Conferencia

POLIMORFISMO FARMACÉUTICO Y PATENTES DE
INVENCIÓN
Dr. German L Madrigal Redondo
Instituto de Investigaciones Farmacéuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
Resumen
• Se
denomina polimorfismo farmacéutico al cambio de la estructura
cristalina de una sustancia cuando se encuentra en su estado sólido, esto ha
generado una polémica sobre si deben o no gozar de protección en materia
de patentes de invención, ya que podrían limitar o atrasar el acceso de
medicamentos genéricos a los servicios de salud, el presente estudio tiene
como objetivo definir las principales características técnicas de los
polimorfos farmacéuticos, así como determinar su patentabilidad según la
legislación costarricense, igualmente se compara dicha legislación con la
doctrina vertida en otros países, principalmente Estados Unidos de América.
¿Que es Polimorfismo?
3
¿QUE ES POLIMORFISMO?
ICH Definition
on Polymorphism
Chemical Compound
Habit
Ordered
arrangement
Internal Structure
Crystalline
Single Entity
Polymorphs
Amorphous
Molecular Adducts
Nonstoichiometric
Stoichiometric
Inclusion Compounds Solvates (Hydrates)
Channel
Layer
Cage
(Clathrate)
Haleblian JK. J. Pharm. Sci. 64:1269-88 (1975)
Disordered
arrangement
CELDA UNIDAD
Los sólidos cristalinos están constituidos
por un ordenamiento regular de
átomos, moléculas o iones; este
ordenamiento puede ser representado
por una unidad que se repite llamada
celda unidad. Ésta es la mínima
unidad que al repetirse muestra la
simetría completa de la estructura
cristalina.
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SISTEMAS CRISTALINOS
Las formas geométricas de las celdas
unidad definen los denominados
sistemas cristalinos. Estos son siete
paralelepípedos definidos por tres
distancias (a, b y c) y tres ángulos (α,
β y γ). Estos paralelepípedos deben
cumplir con la condición de “llenado
del espacio”. Esta condición establece
que al trasladarse la celda en vectores
unitarios en las tres dimensiones debe
llenar todo el espacio.
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CELDA UNIDAD
Definición de parámetros de red (a, b, c,
α, β y γ)
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“Llenado del espacio” por traslación de una
celda unidad en las tres direcciones
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SISTEMAS
CRISTALINOS
Y
REDES DE
BRAVAIS
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Diagrama de Fases del Agua
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Regla de las Fases
•
L=C-F+2
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Diagramas Temperatura
Energia polimorfos
enantiotrópico
Diagramas Temperatura
Enegia polimorfos
monotrópico
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TÉCNICAS DE ANÁLISIS
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•
•
•
•
•
•
•
CALORIMETRÍA POR DSC
TERMOGRAVIMETRÍA
MICROSCÓPIA ATÓMICA
INFRARROJO
DIFRACCIÓN DE RAYOS X
OTRAS
MICROSCOPIA ELECTRÓNICA DE BARRIDO
RESONANCIA MAGNÉTICA
CALORIMETRÍA ISOTÉRMICA
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Patentes y Polimorfismo
 En Costa Rica, a partir del año 2000 debido a los acuerdos del ADPIC, se
empezarón a tomar medidas efectivas para el patentamiento de moléculas
farmacéuticas.
 Una Patente de Invención es una
serie de derechos exclusivos otorgado a
las invenciones que cumplen los requisitos de novedad, nivel inventivo y
aplicación industrial (Cabanellas, 2004, p.6).
.
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Justificación
 El polimorfismo de sustancias es muy común y es considerado en muchas
legislaciones, como una extensión de patente, un segundo uso, y una forma
de monopolizar el mercado más allá del tiempo otorgado por la patente.
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Figura 1 Estructura unidimensional y tridimensional Fenobarbital
Artículo 27 ADPIC
•
ADPIC Artículo 27 párrafo 1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los párrafos 2 y 3, las patentes podrán obtenerse por
todas las invenciones, sean de productos o de procedimientos, en todos los campos de la tecnología, siempre que
sean nuevas, entrañen una actividad inventiva y sean susceptibles de aplicación industrial.(5) Sin perjuicio de lo
dispuesto en el párrafo 4 del artículo 65, en el párrafo 8 del artículo 70 y en el párrafo 3 del presente artículo, las
patentes se podrán obtener y los derechos de patente se podrán gozar sin discriminación por el lugar de la
invención, el campo de la tecnología o el hecho de que los productos sean importados o producidos en el país.
•
2. Los Miembros podrán excluir de la patentabilidad las invenciones cuya explotación comercial en su territorio
deba impedirse necesariamente para proteger el orden público o la moralidad, inclusive para proteger la salud o la
vida de las personas o de los animales o para preservar los vegetales, o para evitar daños graves al medio
ambiente, siempre que esa exclusión no se haga meramente porque la explotación esté prohibida por su
legislación.
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•
•
3. Los Miembros podrán excluir asimismo de la patentabilidad:
a) los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento de personas o animales;
b) las plantas y los animales excepto los microorganismos, y los procedimientos esencialmente biológicos para
la producción de plantas o animales, que no sean procedimientos no biológicos o microbiológicos. Sin embargo,
los Miembros otorgarán protección a todas las obtenciones vegetales mediante patentes, mediante un sistema
eficaz sui generis o mediante una combinación de aquéllas y éste. Las disposiciones del presente apartado serán
objeto de examen cuatro años después de la entrada en vigor del Acuerdo sobre la OMC.
Ley 6867 Artículo 1
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1.- Invención
es toda creación del intelecto humano, capaz de ser aplicada en la
industria, que cumpla las condiciones de patentabilidad previstas en esta ley.
Podrá ser un producto, una máquina, una herramienta o un procedimiento de
fabricación y estará protegida por la patente de invención.
2.- Para los efectos de esta ley no se considerarán invenciones:
a) Los descubrimientos, las teorías científicas, los métodos matemáticos y los
programas de ordenador considerados aisladamente.
b) Las creaciones puramente estéticas, las obras literarias y artísticas.
c) Los planes, principios o métodos económicos de publicidad o de negocios y los
referidos a actividades puramente mentales, intelectuales o a materia de juego.
d) La yuxtaposición de invenciones conocidas o mezclas de productos conocidos,
su variación de forma o uso, dimensiones o materiales, salvo que se trate de una
combinación o fusión tal que no puedan funcionar separadamente o que las
cualidades o funciones características de ellas sean modificadas para obtener un
resultado industrial no obvio para un técnico en la materia.
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•
3.- Las obtenciones vegetales tendrán protección mediante una ley especial.
•
b) Los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento
de personas o animales.
•
c) Las plantas y los animales, excepto los microorganismos, siempre y cuando
no sean microorganismos tal y como se encuentran en la naturaleza.
•
d) Los procedimientos esencialmente biológicos para la producción de plantas o
animales, que no sean los procedimientos no biológicos ni microbiológicos.
4.- Se excluyen de la patentabilidad:
a) Las invenciones cuya explotación comercial deba impedirse objetiva y
necesariamente para proteger el orden público, la moralidad, la salud o la vida
de las personas o los animales o para preservar los vegetales o¿ evitar daños
graves al ambiente.
Estados Unidos de América
35 U.S,C § 101 -Inventions Patentable:
• Whoever
invents or discovers any new and useful process, machine,
manufacture, or composition of matter, or any new and useful improvement
thereof, may obtain a patent therefor, subject to the conditions and
requirements of this title.
• 35 U.S,C § 101-invenciones patentables:
• Quienquiera
que invente o descubra cualquier proceso,
maquina, manufactura, o composición de materia novedosa y
útil, o cualquier mejora novedosa y útil en aquellas, podrá
obtener una patente sujeta a las siguientes condiciones y
requerimientos de este titulo.
Convención Patente Europea
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. Las patentes europeas se concederán para cualquier invención en todos los ámbitos
tecnológicos, a condición de que sea nueva, que suponga una actividad inventiva y que
sea susceptible de aplicación industrial.
2. No se considerarán invenciones a los efectos del párrafo 1, en particular:
a) los descubrimientos, las teorías científicas y los métodos matemáticos;
b) las creaciones estéticas;
c) los planes, principios y métodos para el ejercicio de actividades intelectuales, en
materia de juegos o en el campo de las actividades económicas, así como los programas
de ordenador;
d) las presentaciones de informaciones.
3. Lo dispuesto en el párrafo 2 excluye la patentabilidad de los elementos enumerados
en el mismo solamente en la medida de que la solicitud de patente europea o la patente
europea no se refiera más que a uno de esos elementos considerado como tal.
Concepto
Definición
Invención
- Invención es toda creación del intelecto humano, capaz de ser aplicada en la industria, que
cumpla las condiciones de patentabilidad previstas en esta ley. Podrá ser un producto, una
máquina, una herramienta o un procedimiento de fabricación y estará protegida por la patente
de invención.
No invención
Para los efectos de esta ley no se considerarán invenciones:
a) Los descubrimientos, las teorías científicas, los métodos matemáticos y los programas de
ordenador considerados aisladamente.
b) Las creaciones puramente estéticas, las obras literarias y artísticas.
c) Los planes, principios o métodos económicos de publicidad o de negocios y los referidos a
actividades puramente mentales, intelectuales o a materia de juego.
d) La yuxtaposición de invenciones conocidas o mezclas de productos conocidos, su variación
de forma o uso, dimensiones o materiales, salvo que se trate de una combinación o fusión tal
que no puedan funcionar separadamente o que las cualidades o funciones características de
ellas sean modificadas para obtener un resultado industrial no obvio para un técnico en la
materia.
Excepciones
Patentabilidad
de
Se excluyen de la patentabilidad:
a) Las invenciones cuya explotación comercial deba impedirse objetiva y necesariamente para
proteger el orden público, la moralidad, la salud o la vida de las personas o los animales o para
preservar los vegetales o ¿evitar daños graves al ambiente.
b) Los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento de personas o
animales.
c) Las plantas y los animales, excepto los microorganismos, siempre y cuando no sean
microorganismos tal y como se encuentran en la naturaleza
d) Los procedimientos esencialmente biológicos para la producción de plantas o animales, que
no sean los procedimientos no biológicos ni microbiológicos.
Doctrina
Caso 1 Atorvastatina
• Pfizer Inc. v Teva pharmaceuticals Board Apellation EPO
• Se invalidó la patente de las formas polimórficas de atorvastatina por falta
de altura inventiva.
Caso 2 Clorhidrato de Ranitidina
•
Ranitidina Clorhidrato Glaxo v Novopharma Corte Suprema de Justicia de Estados
Unidos de América
•
La corte definió para los polimorfos el concepto de serendipia es decir un
descubrimiento fortuito y el reconocimiento de polimorfos, además describió el papel
de disolvente, calefacción, agitación, etc. para controlar polimorfo obtenido, comentó
el desarrollo y uso de métodos analíticos para la caracterización de las formas
polimórficas diserto sobre la estabilidad relativa de las formas polimórficas, también
trato sobre el fenómeno de desaparecer polimorfos definió el papel de la siembra,
intencional y no intencional Distinguió entre la identidad y la pureza polimórfica, al
final se indicó que Novopharm no violo la patente y que esta estaba anulada.
Titulo ‘658 de la Patente RHCl
Ejemplo 32 para la patente ‘658
Caso 3 Clorhidrato de Paroxetina
•
Paroxetina Clorhidrato SmithKline Beecham vs Apotex Corte Suprema de Justicia de
Estados Unidos de América
•
En resumen, la Corte Suprema revoca la interpretación de la reivindicación de la corte de
distrito, y sostiene que la reivindicación 1 cubre la forma de cristalina clorhidrato de
paroxetina hemihidrato sin más limitación ... afirma la conclusión del tribunal de distrito de
ese producto anhidro de Apotex i "Sin perjuicio de esta conclusión, este tribunal sostuvo, en
base a los hechos no controvertidos, que los ensayos clínicos de SmithKline constituían un
uso público en virtud del § 102 (b) la prestación de reclamo 1 válido. Apotex es, por lo tanto,
no se hace responsable por infringir la reivindicación 1 de la patente '723 ". infringirá la
reivindicación 1 bajo esa interpretación amplia ... " Este caso describió la definición jurídica
practica y formal de anhidrato e hemihidrato, la caracterización química y física de un
anhidrato y un hemihidrato, la estabilidad de relativa de hemihidrato y anhidrato, describió
de los factores de conversión de anhidrato a hemihidrato, características y rol del sembrado
intencional y no intencional en el proceso de cristalización, y los métodos analíticos
cualitativos y cuantitativos para determinar la composición y mezcla cristalina
Conclusiones
•
En conclusión, puede afirmarse que los polimorfos se deben a un proceso
deductivo cuando la materia de la cual proceden existe antes de la fecha de
prioridad, por tanto son prexistentes en la naturaleza, esto hace que en la
legislación costarricense no sea posible la protección de un polimorfo cuando dicha
materia de procedencia prexiste a la fecha de prioridad, no obstante si la forma
polimórfica se registra en el mismo momento que el principio activo es reclamo es
decir gozan de la misma fecha de prioridad deberían evaluarse sus requisitos de
patentabilidad ya que no estaría prexistiendo en la naturaleza sino coexistiendo en
el mismo punto de la sintésis.
Conclusiones
•
En todo caso si un polimorfo pudiera gozar de protección, es decir no existiera en la
naturaleza previamente, solo podría darse en cuanto no cristalizará en los siete
sistemas básicos o catorce redes de Bravais, o en el caso de su identificación en el
mismo momento de la síntesis de un compuesto patentable, en ambos casos la
caracterización completa de un polimorfo, es la única forma de poder evaluar su
patentabilidad para esto la combinación de una serie de ensayos como Difracción
de Rayos X, Espectroscopia Infrarroja, y Raman, Calorimetría Diferencial de
Barrido, entre otras técnicas analíticas es fundamental para dar sustento a la
invención, ya que una sola técnica no es suficiente para una descripción completa
de un polimorfo, igualmente debe evaluarse también la formas polimórficas en el
vehículo farmacéutico y en la forma farmacéutica final.