f60079 Synarel

Ficha Técnica: SYNAREL
1.NOMBRE DEL MEDICAMENTO: SYNAREL. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: SYNAREL es una
solución acuosa tamponada de Nafarelina acetato (2,0 mg/ml expresado como Nafarelina base) envasada en frascos con una válvula
pulverizadora que libera 200 mcg de Nafarelina base por pulverización. SYNAREL también contiene sorbitol, ácido acético glacial,
agua purificada y cloruro de benzalconio como conservante. La Nafarelina es un decapéptido cuyo nombre químico es el siguiente:
acetato de 5-oxo-L-prolil- L-histidil- L-triptofil- L-seril- L-tirosil-3-(2-naftil)-D-alanil-L- leucil-L-arginil- L-prolilglicinamida. 3. FORMA
FARMACEUTICA: Solución acuosa para su administración por vía intranasal. 4. DATOS CLINICOS: 4.1. Indicaciones terapéuticas:
Endometriosis de localización genital y extragenital (del estadío I al estadío IV). Programas de estimulación ovárica controlada,
previos a la fertilización in vitro, bajo la supervisión de un especialista. 4.2. Posología y forma de administración: Adultos:
SYNAREL se debe administrar únicamente por vía intranasal. La experiencia clínica relativa al tratamiento de la endometriosis se
limita a mujeres de 18 años o mayores. Endometriosis: SYNAREL se emplea en la endometriosis con el fin de inducir la
desensibilización hipofisiaria crónica, dando lugar a un estado menopáusico que se mantiene durante varios meses. La dosis diaria
recomendada es de 400 mcg repartida en dos tomas a razón de una pulverización (equivalente a 200 mcg de Nafarelina) en una fosa
nasal por la mañana y otra pulverización en la otra fosa nasal por la noche. El tratamiento debe iniciarse entre el día 2 y 4 del ciclo
menstrual. En ciertas pacientes la dosis diaria de 400 mcg puede ser insuficiente para obtener la amenorrea. En estas pacientes, si los
síntomas de la endometriosis persisten, la dosis puede aumentarse a 800 mcg al día. La dosis de 800 mcg se administra como una
pulverización en cada fosa nasal por la mañana (un total de dos pulverizaciones) repitiéndose de igual manera por la noche. En todos
los casos, es indispensable respetar la administración de dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento es de 6 meses. No
puede recomendarse un tratamiento adicional ya que en los ensayos clínicos realizados la mayoría de las mujeres sólo recibieron
tratamiento de hasta 6 meses de duración. Estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro: En el empleo de
SYNAREL asociado a la estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro debe instaurarse un tratamiento de larga
duración, según el cual la administración de SYNAREL continua a lo largo del período de estimulación gonadotrófica transitoria de
unos 10-15 días de duración (efecto rebote) y durante la fase de desensibilización hipofisaria. Se alcanza la regulación cuando el nivel
de estradiol y progesterona en suero es < 50 pg/ml y < 1 ng/ml, respectivamente, normalmente a las 4 semanas. La dosis diaria
recomendada es de 400 mcg dos veces al día, administrada en forma de una pulverización en cada fosa nasal por la mañana y una
pulverización en cada fosa nasal por la noche (800 mcg/día). Una vez alcanzada la regulación, se inicia la estimulación ovárica
controlada con ganodotropinas tales como la Gonadotropina Menopáusica Humana (hMG), y se mantiene el tratamiento con
SYNAREL hasta la administración de la Gonadotropina Coriónica Humana (hCG) durante la madurez folicular (normalmente 8-12
días). Si tras 12 semanas de tratamiento con SYNAREL no se obtiene la regulación, se recomienda suspender el tratamiento. El
tratamiento debe iniciarse en la fase folicular temprana (día 2 del ciclo ovárico) o en la fase luteínica media (normalmente en el día 21
del ciclo). Si es necesario el uso de un descongestionante nasal durante el tratamiento con Nafarelina, se recomienda su administración
al menos 30 minutos después de la Nafarelina. Si la paciente estornuda durante o tras la administración de SYNAREL ello puede
afectar a la absorción del fármaco. En tal caso se aconseja repetir la administración. Es conveniente informar a las pacientes que la
utilización de un frasco más de 30 días de tratamiento (400 mcg/día) o de 15 días (800 mcg /día) puede conllevar a una liberación de
cantidades insuficientes del fármaco. 4.3. Contraindicaciones: Durante los 6 meses de tratamiento con Nafarelina puede producirse
una pequeña pérdida del contenido mineral óseo trabecular la cual revierte durante los 6 meses siguientes a la interrupción del
tratamiento. No existen resultados de los efectos de tratamientos repetidos sobre la pérdida ósea. Por lo tanto, no se recomienda el
retratamiento o el empleo de SYNAREL durante un período superior a 6 meses (Ver reacciones adversas). SYNAREL no debe
administrarse en las siguientes situaciones: - Hipersensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropinas natural (GnRH), a los
análogos de la GnRH o a alguno de sus componentes. - Sangrados vaginales de causa no determinada. - Embarazo o en caso de
posibilidad de embarazo durante el tratamiento (ver "Embarazo y Lactancia"). - Durante la lactancia. 4.4. Advertencias y precauciones
especiales de empleo: La utilización regular de la Nafarelina, a las dosis recomendadas, inhibe la ovulación. Se debe recomendar el uso
de métodos anticonceptivos de barrera no hormonales. En caso de olvido de varias dosis, puede producirse la ovulación con riesgo de
embarazo. En caso de embarazo durante el tratamiento, es conveniente interrumpir el tratamiento con Nafarelina. La paciente deberá
ser informada de los riesgos potenciales para el desarrollo fetal. El tratamiento debe suspenderse como mínimo tres días antes de
implantar el embrión fertilizado en la cavidad uterina. Como con otros fármacos de esta clase, se ha detectado la formación de quistes
ováricos durante los dos primeros meses de tratamiento con SYNAREL. La mayoría de estos efectos se presentaron en pacientes con
enfermedad ovárica poliquística. Este aumento del tamaño de los quistes tiende a desaparecer espontáneamente, generalmente
alrededor de las 4 a 6 semanas de tratamiento, pero en algunos casos pueden requerir la interrupción del tratamiento con el fármaco y/o
intervención quirúrgica. Estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro: La formación transitoria de quistes ováricos
es una complicación conocida del empleo de agonistas de la GnRH. Estos quistes tienden a desaparecer espontáneamente tras algunas
semanas y son más frecuentes cuando se inicia el tratamiento con agonistas de la GnRH en la fase folicular del ciclo. No se dispone de
resultados clínicos sobre el empleo de SYNAREL en regímenes de inducción de la ovulación en pacientes con síndrome de ovario
poliquístico. En este tipo de pacientes se debe tener especial precaución debido al alto riesgo de incremento folicular excesivo cuando
se llevan a cabo regímenes de inducción de la ovulación. La administración de Nafarelina a las dosis terapéuticas entraña la inhibición
del sistema hipófiso-gonadal. El funcionamiento normal del sistema se restablece normalmente durante las 8 semanas siguientes a la
interrupción del tratamiento. Por lo tanto, las pruebas de exploración del eje hipófiso- gonadal efectuadas durante el tratamiento o
durante este período de 8 semanas pueden ser erróneas. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No es
esperable que la Nafarelina dé lugar a interacciones medicamentosas de orden farmacocinético ya que la degradación se debe
principalmente a la acción de las peptidasas y no al sistema enzimático del citocromo P-450. Además, puesto que la Nafarelina
solamente se une en un 80% a las proteínas plasmáticas (albúmina), las interacciones medicamentosas debidas a la unión a proteínas
plasmáticas son poco probables. La rinitis no parece modificar significativamente la absorción nasal de Nafarelina. Sin embargo, los
descongestionantes nasales, utilizados 30 minutos antes de la administración de Nafarelina, reducen la absorción de Nafarelina. 4.6.
Embarazo y lactancia: Cuando se administró SYNAREL intramuscularmente a ratas en los días 6-15 de gestación a dosis de 0,4; 1,6 y
6,4 mg/kg/día (0,6; 2,5 y 10 veces la dosis humana intranasal de 400 mcg/día), se observaron anomalías en 4 de los 80 fetos
pertenecientes al grupo al que se le administró la dosis mayor, las cuales no se observaron en un estudio repetido en ratas. Además,
estudios llevados a cabo con ratones y conejos no demostraron un incremento de las anomalías fetales. En ratas, se produjo un
incremento de la mortalidad fetal dosis-dependiente, así como una disminución del peso de los fetos cuando se administró la dosis más
alta. Estos efectos sobre la mortalidad fetal de las ratas son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales
causadas por la Nafarelina en estas especies. No se ha estudiado el empleo de la Nafarelina durante el embarazo. Por lo tanto
SYNAREL no debe utilizarse durante el embarazo o si existe sospecha de embarazo. La ausencia de embarazo deberá confirmarse
antes de iniciar el tratamiento. En caso de embarazo durante el tratamiento, es conveniente suspenderlo e informar a la paciente de los
riesgos potenciales para el desarrollo fetal. Estimulación ovárica controlada previa a la fertilización in vitro: Antes de iniciar el
tratamiento con SYNAREL debe excluirse la posibilidad de embarazo. Durante el tratamiento con SYNAREL deben emplearse
métodos anticonceptivos de barrera. Asimismo, en ausencia de información respecto a si la Nafarelina pasa a la leche materna y los
efectos eventuales en el niño lactante, SYNAREL no deberá utilizarse durante el período de lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar maquinaria: No se han descrito. 4.8. Reacciones adversas: En aproximadamente un 0,2% de las pacientes se
han presentado síntomas indicativos de hipersensibilidad al fármaco, tales como dificultad en la respiración, dolor de pecho, urticaria,
rash y prurito. Como es de esperar con este tipo de fármacos, las reacciones adversas más frecuentes están relacionadas con su
mecanismo de acción y con la hipoestrogenia inducida. En estudios controlados en los que se administraron 400 mcg de Nafarelina al
día las reacciones adversas más frecuentes fueron, por orden decreciente de frecuencia, las siguientes: Sofocos. Modificaciones de la
libido. Sequedad vaginal. Cefaleas. Inestabilidad emocional. Acné. Mialgia. Disminución del volumen de las mamas. Irritación de la
mucosa nasal. Durante la comercialización se han comunicado depresión, parestesia, alopecia, migraña, palpitaciones y visión borrosa.
La depresión y la inestabilidad emocional son reacciones esperadas con este tipo de fármacos. Modificaciones de la densidad ósea:
Después de 6 meses de tratamiento se observó una reducción de alrededor de 9% de la densidad del hueso trabecular vertebral y una
reducción de la masa vertebral total del orden de 4%. Por el contrario, se observó muy poca, si alguna, reducción del contenido mineral
del hueso compacto determinado a nivel de la extremidad distal del radio y del segundo metacarpiano. Una restauración substancial
del hueso se observa después de interrumpir el tratamiento. La masa ósea vertebral total, determinada por absorciometría fotónica dual
(AFD), se redujo una media de 6% al final del tratamiento. La masa vertebral total media, reexaminada por AFD a los 6 meses después
del tratamiento, fué del 1,4% por debajo de los niveles antes del tratamiento. Estos cambios son similares a los que ocurren durante el
tratamiento con otros agonistas de la GnRH. Parámetros de laboratorio: raramente se producen incrementos de los niveles de
SGOT/SGPT y de la fosfatasa alcalina sérica los cuales revierten al suspender el tratamiento. 4.9 Sobredosificación: En animales, la
administración subcutánea de dosis de hasta 60 veces la dosis humana recomendada (expresada en mg/kg) no dió lugar a reacciones
adversas. La Nafarelina cuando se administra por vía oral sufre una degradación enzimática a nivel del tracto gastrointestinal siendo,
por lo tanto, inactiva. Actualmente, no hay experiencia clínica de sobredosificación con Nafarelina. En base a los estudios realizados
con monos, Nafarelina no se absorbe tras su administración oral. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS. 5.1. Propiedades
farmacodinámicas: La Nafarelina es un potente agonista análogo a la hormona liberadora de gonadotropinas natural (GnRH).
Administrada a dosis únicas, la Nafarelina estimula la secreció n de gonadotropinas hipofisarias; LH y FSH, y como consecuencia
produce una estimulación de la secreción de esteroides ováricos y testiculares. Tras la administración repetida esta respuesta a la
estimulación disminuye gradualmente. Después de dosis múltiples durante 3 a 4 semanas, se observa una disminución de la secreción
de gonadotropinas hipofisarias y/o una secreción de gonadotropinas de mayor actividad biológica. Ello implica una disminución de la
esteroidogénesis gonádica y por lo tanto una inhibició n del efecto de los esteroides gonadales sobre los tejidos diana. 5.2. Propiedades
farmacocinéticas: La Nafarelina se absorbe rápidamente después de su administración intranasal. La concentración plasmática máxima
se obtiene a los 20 minutos después de la administración y la semivida plasmática es de aproximadamente 4 horas. La
biodisponibilidad media de la dosis intranasal de 2,8% (de 1,2% a 5,6%). 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad:
Carcinogénesis/Mutagénesis: Al igual que ocurre con otros agonistas de la GnRH, la administración parenteral de dosis elevadas de
Nafarelina a roedores durante períodos prolongados de tiempo indujo hiperplasia y neoplasia de los órganos endocrinos y de la
hipófisis anterior (adenoma/carcinoma) en ratas y en ratones y tumores de diversos tejidos (islotes pancreáticos, médula suprarrenal,
testículos y ovarios) en ratas, sin que dieran lugar a metástasis. En monos tratados con altas dosis de Nafarelina durante un año no se
desarrollaron tumores o cambios proliferativos. La experiencia en humanos es limitada pero no existe evidencia de una acción
tumorígena de los análogos de la GnRH en el hombre. Los estudios in vitro realizados con sistemas mamíferos y bacterianos no
indicaron que la Nafarelina tenga potencial mutagénico. Deterioro de la fertilidad. Los estudios de reproducción llevados a cabo con
ratas de ambos sexos han demostrado que la supresión de la fertilidad revierte cuando se interrumpe el tratamiento tras su
administración continuada durante 6 meses. 6. DATOS FARMACEUTICOS. 6.1.Relación de excipientes: Sorbitol, cloruro de
benzalconio, ácido acético glacial y agua purificada. 6.2. Incompatibilidades: No se han descrito. 6.3. Período de validez: El período de
caducidad es de 2 años. 6.4. Precauciones especiales de cons ervación: Conservar en posición vertical a temperatura ambiente, evitando
temperaturas superiores a 30ºC. Proteger de la luz y de la congelación. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente: SYNAREL se
presenta en frascos con 60 dosis de solución nasal de Nafarelina acetato (2 mg/ml como Nafarelina base) y con una válvula
pulverizadora. Cada dosis (una pulverización) equivale a 200mcg de Nafarelina base. El contenido del frasco es suficiente para 30
días de tratamiento cuando se administran 400 mcg/día (dos pulverizaciones) y para 15 días de tratamiento cuando se administran 800
mcg/día (cuatro pulverizaciones). 6.6. Titular de la autorización de comercialización: Titular: MONSANTO ESPAÑA, S. A. División
SEARLE. Avenida de Burgos, 17 1a planta. Edificio Tríada "Torre A". 28036 MADRID. Comercializado por: SEID, S.A. Crta. de
Sabadell a Granollers, Km 15. 08185 LLIÇA DE VALL- BARCELONA. 7. PRECIO DE VENTA AL PUBLICO. SYNAREL 8 ml
spray nasal P.V.P. 20.821 Pts. P.V.P. IVA-4 21.654 Pts. Con receta médica. Inc luido en el Sistema Nacional de Salud. Aportación
reducida. Enero 1996.