepatol 2009
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
El daño hepático crónico (VHC) promueve la activación de mecanismos
reparadores
p
tisulares: fibrosis.
Tasa de fibrosis acelerada en el injerto: ~ 30% pacientes CH en 5 años.
Prieto et al, Hepatology 1999
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Impacto de la recurrencia VHC sobre la supervivencia
ONT/ RETH (1991-2011)
Años tras el TH
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
1,0
F<2
F 0–1
,8
,6
F≥2
,4
4
,2
Log-rank<0
Log
rank<0.001
001
mpensació
ón
Pacientes sin descom
Pacientes sin descom
mpensació
ón
Monitorización de la evolución post TH: biopsia
biopsia, GPP
GPP, FS
HVPG ≤ 5 mmHg
HVPG < 6 mmHg
1,0
,8
HVPG > 5 mmHg
,6
HVPG ≥ 6 mmHg
,4
4
P < 0.000
,2
Log-rank<0
Log
rank<0.0001
0001
,0
,0
0
10
20
30
Meses post BH
40
0
10
20
30
40
Meses post GPP
Blasco et al, Hepatol 2006; Carrión et al, Liver Transpl 2006;
Adebajo et al, Liver Transpl 2012; Crespo et al, Gastroenterol 2012
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Efecto de la RVS sobre la progresión de la recidiva
p = 0.003
20
Supervivencia: RVS (n = 33) vs NR (n = 56)
p = 0.004
0 004
P= 0.032
16
12.0
p = 0.047
12
8
6.7
50
5.0
3.5
4
0
NO (n = 26)
YES (n = 11)
Seguimiento (días) desde el TH
RVS
Carrion JA, et al. Gastroenterol 2007
Berenguer M, et al. Am J Transpl. 2008
Tratamiento de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
OPCIONES:
1 Tratamiento estandar: PegIFN + RBV
1-
2 Uso
2U F
Fuera de
d IIndicación
di
ió d
de IInhibidores
hibid
d
de P
Proteasa:
t
Experiencias con telaprevir y boceprevir
3- Uso Compasivo de nuevos fármacos.
4- Ensayos clínicos.
Tratamiento post TH: estandar
Eficacia del tratamiento (PegIFN + RBV) en pacientes G1 (ITT) ~ 30%
100
Discontinuación
RVS
80
60
40
20
43
33
39
31
28
33
33
16
0
Mukherjee S et al, Transpl Proc. 2003; Picciotto FP et al. J Hepatol 2007; Angelico M et al. J Hepatol 2007;
Carrión JA et al. Gastroenterol 2007
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
Proteinas virales: nuevas dianas, nuevos antivirales
Nucleocápside
RdRp: “mano derecha”
Entrada y Fusión
Proteasa catalizadora
Esencial para replicación
Replicación
p
Producción partículas
Regula vias señalización
Canal calcio: función poco
conocida
Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
Proteinas virales: nuevas dianas
TLV, BOC, SIM, FLD…
INHIBIDORES DE PROTEASA NS3/4A
/
‐ Alta potencia
‐ Varios genotipos
‐ Barrera a la R intermedia/ alta
SOF
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS NS5B
INHIBIDORES
NUCLEOSIDOS NS5B
‐ Potencia intermedia
‐ Pangenotipicos
‐ Barrera a la R alta
INHIBIDORES NO‐NUCLEOSIDOS NS5B
‐ Potencia intermedia
‐ Limitado cubrimiento genotípico
g
p
‐ Barrera a la R baja
INHIBIDORES DE NS5A
‐ Alta potencia
‐ Múltiples genotipos
‐ Barrera a la R baja/intermedia
B
l R b j /i t
di
DLV
Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
Coste
Efectos
adversos
Interacciones
farmacológicas
EFICACIA
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
Boceprevir n=41
- Serie Europea
Telaprevir n=57
- Multicéntrico: Francia, Suiza,
HCV-RNA in
H
ndetectable
e (%)
Bélgica (Mar 2011- Nov 2012)
100
83%
- Pacientes TH G1, 30% G1a
82%
80
- Mediana 3,3 años post TH
61%
60
38%
- ~ 30% previos NR post TH.
- CyA/
C A/ TAC ~ 50 %
40
20
34/41 35/57
14/17
0
W 12
6/16
- Tasa discontinuación: 44%
(no R virológica o SAEs)
EOT
Coilly
y et al,, EASL 2013
- 3 muertes en cada grupo (5
infecc graves,
graves 1 trauma)
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
- Serie Americana
HCV-RNA in
H
ndetectable
e (%)
N=112 (90% Telaprevir)
100
- Pacientes TH G1, 55% G1a
84%
80
- Mar 2011
2011- actualidad
67 %
65 %
- Mediana 3.7 años post TH
- 96% fase de LI (86% <90 días)
60
- ~ 48% p
previos NR p
post TH.
40
- CyA 65%/ TAC 35%
20
78/93
58/86
0
W 12
EOT
28/436/16
RVS4
Verna et al, EASL 2013
- F2-4 84%, 10% CH, 11% HCF
- Tasa SAEs: 38%
- 2 muertes
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
Nuestra Experiencia. Hospital Clinic, n=13
n 13
Feb 2012- actualidad
Pacientes TH G1,
G1 naive
BOC (n=3), TLV (n=10)
y 2/ TAC 10/ EVL 1
IMS: CyA
Eficacia:
W4: 1/3 (BOC, w8), 6/10 (TLV)
W12: 3/3 (BOC), 8/9 (TLV), 1 Discont
EOT y SVR12: 1/1 (BOC), 2/2 (TLV)
BT (n=2): W4 y W24 (TLV)
D/C SAE (neutropenia): 1 (W8)* SVR12
Uso de GSF (n=4), EPO (n=6), Tx (n=2)
Tratamiento post TH: compasivos HCF, 6 meses post TH, G1b, contraindicación para PegIFN.
Daclatasvir (NS5A) 60 mg/d + Sofosbuvir (NS5B NI) 400 mg/d
(24 semanas)
RVS 24
Fontana et al , AASLD 2012
Tratamiento post TH: compasivos Daclatasvir (NS5A) + PR (24
semanas)
G1b con recurrencia severa
post- Re TH (previa NR post TH)
IMS con CyA y Prednisona
RVS 24
Fontana et al , Liver Transpl 2012
Tratamiento post TH: ensayos clinicos
Inicio: Q4 2011
Finalización: Q2 2014
Telaprevir +
Peg-IFN alfa 2a +
RBV
T12PR48
n=75
0
4
8
Peg-IFN alfa 2a + RBV
12
16
36
Seguimiento
48
60
RVS12
•
REPLACE (Clinicaltrials.gov: NCT01571583):
•
Estudio fase IIIb multicéntrico abierto,, pacientes
p
VHC
trasplantados naive, con dosis estable de TAC/ CyA
72
Tratamiento post TH: ensayos clinicos
A Phase 2, multicenter, open-label study to investigate the
safety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for 24 weeks in
subjects with recurrent chronic HCV post liver transplant.
Cli i lT i l
ClinicalTrials.gov.
NCT01687270
TH (cualquier G)
Sofosbuvir (NS5B NI) + RBV
Inicio Reciente de Inclusión de Pacientes
TH G1
ABT450 (PI)/r+ ABT267(NS5A)+ ABT333 (NS5B NNI) + RBV
A Phase 2,, open-label
p
study
y to investigate
g
the safety
y and
efficacy of ABT-450/r/ABT-267 and ABT-333 with ribavirin in
HCV-G1 subjects with recurrent chronic HCV post liver
transplant. ClinicalTrials.gov. NCT01782495
RVS (%)
0
20
40
60
80
100
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
Tratamiento del TH:
- Farmacos
inmunosupresores
- Profilaxis antibiótica
- Antihipertensivos
- Antidiabéticos
- Antilipemiantes
- etc
Tratamiento antiviral y
relacionados:
- PegIFN
g
- Ribavirina
- IP (TLV/ BOC)
- Estimulantes de colonias
(EPO GSF…)
(EPO,
GSF )
Tratamiento de los efectos
adversos:
- Antidepresivos
- Antitérmicos
- Antihistamínicos
- Antieméticos
- Antibióticos
- etc
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
Las isoenzimas CYP3A son las más abundantes en el hígado y las
responsables
bl mayoritarias
it i d
dell metabolismo
t b li
d
de llos fá
fármacos
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
Absorción
Glicoproteína-P
TAC/ CyA
Distribución
IPs (1ª g, TLV/ BOC): sustratos e inhibidores +++
Metabolismo
CYP3A4
Excreción
TAC/ CyA
Conccentración
n del fárma
aco (ACN))
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas Inhibición enzimática
(introducción de IP)
IP
Días
Aumento niveles de ACN:
HTA IR,
HTA,
IR neurotoxicidad,
t i id d
sobreinmunosupresión….
“Normalizacion” enzimática
(fin del tratamiento con IP)
STOP IP
Días
Disminución niveles de ACN:
Aumento del riesgo de rechazo
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 100000
Cyclosporine A
Cyclosporine A + Telaprevir (day 1)
C l
Cyclosporine A + Telaprevir (day 8)
i A T l
i (d 8)
TAC Mean Blood Concentratio
on CsA Mean B
Blood Concentratiion 10
1
0.1
0.01
0
4.6‐Fold
10
20
30
40 50 60
70
Nominal Time (h)
80
90
Tacrolimus
Tacrolimus + Telaprevir (day 8)
10000
1000
100
70‐Fold
100
10
0
20
40
60
80
100
Nominal Time (h)
120
140
2.7‐ Fold
Nominal Time (h)
TA
AC Mean Conccentration CssA Blood Concentration Garg et al, Hepatol 2011
17‐Fold
Nominal Time (h)
Hulskotte et al , Hepatol 2012
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas RECOMENDACIONES EN TRATAMIENTO TRIPLE
CAMBIO DOSIS IMS DESDE EL PRIMER DIA DE IP
TELAPREVIR:
BOCEPREVIR:
CYA
CYA:
reducir
d i a ~ 1/ 4 (200 mg/d
/d Æ 50 mg/d)
/d)
CYA
CYA:
reducir
d i a ~ 1/ 2 (200 mg/d
/d Æ 100 mg/d)
/d)
TAC:
reducir a ~ 1/ 30 (2 mg/d Æ 0.2 mg c/ 2-3 d
o bien 0.5 mg/ semana)
TAC:
reducir a ~ 1/ 8 (4 mg/d Æ 0.5 mg/d)
• Control de niveles cada 24-48hs durante la primera semana o hasta equilibrio
• Reinstaurar la dosis inicial desde el mismo día de suspensión del IP y control
semanal al menos 1 mes.
Coilly et al, Liver Int 2013
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas 18
Telaprevir
3
16
14
2,5
12
2
10
8
1,5
6
1
4
05
0,5
2
0
0
w0
D1
D3
D5
D7
w2
w4
w8
w12
D2
D4
D7
W2
W4
W8 W12
Tacrolim
mus trough levels (ng/ml)
Tacrolim
mus dosis ((mg/day)
3,5
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas Simeprevir (IP) y Anticalcineurinicos (TAC, CyA)
Blood concentra
ation of CsA
(ng/mL
L)
900
800
700
Single dose of CsA 100 mg (n=14)
600
SMV 150 mg QD + single dose of CsA 100 mg (n=14)
CsA
SMV QD + CsA
619.7
720.6
2013
2399
TAC
SMV QD + TAC
Cmax,
ng/mL
15.23
11.63
AUClast,
ng.h/mL
124.3
102.9
500
Cmax,
ng/mL
400
300
AUClast,
ng h/mL
ng.h/mL
200
100
0
Who
ole blood con
ncentration
of tacrolimus ((ng/mL)
o
0
4
8
12
16
20
24
25
Single dose of TAC 2 mg (n=14)
20
SMV 150 mg QD + single dose of TAC 2 mg (n=14)
15
10
5
0
0
4
8
12
Time (hours)
16
20
24
Ouwerkerk-Mahadevan AASLD 2012
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas [CyA] y [TAC] con/ sin Sofosbuvir
((NS5B NI))
[SOF] con/ sin CyA o TAC
Mathias et al AASLD 2012
Tratamiento post TH: Ejemplo Además de los fármacos immunosupresores… hay muchos más….
Varón 64 años, TH CH VHC hace 3 años.
G1b 1
G1b,
1.2
2 mill UI/L
IMS con TAC 2mg/ día (niveles ~ 6 ng/ml)
Biopsia: F3
Otras:
- HTA: amlodipino 10 mg/ día + enalapril 5 mg/ día
- DM: metformina 850 mg/ 12hs, Hb glicada 6%
- Hipercolesterolemia: simvastatina 20 mg/ día
- HBP: tamsulosina 0.4 mg/día
- Sde depresivo: mirtazapina 15 mg/día
- Omeprazol y paracetamol ocasional.
- Infusiones naturales “hepatoprotectoras” (??)
Inicia tratamiento triple con Telaprevir + PegIFN + RBV
Tratamiento post TH: Ejemplo http://www.hep-druginteractions.org + FH
Fármaco
Simvastatina
Amlodipino
Enalapril
p
Omeprazol
Metabolismo
mayoritario
Efecto del Telaprevir
Acción
CYP3A4
Cambio por pravastatina hasta
fin IP/ suspensión
CYP3A4
Reducción dosis a 5 mg/día y
monitorización de TA
CYP2D6/ CYP34A
Sin cambios
CYP2C19
Sin cambios
CYP2E1, CYP1A2 y
Paracetamol
Metformina
Mirtazapina
Tamsulosina
Sustancias naturales
Tacrolimus
CYP3A
C
3
Sin cambios
X
Sin cambios
CYP2D6, CYP1A2 y
CYP3A4
Reduccion de dosis a 10
mg/día Monitorizar
mg/día.
CYP3A4/ CYP2D6
Reducción de dosis.
Monitorización
???
Suspe s o hasta
Suspension
asta fin de
tratamiento con IP
CYP3A4
Ajuste de dosis
Conclusiones:
- La recurrencia de la Hepatitis C post TH es la primera causa de pérdida del
injerto e impacta de forma notable sobre la supervivencia. Hasta la fecha, el
tratamiento conseguía tasas de curación ~ 30%.
- Los nuevos fármacos antivirales suponen un notable aumento en la eficacia e
impactarán en el pronóstico de los pacientes trasplantados por VHC. Sin
embargo,
g , conllevan un nuevo escenario de efectos adversos y notables
interacciones farmacológicas.
- La planificación farmacológica previa es indispensable para evitar toxicidad y
f
favorecer
la
l adherencia,
dh
i lla tolerancia
l
i y llos resultados.
l d