PRIMERA ENTREGA. GENERALIDADES DE LA AZITROMICINA DE LIBERACIÓN PROLONGADA INTRODUCCIÓN

PRIMERA ENTREGA. GENERALIDADES DE LA AZITROMICINA DE
LIBERACIÓN PROLONGADA
INTRODUCCIÓN
La azitromicina es un antibiótico tipo azol clasificado como macrólido por su
similitud con los del grupo, ha sido usado a lo largo de los años en diversas
indicaciones, principalmente en infecciones del tracto respiratorio, y se ha
caracterizado por la posibilidad de usarlo en regímenes cortos, con buen perfil de
tolerabilidad.
Debido a que la actividad antimicrobiana depende en gran parte de los niveles
tisulares que logre el antibiótico, la industria farmacéutica se esfuerza en el
desarrollo de fórmulas que logren la mayor absorción y distribución a la zona de
interés. En los últimos años se ha popularizado a nivel mundial la azitromicina de
liberación prolongada, en una presentación de microesferas permite una absorción
mejor y secuencial que prolonga su vida media y permite administración única
como régimen antibiótico completo1,2,3,4,5.
Así pues, la azitromicina de liberación prolongada o extendida se desarrolló
teniendo en cuenta modelos de infección experimentales en los cuales se
encontró que la erradicación bacteriana era más efectiva en casos de
concentraciones altas alcanzadas de manera rápida durante las primeras horas de
terapia. Esta nueva presentación tiene una liberación prolongada a nivel
gastrointestinal, logra concentraciones pico elevadas que le confieren buena
eficacia con bajo riesgo de resistencia, ya que según se ha comprobado, se
desarrolla más fácilmente con concentraciones bajas y a largo plazo de
antibióticos, en comparación con cargas elevadas4,5.
PERFIL
FARMACOLÓGICO
PROLONGADA
DE
LA
AZITROMICINA
DE
LIBERACIÓN
La azitromicina de liberación prolongada es una presentación novedosa diseñada
para lograr, con una sola administración diaria, niveles tisulares suficientes del
antibiótico para generar actividad bactericida y eficacia clínica. Esta presentación
se caracteriza por la presencia de microesferas que miden entre 100 a 300 µm de
diámetro y que contienen polvo de azitromicina dihidrato en su interior, además de
agentes alcalinizantes que retardan la absorción en medio ácido. La presentación
unitaria equivale a 2 g, esta debe reconstituirse en 60 mL de agua y usarse en las
próximas 12 horas por administración oral. Luego de su ingestión oral, el
medicamento se libera lenta y progresivamente a través de los diminutos poros de
las microesferas, la liberación empieza a nivel estomacal y se completa a nivel
digestivo distal, esto se asocia con una absorción progresiva en el tiempo y una
menor tasa de reacciones gastrointestinales en comparación con la azitromicina
tradicional de liberación inmediata. La azitromicina de liberación prolongada logra
concentración máxima (Cmax) de 0,82 µg/mL, área bajo la curva a las 24 horas
(AUC24) de 8,62 µg/h/mL y el tiempo hasta la concentración máxima es 5 horas
(tmax)1,2,3,5.
En comparación con la dosis habitual de liberación rápida de 1,5 g, la azitromicina
de libración prolongada de 2 g logra un valor medio de Cmax 57% menor, un área
bajo la curva (AUC) 17% menor y un tiempo hasta la Cmax 2,5 horas mayor. La
absorción es más rápida en presencia de alimentos que en ayunas. En presencia
de alimentos grasos el valor de Cmax y de AUCt es 115% y 23% mayor, y el valor
de AUC desde 0 y 72 horas es 119% y 12% mayor en comparación con una
comida normal. Por lo anterior, se recomienda la toma del medicamento con el
estómago vacío1. Figura 1
Figura 1. Comparación de los principales parámetros farmacocinéticos entre
azitromicina de liberación extendida en dosis única de 2 gramos y azitromicina de
liberación inmediata 500 mg/día durante 3 días. A. Concentración máxima
(µg/mL), B. Tiempo máximo (h), C. Área bajo la curva de 24 horas (µg/h/ml), D.
Área bajo la curva∞ (µg/h/ml), E. tiempo ½ (h).
Cmax (ng/mL)
1
tmax (h)
6
0.821
4
0.441
0.5
5
2.5
2
A.
0
0
Azitromicina
Azitromicina
liberación
convencional
extendida 2500
gr dosis
mg/día
única
* Azitromicina
3 días
Azitromicina
liberación convencional
extendida 2 gr500
dosis
mg/día
única* 3 días
B
AUC24 (ng/h/mL)
10
AUCc (ng/h/mL)
8.62
22
20
20
5
C.
2.58
18
17.4
0
16
Azitromicina
Azitromicina
liberación
convencional
extendida 2500
gr dosis
mg/día
única
* 3Azitromicina
días
Azitromicina
liberaciónconvencional
extendida 2 gr500
dosis
mg/día
única* 3 días
D.
t1/2 (h)
80
60
40
20
0
E.
58.8
Azitromicina
liberación extendida
2 gr dosis única
71.8
Azitromicina
convencional 500
mg/día * 3 días
Así pues, al llegar a la sangre la azitromicina se une a proteínas séricas de
manera irregular, siendo inversamente proporcional a la concentración. Con
concentraciones séricas de 0,02 µg/mL se une a proteínas un 51% en
comparación con concentraciones de 2,0 µg/mL, que sólo lo hace un 7%. Esta
variabilidad en la unión a proteínas no influye sobre su distribución, que es
excelente llegando a ser de 31,1 L/kg en fase estable. A nivel tisular y celular las
concentraciones son más altas que a nivel sérico, lo que permite explicar su buen
comportamiento clínico. Los estudios muestran concentraciones altas en
pulmones, amígdalas, senos paranasales, fluido sinusal, fibroblastos, macrófagos,
polimorfonucleares y monocitos. Este último hecho, de lograr concentraciones
altas en leucocitos, permite potenciar el efecto en las áreas de infección ya que las
células “cargadas” migran en gran cantidad a los tejidos afectados por cualquier
infección. Estas concentraciones son 3 a 8 veces mayores en los tejidos afectados
con la dosis de liberación prolongada en comparación con la tradicional de
liberación inmediata, y este efecto es aun mayor durante las primeras 24 horas,
característica conocida como “carga frontal”, la cual predice directamente la
eficacia del antibiótico1,2,3,6,4,6,7. Figuras 2 y 3
Figura 2. Comparación en las concentraciones pico (μg/mL) entre azitromicina de
liberación prolongada y azitromicina de liberación inmediata o tradicional 2 *ER:
Liberación prolongada o extendida
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0.85
0.39
Azitromicina ER 2 g
Azitromicina convencional
AUC 24 horas
Figura 3. Comparación entre el nivel de azitromicina en el sitio de infección a nivel
pulmonar (μg/h/mL), de acuerdo con la presentación. *ER: liberación prolongada o
extendida2.
600
505
500
400
300
200
130
100
0
Azitromicina ER 2 g
Azitromicina convencional
DE otro lado, Fang y colaboradores en sinusitis crónica, y luego Ehnhage y
colaboradores en sinusitis crónica, corroboraron estos hallazgos. En un primer
estudio incluyeron a pacientes con sinusitis crónica en quienes usaron azitromicina
de liberación extendida 2 gr, comparada con 3 dosis de 500 mg de azitromicina de
liberación inmediata. Las concentraciones evaluadas por AUC24 fueron 5,2 y 7,0
veces mayores en suero y senos paranasales, respectivamente; para la
presentación de liberación prolongada en comparación con la tradicional; en el
segundo estudio se encontraron concentraciones 4 y 3 veces mayores en suero y
senos paranasales, respectivamente3,8.
La azitromicina, en particular, no sufre metabolismo y en general se excreta vía
intestinal o renal sin modificación con un tiempo medio de eliminación cercano a
59 horas1. Esta excreción sólo se altera en casos de falla renal terminal, en cuyo
caso los valores de Cmax y AUC desde 0 y 120 horas se incrementan en 61% y
35%, respectivamente. Sin embargo, como la alteración no es mayor, se
recomienda que en pacientes con falla renal terminal se tenga precaución con
mayor vigilancia de efectos adversos, pero no se contraindica. No se requiere
ajuste de dosis con tasas de filtración glomerular entre 10–80 mL/min, tampoco se
sugiere ajuste de dosis en pacientes con falla hepática, aunque el comportamiento
en estos casos no se ha estudiado a profundidad, sólo se sugiere precaución ya
que su vía metabólica no incluye el hígado1.
En cuanto a interacciones farmacológicas, la azitromicina tiene pocas, no
interactúa con antiácidos con aluminio o magnesio y tampoco se observan
cambios con la administración simultánea con atorvastatina, carbamazepina,
cetirizina, efavirenz, fluconazol, indinavir, midazolam, nelfinavir, rifabutin, sildenafil,
teofilina, cotrimoxazole o zidovudina. Sólo con nelfinavir se ha visto aumento en
las concentraciones de azitromicina y ésta a su vez puede potenciar el efecto de
warfarina, en estos dos casos se recomienda precaución y vigilancia de
reacciones adversas1.
Por su parte, la tolerabilidad de la azitromicina es buena, la mayoría de los efectos
adversos son leves o moderados, siendo los más comunes de tipo gastrointestinal,
tales como diarrea (4%), náusea (18%), dolor abdominal, vómito (7%) y cefalea,
que se reducen con la administración en estómago vacío 1 a 2 horas antes de la
siguiente comida1,4,9.
ESPECTRO DE ACCIÓN E INDICACIONES
La azitromicina tiene un espectro de acción amplio que incluye bacterias gram
positivas, gram negativas y gérmenes atípicos. Su mecanismo de acción se basa
en la inhibición de la síntesis proteica microbiana por la unión con la subunidad
50S ribosomal, lo cual es bastante efectivo. Su espectro incluye bacterias
patógenas muy comunes a nivel respiratorio, tales como Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Chlamydophita spp, Moraxella catarrhalis,
C. pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, esta actividad ha orientado su
principal uso en infecciones respiratorias altas y bajas, aunque también ha
demostrado ser útil en otras condiciones, principalmente en casos de alergia a
penicilinas o de cepas resistentes a este tipo de antibióticos1,4.
Entre las recomendaciones de uso actual se destacan la sinusitis bacteriana
aguda, la neumonía adquirida en comunidad, así como algunas infecciones de
transmisión sexual, como la uretritis y la cervicitis4.
Las bacterias tienen el potencial de desarrollar resistencia a la azitromicina, y se
han encontrado algunas cepas resistentes de S. pneumoniae, H. influenzae, M.
catarrhalis; sin embargo, como la actividad bactericida depende de la
concentración tisular y gracias a las altas concentraciones que logra la
azitromicina, esta resistencia in vitro rara vez se manifiesta in vivo ni tiene
implicaciones clínicas1,2.
VENTAJAS DE LA INGESTA DE DOSIS ÚNICA DE AZITROMICINA EN
MICROESFERAS SOBRE LAS DOSIS ESTÁNDAR DE OTROS ANTIBIÓTICOS
La adherencia a las terapias farmacológicas es un componente fundamental a la
hora de valorar eficacia. Los reportes muestran que la adherencia es multifactorial
y se debe a variables como el régimen, el número de dosis diarias, el número de
días, el perfil de tolerabilidad, las interacciones medicamentosas, el sabor del
medicamento, etc. Entre todas estas variables, un aspecto que ha resultado
fundamental es la duración del tratamiento, por lo general las terapias antibióticas
requieren 5 a 10 días para que sean efectivas y para reducir el riesgo de
desarrollar resistencia; sin embargo, con la disponibilidad de regímenes de 1
dosis, que también son efectivos, se abre la posibilidad de lograr adherencia
cercana al 100% en todas las prescripciones5.
La formulación de azitromicina de liberación extendida cumple el parámetro
mencionado ya que permite el tratamiento de diversas infecciones con una dosis
única. Entre sus ventajas potenciales, una de las principales es la simplificación
del régimen y su efecto sobre la adherencia. En terapias antibióticas la baja
adherencia es peligrosa por cuanto se asocia con riesgo de falla en el tratamiento
y aumento en la posibilidad de desarrollo de resistencia antibiótica.
Otras ventajas de los regímenes antibióticos de dosis única son la reducción en el
impacto sobre la flora endógena, la reducción en los efectos adversos
relacionados con la exposición farmacológica y tal vez la reducción en los costos. 5
La azitromicina de liberación prolongada permite administración única diaria y, por
su tipo de administración reconstituida en agua, se facilita su ingestión en aquellas
personas que tienen problemas para deglutir tabletas o cápsulas 1.
Por lo demás, los estudios de costo–efectividad han demostrado superioridad de
azitromicina de liberación prolongada en ciertas circunstancias, por ejemplo, al
compararla con levofloxacina en Estado Unidos se encontró que la azitromicina se
asoció con mayores tasas de adherencia y menores costos totales. Además, los
pacientes también reportan mayores tasas de satisfacción asociada a la
conveniencia de la administración y dosificación1,9. Figura 4
Figura 4. Cambio en la proporción de adherencia con el uso de azitromicina de
liberación prolongada
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
94%
70%
Tratamiento antibiótico
convencional
Azitromicina ER 2 g
CONCLUSIÓN
La azitromicina de liberación prolongada es un antibiótico que permite una única
administración como régimen completo para el tratamiento de infecciones
bacterianas, en espacial de tipo respiratorio, tales como sinusitis o neumonía
adquirida en comunidad. Su espectro de actividad, mecanismo de acción y
tolerabilidad general permiten recomendarlo como una opción de amplia
aceptación entre los profesionales de la salud y los pacientes que se benefician de
esta nueva opción.
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