factores que modifican el efecto final de las drogas

Documento 05
“¿POR QUÉ EL ANESTESIÓLOGO DEBE
CONOCER LA FARMACOCINÉTICA?”
Cuarto Curso Farmacología a Distancia
Curso 2006
PAPD – FAAAAR
Contenidistas:
Miguel Ángel Paladino, Ricardo Santilli
Las drogas son administradas para que tengan un efecto sobre el organismo. La mayoría
de las drogas cumplen su acción al unirse con un receptor. Esta unión genera, por distintos
mecanismos, una amplificación de la señal producida a través de distintos mecanismos
que pueden implican segundos mensajeros, proteínas, enzimas, etc. Esta amplificación de
señal se lleva a cabo en distintas poblaciones de células. Dependiendo del órgano
involucrado será el efecto o consecuencia.
Las drogas pueden tener acción, y se las conoce como drogas agonistas o no tenerlo, se las
conoce como
drogas antagonista. Los antagonistas pueden ser competitivos o no
competitivos. Algunos antagonistas como la atropina no tiene acción, pero si tienen efecto.
El efecto es por aumento del efecto simpático, al romper el equilibrio entre los dos sistemas
autonómicos. Otros antagonistas cumplen efectos fisiológicos opuestos por Ej. Histamina
vs. Adrenalina.
Las modificaciones que generan estos cambios celulares son consecuencia de cambios
iónicos, fundamentalmente Ca++, Na+ y K+. La entrada de Ca++ estimula la actividad de
esa célula, la salida del mismo deprime la actividad. Es decir que las drogas no crean
funciones nuevas, sino que aumentan o disminuyen funciones propias de las mismas.
Una vez que la droga produce su efecto, el organismo en general, responde, intentando
modular la respuesta en un intento de mantener la homeostasis.
1
Esta modulación tiene una respuesta cuya magnitud y velocidad depende de diversos
factores, pero básicamente del
parámetro afectado. La respuesta a una hipotensión es
muy rápida, no así a la respuesta de un diurético.
Preguntémonos …
¿Qué sucede cuando la capacidad de respuesta esté alterada por causas fisiológicas,
enfermedades
u
otros
fármacos?
La magnitud del efecto final del medicamento será distinta, puede ser mayor o menor.
En la mayoría de los casos, el efecto depende de la concentración del fármaco sistémica,
que está relacionada con su concentración en su sitio de acción, (ver cuadro ordenador)
El efecto farmacológico resultante puede ser el efecto anestesiólogo deseado, un efecto
tóxico o, en algunos casos, un efecto no relacionado con la eficacia o la toxicidad. La
farmacocinética clínica trata de proporcionar una relación más cuantitativa entre la dosis, el
efecto y el marco con el cual interpretar las determinaciones de las concentraciones de los
fármacos en los líquidos biológicos.
FARMACOLOGÍA PERIOPERATORIA
Muchos de los pacientes que atendemos en quirófano distan mucho de ser voluntarios,
jóvenes de 70 Kg., sanos o con patologías crónicas estabilizadas, como los que se prestan a
los estudios básicos de farmacología.
En general nuestros pacientes tienen:
1.
Patología agregada,
2.
Variaciones fisiopatológicas,
3.
Edades extremas y
4.
Reciben más de un fármaco.
Estas condiciones fisiopatológicas hacen que muchos de los parámetros
farmacodinámicos
y
farmacocinéticos
no
se
cumplan
y
la
respuesta
a
determinada dosis de una droga sea incierta. Puede ser que las dosis usuales no
tengan efecto por ejemplo por disminución de la llegada de las drogas al sitio de acción o
2
sus efectos adversos aparezcan precozmente por más rápida llegada al sitio de acción.
Los médicos administramos medicamentos para lograr un objetivo terapéutico en nuestros
pacientes. Al hacerlo intentamos hacerlo dentro de la ventana terapéutica, en la cual la
dosis del fármaco administrado llega a una concentración plasmática que producirá el
efecto deseado, sin efectos indeseables. A medida que
aumentamos la dosis del
medicamento para llegar al efecto máximo se aumenta la posibilidad de efectos
adversos.
Para determinar la ventana terapéutica existen ciertos conceptos importantes a tener en
cuenta
ƒ
Concentración sanguínea del fármaco
ƒ
Volumen aparente de distribución
ƒ
Irrigación tisular
ƒ
Vida media de excreción o vida media beta
ƒ
Vida media sensible al contexto
ƒ
Unión a proteínas y pH sanguíneo
ƒ
Metabolismo y excreción
ƒ
Variaciones en el complejo droga - receptor
CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA DEL FÁRMACO
Después de la inyección endovenosa de una droga que se distribuye por igual en todo el
cuerpo se define como la relación entre la dosis administrada y su volumen de distribución.
Muchas veces varia el volumen de distribución en los pacientes quirúrgicos y esto hace
variar la concentración de la droga en el plasma
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con su
concentración en sangre o plasma, con dependencia de dónde se realiza la medición.
Este volumen no se refiere necesariamente a un volumen fisiológico identificable,
sino solamente al volumen de líquido que se requeriría para contener todo el
3
fármaco presente en el organismo con la misma concentración que en sangre o
plasma.
Como es de esperar, el volumen de distribución de un agente dado puede cambiar en
función de la edad, el sexo, una patología y la composición orgánica del paciente.
Este concepto es importante que lo comprenda íntegramente, volveremos sobre él en otro
documento
IRRIGACIÓN TISULAR
Una vez inyectada la droga debe llegar a sus órganos blanco donde se encuentran los receptores. Para
ello es fundamental la irrigación de los mismos En un paciente hipovolémico al cual le inyectamos
Tiopental el comienzo de acción será más rápido que o habitual por la redistribución sanguínea para
proteger los órganos nobles, pero si inyectamos Rocuronio su acción comenzara más lentamente pues
la irrigación del músculo estará disminuida por la misma causa. Por lo tanto la magnitud del efecto está
influenciada por la farmacocinética de la droga.
¿CUÁL ES EL OBJETIVO AL INYECTAR UNA DROGA?
LLEGAR A LA VENTANA TERAPÉUTICA
DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE LOS REGIMENES DE DOSIFICACIÓN
Cuando se inicia la administración de fármacos durante la anestesia, el anestesiólogo debe
plantearse un interrogante:
¿Qué grado de efecto del fármaco es deseable y alcanzable?
Si es posible medir fácilmente algún efecto del fármaco (por ej. hipnosis, relajación
muscular, tensión arterial, etc), que pueda ser empleado como guía de la dosificación,
siendo entonces posible una aproximación a
la dosificación óptima
mediante un
procedimiento de ensayo y error, práctico y razonable.
Aún en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitativos, por ejemplo, con cuánta
frecuencia y en
qué medida se debe modificar la dosificación.
Pero hay muchas drogas anestésicas en las cuales no se ha podido demostrar que a iguales
dosis se consiguen concentraciones plasmáticas iguales y menos aún, que con iguales
4
concentraciones se logren iguales efectos.
En parte esto se puede explicar por lo que decíamos antes, la magnitud del efecto final de
una droga depende de la respuesta orgánica para mantener la homeostasis del organismo.
(Ver cuadro ordenador enviado)
ESTE CONCEPTO ES IMPORTANTE QUE LO RECUERDEN SIEMPRE
El volumen de distribución puede variar ampliamente con dependencia del pKa
del compuesto, del pH del tejido del grado de fijación a las proteínas plasmáticas,
del coeficiente de partición lipídico del agente, del grado de fijación a otros
tejidos, del flujo sanguíneo, etc.
DOSIS DE CARGA
La “dosis de carga” es una o varias dosis que pueden ser administradas al comienzo de la
terapia con el propósito de alcanzar rápidamente la concentración deseada.
La dosis de carga puede ser conveniente, si el tiempo requerido para alcanzar el estado
estable mediante la administración de un fármaco con velocidad constante (cuatro vidas
medias de eliminación) es prolongado con respecto a las demandas temporales del
problema que se desea tratar.
Responda a esta pregunta:
¿Qué sucede en un paciente si le administra 10 mg/Kg. de Tiopental?
Seguramente Ud. piensa que lo va a deprimir demasiado. Pero yo le hice trampa, no le dije
en que tiempo. ¿Será lo mismo darlo en 45 segundos que en 60 minutos?
¿Queda claro el concepto de dosis de carga?
¿Y ahora como sigue la historia, cómo mantengo la droga dentro del rango
terapéutico de la ventana?
DOSIS DE MANTENIMIENTO
En la mayoría de las situaciones clínicas los fármacos se administran en una serie de dosis
repetitivas o como infusión continua con el fin de mantener una concentración estacionaria
en el plasma, dentro de la ventana terapéutica. Así, el cálculo de la dosis de mantenimiento
5
es un objetivo fundamental. Para mantener la concentración estable o la concentración
deseada, la administración del fármaco se ajusta dé modo que el ingreso sea igual a la
eliminación.
En general, las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los
fármacos entre dosis no son convenientes.
Si la absorción y la distribución fueran instantáneas, las fluctuaciones de la concentración
entre las dosis estarán gobernadas totalmente por la vida media de eliminación del
compuesto.
Las consideraciones farmacodinámicas modifican lo expresado. Si un agente es
relativamente no tóxico de modo que una concentración varias veces superior a la
terapéutica para la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de dosis
máxima y el intervalo entre dosis puede ser mucho más prolongado que la vida media de
eliminación (por conveniencia).
El Fentanilo puede ser un ejemplo
Para algunos fármacos con un intervalo terapéutico estrecho es importante estimar las
concentraciones máximas y mínimas que se obtendrán en un intervalo dado.
Ejemplo: Si se administran 10 γ de Fentanilo por Kg. La duración del efecto analgésico
será mayor que si administro 2 γ por Kg y las fluctuaciones plasmáticas serán menores y la
estabilidad será mayor.
DOSIFICACIÓN INDIVIDUALIZADA
Para diseñar un régimen de dosificación razonable, el anestesiólogo debe conocer
1. Volumen de distribución en estado estable,
2. La depuración y la vida media de eliminación,
3. Tener conocimiento a cerca de las velocidades de absorción y de
4. Distribución del fármaco.
¿Qué es el volumen de distribución en estado estable o en equilibrio?
6
Está determinado cuando la droga se ha distribuido por todo su volumen de distribución,
generalmente los tres compartimentos.
Grupo muy irrigado
Grupo medianamente irrigado
Grupo poco irrigado
Por favor como primera actividad, consulte que órganos están involucrados en cada
compartimiento y qué porcentaje del gasto cardiaco recibe cada compartimiento.
Además, es necesario tener en cuenta las posibles variaciones de estos parámetros que
pueden darse en un paciente determinado. Los valores usuales de los parámetros
importantes y los ajustes apropiados que pueden ser exigidos por una enfermedad u otros
factores.
ESTE CONCEPTO ES TAMBIÉN MUY IMPORTANTE, PARA QUE LO RAZONE:
Esto significa que durante el 95% de la ventana en el cual se alcanza la Volumen de
distribución en estado estable ésta se encontrará entre un 35% y un 270% de la
concentración deseada; este es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con
un índice terapéutico bajo. Si se miden los valores de concentración plasmática, es posible
estimar directamente los valores de biodisponibilidad, CL y Volumen de distribución en
estado estable lo cual permite un ajuste más preciso del régimen de dosificación. Esta
medición y ajuste con apropiadas para muchos compuestos con un índice terapéutico bajo
(p.
ej.,
glucósidos
cardíacos,
agentes
antiarrítmicos,
anticonvulsivantes,
teofilina,
anestésicos inhalatorios, tiopental y otros).
Las diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas que dictan el ajuste de la dosificación en
cada paciente a menudo lo hacen como resultado de la modificación de parámetros
farmacocinéticos.
7
Si se miden los valores de concentración plasmática, es posible estimar directamente los
valores de biodisponibilidad, CL y Volumen de distribución en estado estable lo cual permite
un ajuste más preciso del régimen de dosificación.
La concentración plasmática no nos indica, salvo indirectamente en algunos casos, cual es
la concentración de la droga en el sitio de acción que es la que nos interesa realmente.
Por ello todas las determinaciones de concentración plasmática a través de modelos
farmacocinéticas son aproximadas.
No debemos olvidar que la respuesta farmacológica sigue la curva o campana de
Gauss.
Los tres parámetros más importantes para determinar las variaciones en la
magnitud del efecto de los fármacos son: la depuración, una medida de la
capacidad del organismo para eliminar el compuesto, el volumen de distribución,
una medida del espacio aparente del organismo para contener el fármaco y la
biodisponibilidad, la fracción del fármaco que es absorbido y pasa como tal a la
circulación sistémica.
La velocidad de disponibilidad y de distribución del agente tiene menor
importancia.
Si le quedan dudas sobre estos conceptos consúltelos con su tutor
8
FACTORES QUE PUEDEN VARIAR LOS EFECTOS DE UNA DROGA
a) Dosis prescritas
Error en el medicamento
b) Dosis administrada
12345-
Velocidad de inyección
Grado de absorción
Distribución en el organismo
Fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares
Velocidad de eliminación
c) Concentración en el
sitio de acción
123456-
Variaciones funcionales
Factores patológicos
Factores genéticos
Interacción con otros fármacos
Desarrollo de tolerancia
Idiosincrasia
d) Intensidad del efecto
1- Interacción fármaco receptor
2 Estado funcional
3- Efectos placebos
9