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REVISIÓN
De la neurobiología de la adicción a la nicotina al tratamiento del
tabaquismo. Progresos terapéuticos
J.I. de Granda Orive, S. Solano Reina1, J. Jareño Esteban, A. Pérez Trullén2, M. Barrueco Ferrero3,
C.A. Jiménez Ruiz4
Servicio de Neumología, Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, (Madrid). 1Servicio de Neumología, Hospital Universitario
Gregorio Marañón (Madrid). 2Servicio de Neumología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). 3Servicio de
Neumología, Hospital Clínico Universitario (Salamanca). 4Unidad Especializada de Tabaquismo, Dirección General de Salud
Pública y Alimentación (Madrid)
INTRODUCCIÓN
La adicción es una enfermedad primaria, que afecta al
sistema nervioso central, y está constituida por un conjunto de síntomas y signos característicos. El origen de la
adicción es multifactorial, implicándose factores biológicos, genéticos, psicológicos y sociales. Adicción es, por lo
tanto, la necesidad imperiosa o compulsiva de volver a consumir una droga para experimentar la recompensa que produce, y droga es toda sustancia natural o sintética que genera adicción1-3. Así, se puede decir que las drogas inducen
adicción y refuerzan la conducta asociada a su uso (reforzador positivo). Cesar o reducir el consumo de la droga induce abstinencia, que es el conjunto de molestias emocionales y físicas que se caracterizan por un cambio
desadaptativo del comportamiento, con alteraciones fisiológicas y cognitivas paralelas3. Evitar la abstinencia es también otra causa de búsqueda y recaída en la droga (reforzador negativo).
Dependencia es el conjunto de cambios neurobiológicos que subyacen al consumo de la droga y que causan adicción, siendo la adicción un grado elevado de dependencia3.
La diferencia entre los términos adicción y dependencia es
confusa, considerándolos la clasificación DSM - IV - TR
(criterios de la dependencia de sustancias: Tabla I)4 sinónimos en lo que se refiere a las drogas adictivas, y defiCorrespondencia: Dr. José Ignacio de Granda Orive.
C/ Cavanilles 43, 7º E, 28007 Madrid
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: Mayo 2006. Aceptado: Junio 2006
[Prev Tab 2006; 8(3): 116-128]
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1. Tolerancia: que implica la disminución del efecto obtenido
con una dosis constante de la droga, lo que hace que se
incremente progresivamente la dosis para obtener el grado
de satisfacción deseado
2. Privación: que implica la aparición de un síndrome de
abstinencia ante la falta de la droga.
3. Fumar una cantidad mayor, o por un período de tiempo
mayor que el que se desea.
4. Tener un deseo persistente de fumar e intentos fallidos para
disminuir la cantidad que se fuma.
5. Utilizar considerables períodos de tiempo obteniendo o
usando tabaco.
6. Rechazar o despreciar oportunidades sociales y de trabajo
por fumar.
7. Continuar fumando aun a sabiendas del daño que ocasiona
a la salud.
Modificado de la referencia 4.
TABLA I. Criterios de dependencia a la nicotina propuestos por la
clasificación de enfermedades mentales DSM-IV-TR.
niéndolos como un grupo de tres o más síntomas de los enumerados en la Tabla I y, que aparecen en cualquier momento
dentro de un mismo período de doce meses. Las drogas que
producen un estado intenso de euforia son aquellas que con
mayor probabilidad serán consumidas repetidamente (propiedades reforzadoras) y aquellas que alcancen niveles cerebrales efectivos y, en forma rápida, son también las que
ofrecen mayor potencial de abuso en la medida en que la
cadena de eventos conducentes a una pérdida del control
sobre su consumo es más probable que ocurra.
La nicotina cumple todos los criterios que una sustancia
debe presentar para ser considerada como droga adictiva: el
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consumo es más prolongado en el tiempo o en mayor cantidad de lo que inicialmente fue previsto (tolerancia), existe el deseo de abandonar el consumo e incluso se ha intentado en varias ocasiones el dejarlo previamente, empleo a
diario de mucho tiempo en procesos relacionados con el consumo de la sustancia, incluso limitando las actividades diarias, mantenimiento del consumo aun cuando se conozcan
ya efectos nocivos por la misma y, el desencadenamiento
del síndrome de abstinencia al intentar dejarlo1. Por lo tanto, la nicotina es una droga psicoactiva, generadora de dependencia, con conductas y alteraciones físicas específicas.
En los últimos 25 años se han identificado los receptores primarios de casi la mayoría de las drogas de abuso,
localizándolas en el cerebro, conociéndose los neurotransmisores asociados a dichos receptores. Se demostró que la
activación de esas áreas se producía durante la adicción, el
síndrome de abstinencia y los deseos por las drogas; se identificaron los mecanismos íntimos de la conducta de búsqueda y la dependencia física a drogas y se demostró la importancia del sistema mesolímbico de la dopamina, en la
disfunción adictiva producida por drogas de abuso. La nicotina es capaz de producir gradualmente alteraciones en la
función cerebral en respuesta a períodos prolongados de exposición y, estas alteraciones cerebrales se convierten en
constantes, en consecuencia, los cambios persisten en el
tiempo al interrumpir la administración de la sustancia. Tanto
la tolerancia como la reducción de los efectos de la droga
requieren la administración repetida o el aumento de la dosis para mantener los mismos daños. Dentro de las acciones
neurobiológicas del tabaco se destaca su acción sobre la vía
mesolímbica, la más relacionada con la adicción nicotínica.
Los cuerpos neuronales de esta vía se localizan en el área
tegmental ventral y proyectan sus axones hacia el núcleo accumbens, en el que se diferencian dos zonas; la periférica y
el núcleo. Esta última está implicada en el proceso de la adicción. La nicotina, por lo tanto, liberaría dopamina en el
núcleo central del accumbens, al activar los receptores de la
vía1,2. En la fase de abstinencia nicotínica se produce un déficit de dopamina a nivel del núcleo accumbens. Todo lo anterior habla a favor de la participación del sistema dopaminérgico en la generación de dependencia. Por otra parte,
la vía amigdalina del sistema noradrenérgico también participa en el proceso de adicción nicotínica. Al activar la nicotina la síntesis de noradrenalina, por su efecto directo sobre el locus coeruleus, aumenta la actividad del eje
hipotálamo - hipofisario liberando, así la hormona liberadora de corticotropina y la hormona adrenocorticotropa. Por
otra parte, al dejar de fumar se descarga una gran cantidad
de noradrenalina, lo que tiene que ver con situaciones de estrés y respuesta emocional (síndrome de abstinencia). El sisPREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 8 nº 3, julio-septiembre 2006
tema glutamatérgico, cuyo mecanismo de acción es por la
vía dopaminérgica a través de los aminoácidos excitadores,
también desempeña un papel en el proceso de la adicción,
al ser activados por la nicotina los receptores NMDA (N Metil D Aspartamo) manteniendo ésta activación una alargada potenciación de las vías aferentes dopaminérgicas (área
tegmental ventral y núcleo accumbens). Además, existe una
disminución de la amplitud de la acción del sistema colinérgico, sistema que tiene una gran importancia en funciones cognoscitivas y afectivas. Por otro lado, al alcanzar la
nicotina a los receptores de acetilcolina del área tegmental
ventral, que se expresan mediante el ácido gamma amino
butírico (GABA), aumentan la carga inhibitoria y son desensibilizados rápidamente, por lo que disminuye el efecto
modulador negativo sobre las neuronas dopaminérgicas aumentando así el efecto excitatorio de éstas1,2,5.
La nicotina incrementa la actividad dopaminérgica y
del sistema opioide endógeno en el sistema mesolímbico.
El sistema opioide endógeno regula la función de las vías
nerviosas implicadas en los procesos de refuerzo y motivación, pudiendo ser denominado como el sistema opioide
de recompensa. La liberación de los precursores del sistema opioide, por la acción directa de la nicotina, y su acción
sobre los receptores opioides induce efectos reforzantes y
de dependencia física.
Recientemente se ha implicado al sistema endocannabinoide endógeno en la adicción a la nicotina. Hoy se conoce, en relación a los cannabinoides, que los receptores
de membrana a los que se une el tetrahidrocannabinol y
otros cannabinoides presentes en la Cannabis sativa, lo son
para una serie de ligandos endógenos que por analogía funcional se les ha denominado cannabinoides endógenos o
endocannabinoides6. Este sistema endocannabinoide endógeno esta formado por al menos dos tipos de receptores
acoplados a proteínas, llamados CB1 (presente principalmente en el sistema nervioso) y CB2 (presente principalmente en el sistema inmune), y por los ligandos endógenos
que activan estos receptores6 (derivados del ácido araquidónico). Desde hace poco tiempo se conoce cómo los endocannabinoides son sintetizados, liberados, recaptados y
degradados a nivel de las células nerviosas, lo que confirma su función como neuromoduladores7. El sistema endocannabinoide juega un papel importante a nivel cerebral
donde participa en la regulación de la actividad motora, del
aprendizaje, la memoria, la nocicepción así como en el desarrollo cerebral. Igualmente tiene importancia en la regulación neurovegetativa y neuroendocrina así como cardiovascular. El sistema endocannabinoide formaría parte
de la red de recompensa cerebral que activan diversos tipos de reforzadores, entre ellos la nicotina. Se ha verifi117
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cado recientemente la inducción, por parte del sistema cannabinoide, de mecanismos de dependencia y tolerancia (lo
que tiene una base farmacodinámica, es decir, sería como
consecuencia de una reducción notable de la densidad, afinidad y/o eficacia de los receptores CB1) así como la facultad de producir refuerzo positivo identificándose su síndrome de abstinencia. El sistema actuaría de forma aguda
y crónica sobre las neuronas del sistema dopaminérgico,
modulando la transmisión de los circuitos de recompensa
GABA y glutamato (receptores CB1 presinápticos regulan
la liberación de glutamato y GABA) además de interactuar
con neuropépticos relevantes en la motivación (péptidos
opiodes y factor de liberación corticotropo). Existe, por
lo tanto, un sustrato común neurobiológico para los procesos a las drogas adictivas con una interacción bidireccional a nivel cerebral, estando el sistema endocannabinoide
implicado en esta vía común8,9. Más recientemente se ha
podido demostrar que este sistema participaría en los efectos de recompensa primaría a los cannabinoides y opioides
exógenos, nicotina y alcohol a través de la liberación de endocannabinoides en el área tegmental ventral. Asimismo,
los endocannabinoides estarían implicados en la motivación para la búsqueda de las drogas de abuso por un mecanismo independiente de la vía dopaminérgica. También
ha sido involucrado en las recaídas secundarias a una conducta de búsqueda mediando en los efectos motivacionales de los estímulos ambientales debidos a la droga y a su
reexposición10.
La nicotina, como droga adictiva que es, actúa sobre
mecanismos neurofisiológicos comunes y en el estado de
consumo agudo, el que se refiere a los primeros contactos
con la droga, se establecen el conocimiento de sus efectos
placenteros y el aprendizaje tendente a su consumo produciéndose una activación de la vía mesolímbica dopaminérgica. Esta activación inicial por la nicotina sobre las neuronas gabaérgicas del área tegmental ventral produciría un
efecto reforzante a través de un sistema gabaérgico dependiente que proyectaría sobre el núcleo tegmental pedúnculo pontino. En este efecto podría estar envuelta la activación de receptores de acetilcolina presinápticos que
contienen la subunidad alfa7, ya que al ser bloqueados se
interfiere con el resultado reforzador de la nicotina dejando el efecto aversivo a la nicotina intacto. De todas maneras la nicotina también realizaría su efecto motivacional a
través de una acción directa sobre receptores de acetilcolina que contienen la subunidad beta2 localizadas en neuronas gabaérgicas y dopaminérgicas, pues al ser bloqueadas estas subunidades (tanto con terapia farmacológica
como genéticamente) se inhibe tanto el efecto reforzador
como el aversivo de la nicotina11. Los efectos de la expo118
sición repetida a un agente con actividad biológica (en este caso la nicotina) sobre el sistema nervioso central, conduce al desarrollo de mecanismos neuronales de adaptación que modifican la actividad de las neuronas afectadas,
lo cual, a su vez, altera la funcionalidad de los circuitos neuronales constituidos por las neuronas en cuestión. El resultado final y visible de los cambios mencionados puede
expresarse a través de comportamientos más o menos complejos (dependencia, tolerancia, sensibilización y craving)
que caracterizan a los estados de adicción3. Se produce, tras
el consumo repetido de la droga, un incremento progresivo de sus efectos conductuales y de recompensa que se denomina sensibilización conductual seguramente mediado
por el sistema mesolímbico dopaminérgico que nace en el
área tegmental ventral y se dirige a áreas de control motor
y límbico, como el núcleo accumbens y la amígdala. La administración aguda de una droga incrementa la liberación
de dopamina en dichas áreas reforzándose la liberación con
el consumo crónico, lo que se denomina sensibilización dopaminérgica, fenómeno paralelo a la sensibilización conductual. Esto último representa un hecho crucial de las drogas adictivas y diferencial respecto a reforzadores naturales
(comida, bebida, sexo, etc.) donde no hay sensibilización
dopaminérgica3.
Con el consumo crónico de nicotina la señal gabaérgica de recompensa queda desensibilizada, primando entonces el efecto de la nicotina en dirección a las neuronas
dopaminérgicas. Este cambio es mediado, al menos en parte, por el incremento de la señal glutamatérgica sobre el sistema dopaminérgico. Este cambio en el balance funcional
entre neuronas gabaérgicas y dopaminérgicas del área tegmental ventral haría que primara una señal dopaminérgica desregulada sobre el área tegmental ventral primando
los efectos aversivos psicológicos del craving y del síndrome de abstinencia por la nicotina y a su vez se potenciaría el efecto estimulador de la nicotina y su uso compulsivo (Figura 1)11.
Al cesar el consumo crónico de la droga, los cambios
celulares ya experimentados originarían la sintomatología
de la abstinencia aguda. Se produce un incremento agudo
de AMPc mesolímbico y amigdalino, siendo responsables,
por lo tanto, de la sintomatología somática (conductual y
vegetativa) y emocional de la abstinencia3,12. Una vez que
el sujeto ha superado la fase aguda de abstinencia, comienza la fase asintomática de abstinencia a largo plazo. Durante
dicha fase el sujeto puede superar definitivamente su drogadicción pero tienen lugar fenómenos que pueden ocasionar la recaída; el craving (ansia de droga) y la abstinencia condicionada que tienen un marcado carácter psicológico.
El sujeto, en el craving, experimenta deseos vehementes de
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A
Glutamate
inputs
VTA
GABA
Nucleus
accumbens
Acute nicotine
aversion signal
B Glutamate
Acute nicotine
reward signal
TPP
Dopamine
VTA
inputs
Desensitization of
acute nicotine
reward signal
GABA
Aversive
nicotine
craving/
withdrawal
Nucleus
accumbens
Sensitized
incentive
salience
Dopamine
TPP
NMDA receptors
α4β2- containing
ACh receptors
α7 -containing
ACh receptors
FIGURA 1. Modelo integrado del sistema de recompensa por la
nicotina en el área tegmental ventral. A. Estado agudo, B. Estado
crónico. (Tomada de Laviolette et al11).
consumir la droga y en la abstinencia condicionada aparecen síntomas de abstinencia. Estos dos fenómenos se disparan en situaciones ambientales y emocionales, digamos,
propicias como puede ser el estrés, y de la recreación de lugares y momentos en los que se fumaba. Estos fenómenos
se los ha relacionado con los cambios permanentes que tras
el consumo crónico de la droga se producen en los circuitos mesolímbicos, existiendo una liberación exagerada, que
se mantiene en el tiempo, de CRF, ACTH y corticoides suprarrenales en situaciones de estrés3.
Estudios en animales de laboratorio
Los estudios realizados en animales de laboratorio, que
incluyen modelos conductuales, neuroquímicos, neurofisiológicos y moleculares, han localizado los lugares sinápticos y mecanismos de transducción que son diana de
las drogas en el cerebro y han detallado las adaptaciones
crónicas tras el consumo prolongado. En los seres humanos resulta difícil comprobar los mismos hallazgos, dado
que no se dispone de métodos inocuos para evaluar neurotransmisores en regiones concretas del cerebro, y cuando
existen utilizan técnicas indirectas con baja resolución anatómica. A pesar de esto, los estudios disponibles indican
que las áreas cerebrales más sensibles a las drogas son las
mismas que en el animal de laboratorio.
Diversos modelos animales de adicción que emplean
metodologías conductuales han ayudado a entender las bases neurobiológicas de esta enfermedad y además han permitido predecir algunas estrategias farmacológicas útiles
PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 8 nº 3, julio-septiembre 2006
para el ser humano. Un modelo animal sería un preparado
experimental desarrollado para el estudio de fenómenos hallados en los seres humanos, siendo suficientes para su validación los criterios de confiabilidad y valor predictivo. Los
diseños más utilizados han sido la autoadministración intravenosa de una sustancia, en la que se somete al animal
de experimentación a un esquema de refuerzo de razón fija. A dichos animales se les implanta un catéter intravenoso y se les entrena para autoadministrarse la droga siguiendo un esquema de refuerzo con una dosis estimulante. El
animal necesita de un palanqueo para proporcionarse la droga, y se comprueba que si se emplea un antagonista de la
droga aumentará el número de autoadministraciones (de palanqueos) y ello será debido a que la potencia reforzadora
de la droga se ha reducido. Para revelar los efectos reforzantes positivos de las drogas se emplea la autoestimulación intracraneal o estimulación cerebral recompensante,
este experimento se basa en el hecho de que al estimular un
área concreta del cerebro se produce un estado emocional
placentero de rápida adquisición (aprendizaje) y de intensa ejecución. La autoestimulación activaría los mismos lugares en donde actuarían reforzadores fisiológicos y permite
evaluar los efectos de las drogas. El tercer método conductual para caracterizar las acciones reforzantes de una droga se denomina preferencia condicionada de sitio; se trata
de un condicionamiento clásico o Pavloviano en el cual un
distinto ambiente es apareado repetidamente con la administración de la droga, mientras que un ambiente diferente
al anterior se asocia a un estado sin droga. Un efecto de
refuerzo positivo por parte de la droga se reflejará en la preferencia del animal por permanecer más tiempo en el ambiente previamente asociado con la administración de la droga, aunque la situación inversa también puede ocurrir, es
decir, una experiencia aversiva se torna un refuerzo negativo13,14.
Estudios en animales con técnicas de microdiálisis, que
miden la liberación de dopamina en los circuitos mesolimbocorticales, y con técnicas electrofisiológicas; que
revelan la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, han constatado el patrón común de acción de las sustancias de abuso. El creciente interés en los receptores de
acetilcolina y en las vías implicadas en la adicción a la nicotina como dianas farmacológicas está generando una serie de nuevos componentes con posibilidades en el futuro
como tratamiento de la deshabituación tabáquica. De forma general los fármacos empleados en estos estudios pueden clasificarse (Tabla II) como agonistas, se define a un
agonista como aquella sustancia que es capaz de unirse a
un receptor y provocar una respuesta. La acetilcolina sería,
en este caso, el agonista fisiológico pero también la nico119
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Receptores acetilcolina:
– Agonistas: acetilcolina y nicotina. Epibatidina, ABT594
Anabasina y su derivado el GTS-21 (DMXB)
Colina (alfa7), citisina (varenicline), RJR2403,
SIB1508Y, A-85380, Lobelina, SSR591813.
– Antagonistas competitivos: compiten con los agonistas
Alfabungarotoxina (alfa7)
MLA (alfa7)
Dihidrobetaeritroidina (DHbE: alfa4beta2)
Alfaconotoxinas
– Antagonistas no competitivos: ocluyen el canal iónico
central:
Mecamilamina (alfa3, alfa4)
Clorisondamina, MK 801 y PCP (NMDA).
Vía glutamatérgica:
LY354740 (Agonista del receptor)
MPEP (antagonista del receptor)
Vía Serotoninérgica:
LY426965 (antagonista 5 hidroxitriptamina)
Sistema opioide:
Naltrexona y Naloxona
Sistema cannabinoide:
SR141716: Rimonabant
Vía GABAérgica:
Vigatrin (GVG, inhibidor irrev. de GABA transaminasa
Baclofen y CGP44532 (agonistas del receptor GABAB).
TABLA II. Diferentes agonistas y antagonistas utilizados en los
estudios neurobiológicos.
tina lo es y aunque todos los receptores de acetilcolina responden a la nicotina, el efecto de ésta varía dependiendo
de la concentración de nicotina requerida para la activación
o desensibilización del receptor. De las sustancias estudiadas ninguna presenta una especificidad única por un subtipo determinado de receptor, diferenciándose según su potencia15. También se dispone en la actualidad de agonistas
parciales, que son sustancias que actúan sobre el receptor
pueden y antagonizarlo o pueden activarlo, es decir, pueden actuar como agonista o como antagonista, y esto dependerá de la cantidad de agonista (ligando) disponible
en un momento determinado. Por otro lado se dispone de
antagonistas que a su vez pueden ser antagonistas competitivos que compiten con los agonistas por unirse en los
puntos de anclaje en el receptor y, los antagonistas no competitivos que no se adhieren a los puntos de unión del agonista sino que actúan ocluyendo el canal iónico del recep120
tor o si se introducen en el receptor su acción será por un
mecanismo voltaje dependiente15.
La intención de los modelos comentados más arriba
es por un lado esclarecer las vías y los neurotrasmisores
implicados en la generación de la adicción a la nicotina y
por otro la búsqueda de nuevos fármacos que pudieran en
un futuro no muy lejano ser útiles en el tratamiento de dicha adicción. El mejor conocimiento de los efectos de la
nicotina en las funciones cerebrales desembocará en la
mejora de las intervenciones para ayudar a dejar de fumar.
DE LA NEUROBIOLOGÍA AL TRATAMIENTO:
PROGRESO CONTRA LA ADICCIÓN A LA
NICOTINA
Existen evidencias, según los modelos animales empleados, que demuestran que la dopamina liberada en el
área tegmental ventral tiene que ver con las propiedades
reforzadoras de la nicotina. Recientes estudios, en los que
se emplea la tomografía por emisión de positrones, comprueban la veracidad de lo encontrado en los modelos animales. Brody et al.16 demuestran que los fumadores liberan mayor cantidad de dopamina en la región ventral
estriada, concretamente en el caudado ventral izquierdo,
núcleo accumbens y putamen ventral izquierdo. El mismo autor ha comunicado recientemente17, resumiendo todos los trabajos previos existentes sobre el tema, que la
respuesta cerebral a la llegada aguda y por primera vez de
la nicotina produce una reducción general de la actividad
cerebral con activación del córtex prefrontal, tálamo y del
sistema de la visión, y un incremento de la concentración
de dopamina en el núcleo estriado ventral y núcleo accumbens. La respuesta a la exposición crónica se caracteriza por un descenso de la actividad de la monoaminooxidasa (MAO) A y B en los ganglios basales y una
reducción del subtipo alfa4beta2 de receptores de acetilcolina localizados en el tálamo y putamen. Todo lo anterior indica que fumar aumenta la neurotransmisión a través de los circuitos de los ganglios talámicos córtico basales, tanto por estimulación de los receptores de acetilcolina como indirectamente a través de la liberación de
dopamina o inhibición de la MAO, o por la combinación
de ambos factores anteriores.
Actualmente, al aumentar el conocimiento de la neurobiología de la adicción a la nicotina se encuentran en fase
de investigación numerosas moléculas que podrían, en un
futuro, ser empleadas como tratamiento para ayudar a dejar de fumar.
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Varenicline
El Varenicline es un agonista parcial del receptor nicotínico alfa4beta2. La activación de los receptores alfa4beta2 por la nicotina incrementa la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y córtex prefrontal, por lo que
la hipótesis inicial de trabajo fue buscar una sustancia que
se comportara como un agonista parcial de dichos receptores. Con ello, se buscaba favorecer un incremento de
los niveles de dopamina a nivel mesolímbico contrarrestando así el descenso de esos niveles al dejar de fumar. Por
otra parte, en el caso de que el paciente fumara, el agonista parcial, al competir por la unión al receptor, protegería
al paciente del efecto reforzador de la nicotina18.
El programa se inició eligiendo la citisina, producto natural que se encuentra en diferentes plantas, y que era conocido por su actividad agonista parcial sobre el receptor alfa4beta2 de la acetilcolina19. Los resultados de estos estudios
previos sugerían que la combinación de un agonista y un antagonista, en esencia, la creación de un agonista parcial, podría tener utilidad en pacientes que realicen un serio intento para dejar de fumar18. Por lo tanto, sobre la base de la
citisina se generó una nueva sustancia potente y eficaz, el varenicline, que demostró una alta y selectiva afinidad por
los receptores alfa4beta2 de la acetilcolina, pero que también
se comportaba como un antagonista de la nicotina, bloqueando a la nicotina al fumar se ayuda a mitigar los efectos reforzadores y de recompensa. Recientemente se han comunicado las rutas de excreción del varenicline y sus metabolitos
tanto en humanos como en animales de experimentación. El
varenicline, con una vida media de 17 a 30 horas, es altamente absorbido tras ingestión oral y escasamente metabolizado (menos del 10%) con una biodisponibilidad prácticamente del 100%, no se une a proteínas por lo que es excretado
sin cambios por la orina20,21.
Cinco ensayos han sido publicados empleando varenicline para ayudar a dejar de fumar22. Los dos primeros fueron realizados buscando la dosis apropiada con los menores efectos secundarios posibles y en uno de ellos el
varenicline fue comparado con el bupropión23,24. En el primer estudio la tasa continua de abstinencia en las últimas
cuatro semanas de tratamiento previas fue muy superior
con varenicline [varenicline 1 mg; 45% (p < 0,001), varenicline 2 mg; 51% (p < 0,001) y placebo del 12%]23, en el
segundo también fueron mejores los resultados con varenicline [varenicline 1 mg; 31%, varenicline 2 mg; 41%, varenicline 3 mg; 25%, bupropion 29% y placebo 14% (varenicline 2 mg vs placebo p < 0,001, varenicline 2 mg vs
bupropion p < 0,05)].
Dos estudios en fase III25, con un diseño idéntico, comparan la eficacia del varenicline de 2 mg con placebo y buPREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 8 nº 3, julio-septiembre 2006
propion 150 mg dos veces al día. Todos los participantes
en dichos trabajos fumaban más de 10 cigarrillos al día, tenían entre 18 y 75 años de edad y las tasas de abstinencia
fueron definidas como abstinencia total entre la semana 9
y la 52 después de dejarlo. Los resultados tanto en el estudio 1 [varenicline 22,1%, bupropion 16,4% y placebo
8,4% (varenicline vs placebo; p < 0,001, varenicline vs bupropión; p < 0,07, Bupropión vs placebo p < 0,001)] como
en el estudio 2 [varenicline 23%, bupropion 15% y placebo 10,3% (verenicline vs placebo; p < 0,001, varenicline vs
bupropion; p < 0,01, bupropion vs placebo; p < 0,001) fueron favorables al varenicline, ya que la eficacia fue mayor que el placebo en 2,4 veces e incluso mejor que los resultados obtenidos con bupropion.
Los efectos secundarios más frecuentemente citados
con el empleo de varenicline han sido las naúseas (28%),
la cefalea, y las pesadillas o malos sueños pero no se ha encontrado que los pacientes dejen los ensayos en una mayor
proporción debido a dichos efectos adversos22.
Rimonabant
Como ya hemos comentado más arriba, recientes estudios han demostrado que el sistema endocannabinoide se
encuentra implicado en los mecanismos comunes de desarrollo de la adicción al consumo de drogas de abuso. Este
sistema participa en los efectos de recompensa primarios
del cannabis, la nicotina, el alcohol y los opiáceos, a través de la liberación de endocannabinoides en el área tegmental ventral. Los endocannabinoides también se han visto implicados en la motivación de búsqueda de una droga a
través de mecanismos dopamina independiente, asimismo
también participa en los mecanismos relacionados con la
búsqueda de la droga debido a condicionamientos mediados por estímulos ambientales y de exposición a la misma10.
Fue en 1994 cuando se caracterizó el primer antagonista
de los receptores cannabinoides, el SR141716 (llamado después rimonabant). El rimonabant se une selectivamente a
los receptores CB1. Como ya hemos indicado más arriba
los receptores CB1 se encuentran preferentemente concentrados en las terminaciones presinápticas del sistema
nervioso central aunque también están presentes en terminaciones nerviosas que inervan órganos periféricos como el tracto gastrointestinal26. Al bloquear los receptores
CB1 se produce una disminución de la motivación para paladear comida (núcleo accumbens), un efecto anorexígeno
(hipotálamo), una estimulación de la señal de saciedad unida a receptores CB1 de terminales sensoriales del tracto
gastrointestinal, un incremento de la producción de adiponectina, una inhibición de la lipogénesis (tejido adiposo e
hígado) y un incremento en la incorporación de glucosa a
121
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los músculos26. Se ha observado, en animales de experimentación, que el rimonabant reduce la ingesta de comida haciendo perder peso alterando el metabolismo del tejido adiposo induciendo la expresión del gen de la
adiponectina27. Recientemente se ha podido demostrar que
el rimonabant facilita la pérdida de peso también por un
mecanismo independiente de los niveles de adiponectina
en pacientes obesos con dislipemia, los cambios en la adiponectina se correlacionaban con cambios en los HDL colesterol y apolipoproteína AI28.
Estudios en Fase III han demostrado la utilidad del rimonabant en el tratamiento de la obesidad, la dislipemia
y la diabetes asociada a obesidad, en la prevención de la
ganancia de peso asociada a la abstinencia tabáquica y, posiblemente, para ayudar a dejar de fumar26. Como ya se
ha comentado la transmisión dopaminérgica en el núcleo
accumbens es el sustrato primordial en el proceso de adquisición y mantenimiento de la adicción a una droga de
abuso, incluyendo la nicotina. En el consumo crónico de
nicotina se observa una mayor activación del sistema endocannabinoide, encontrándose un aumento de los niveles
de anandamida en el núcleo accumbens. Al bloquear el sistema con un antagonista de los receptores cannabinoides,
se produce la inhibición de la estimulación mesolímbica
dopaminérgica mediada por la nicotina y la recompensa
asociada a su uso29. Rimonabant reduce la respuesta a la nicotina en ratas abstinentes30.
Ensayos en Fase II han demostrado que el empleo de
rimonabant prolonga la abstinencia al dejar de fumar31. En
un ensayo posterior en Fase III, aleatorizado y controlado
(STRATUS - US)32, 787 pacientes fumadores, que querían
dejar de fumar, fueron aleatorizados a placebo, o a rimonabant de 5 mg al día o de 20 mg al día, con un seguimiento
de 42 semanas. Los resultados de abstinencia en las últimas 4 semanas de seguimiento de los pacientes fueron favorables a los que tomaron 20 mg de rimonabant con una
tasa de cesación del 28% versus 16% con rimonabant de
5 mg y placebo. Al mismo tiempo se realizó, con el mismo
diseño, el estudio en Europa (STRATUS Europe) sobre 789
pacientes fumadores pero no se encontraron diferencias significativas entre tomar rimonabant y el placebo26 en las tasas finales de abstinencia. Finalmente, 5.055 pacientes
fumadores de Australia, Canadá y de Estados Unidos
(STRATUS WORLDWIDE33, estudio supranacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con 5 brazos de estudio paralelo y un seguimiento
de 2 años) fueron incluidos en un estudio durante 10 semanas valorando los efectos de rimonabant de 5 mg al día
y rimonabant de 20 mg comparados con placebo, a partir
de aquí los 1.672 pacientes que dejaron de fumar fueron
122
re - aleatorizando de nuevo a placebo o rimonabant 5 mg
(para los que ya recibían 5 mg previamente) o 5 mg o 20
mg (para los que ya recibían 20 mg), el tratamiento activo
se realizó durante 42 semanas y el seguimiento posterior
durante 50 semanas más. El primer punto a evaluar, cuando el trabajo este acabado, será valorar la eficacia del rimonabant en mantener la abstinencia a los 6 meses de la
nueva aleatorización, y el segundo valorar los resultados
sobre el peso, craving, calidad de vida, seguridad y tolerabilidad del fármaco.
Aunque por ahora la eficacia de rimonabant para ayudar a dejar de fumar, no ha sido demostrada concluyentemente, no siendo mejor las tasas de abstinencia que con los
fármacos ya disponibles, probablemente si será más efectivo en algunos subgrupos determinados de pacientes; obesos y diabéticos22,26,34.
Otro aspecto interesante, en el momento actual, ha sido valorar la utilidad del rimonabant en modelos animales sobre los efectos subjetivos y de recompensa de la nicotina. En este sentido, Le Foll y Goldberg35, observaron
que el rimonabant reducía selectivamente la influencia de
los estímulos externos condicionados que mantienen la conducta de fumar, sin afectar la respuesta subjetiva a la nicotina.
Fármacos en desarrollo preclínico
• SSR591813: se trata de un agonista parcial y selectivo
del receptor nicotínico alfa4beta2 que aumentaría la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, por lo
que pre - tratando al paciente con él reduciría la liberación de dopamina y sus efectos mediados por la nicotina. Por ello prevendría el síndrome de abstinencia (que
es precipitado al utilizar mecamylamina en ratas dependientes de nicotina) y parcialmente su señal condicionada. En modelos animales se ha podido observar
que reduce la autoadministración de nicotina, y antagoniza la sensibilización conductual inducida por la nicotina. Por todo lo anterior, el SSR591813 podría tener
un uso potencial en el manejo del paciente fumador que
quiere dejar de fumar36.
• BP 807 y ST 198: el BP 807 es un agonista parcial del
D3R (receptor de la dopamina), siendo el ST 198 un antagonista de dicho receptor. Es conocido que estímulos
externos, como por ejemplo oler humo del tabaco, condicionan el craving en fumadores abstinentes, por lo
que reducir los efectos asociados a estos estímulos podrían tener utilidad para ayudar a dejar de fumar manteniendo la abstinencia. Le Foll et al.37,38 observaron que
en ratas a las que se les inyectaba repetidamente nicotina en un ambiente determinado, desarrollaban una res-
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puesta locomotora condicionada, produciéndose un incremento de la expresión, en el núcleo accumbens, del
receptor D3 de la dopamina. Esta conducta condicionada es inhibida por el BP 807 o por un antagonista selectivo de dicho receptor por lo que se sugiere que antagonizar el efecto de la dopamina en el receptor
interrumpiría los efectos condicionados a la nicotina,
por lo que podría ser de utilidad en el tratamiento de
la cesación tabáquica37. En efecto, se sugiere que los ligandos D3R reducirían los estímulos motivacionales de
la nicotina por un mecanismo distinto al bupropión y
a la terapia sustitutiva con nicotina38.
Análogos del 2´- fluoro - 3´ descloroepibatidina: presentan una alta afinidad por los receptores alfa4beta2
de la acetilcolina, pero no por el subtipo alfa7 comportándose como un potente antagonista de la antinocicepción inducida por la nicotina39. Estos compuestos
podrían ser útiles para identificar que subtipos específicos de receptores estarían implicados en los efectos
farmacológicos de la nicotina para poder ser empleados
en el tratamiento de la cesación tabáquica.
Anabasina, nornicotina, anatabina: la anabasina, la nornicotina y la anatabina son alcaloides procedentes de la
planta Nicotiana tabacum y es conocido que presentan
actividad como agonistas de los receptores nicotínicos
al igual que la nicotina, pero con una menor potencia.
Actualmente se desarrollan estudios para conseguir mejorar estos derivados con la intención de que pudieran
ser empleados en el futuro en el tratamiento del tabaquismo40.
Análogos carbonados de la citisina41, y 3,5 Bicyclic aryl
piperidinas42: se trata de agonistas parciales del subtipo alfa4beta2 del receptor de la acetilcolina. Ambos han
demostrado eficacia in vivo como agentes agonistas parciales en el sistema mesolímbico dopaminérgico, abriéndose así importantes expectativas para el empleo en la
cesación tabáquica.
Lobelina: la lobelina es un agonista parcial de la nicotina que ha sido ya empleado para ayudar a dejar de fumar. Stead y Hughes, en una revisión Cochrane43 en la
que quisieron evaluar la eficacia de la lobelina para
ayudar a dejar de fumar, concluyen que no existe ninguna evidencia de que ésta sea útil para el tratamiento
de la cesación tabáquica.
Mecamilamina: la mecamilamina es un antagonista
nicotínico, siendo empleado para ayudar a dejar de fumar ya que podría bloquear la recompensa secundaria
al consumo de tabaco. Lancaster y Stead44, en una revisión Cochrane, evaluaron la eficacia del empleo de
la mecamilamina en promover la cesación tabáquica,
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tanto sola o combinada con terapia sustitutiva. Sugiere
que la combinación de nicotina y mecamilamina presenta una mayor eficacia que la nicotina sola en promover la cesación del consumo, aunque se precisan
más estudios. Recientemente, McClernon et al45, han
sugerido que la mecamilamina podría moderar la respuesta emocional unida al deseo de fumar en una situación condicionada
• Naltrexona y naloxona (antagonistas opiodes): ya hemos comentado más arriba que la nicotina incrementa
la actividad del sistema opiode endógeno en el sistema
mesolímbico, por lo que el interés en estos antagonistas opioides se centra en la posibilidad de que consigan
atenuar el efecto de recompensa obtenido con el consumo de cigarrillos. Aunque basándose en una experiencia limitada con la naltrexona (dos trabajos) y ninguna con la naloxona, Lancaster y Stead46, en una
revisión Cochrane, concluyen que no es posible confirmar ni refutar la utilidad de la naltrexona para ayudar a dejar de fumar, el intervalo de confianza fue compatible tanto para la posibilidad del beneficio en
promover la abstinencia como para lo contrario.
Krishnan et al47, en un estudio preliminar con escaso
número de pacientes y en el que valoraban la eficacia
de 50 mg de naltrexona combinada con terapia sustitutiva, y lo comparaban con placebo concluían que dicha
combinación resultaría beneficiosa para ayudar a dejar
de fumar. Epstein et al48, en un estudio en el que evaluaban la utilidad de la naltrexona para atenuar sensaciones subjetivas (abstinencia, craving, afectos) y la
conducta de fumar observaron que la naltrexona aumentaba efectos como la sedación, los afectos totales
pero disminuía los afectos positivos una hora después
de fumar un cigarrillo. Por el contrario, la naltrexona
no afectaba a los síntomas del síndrome de abstinencia
ni la urgencia por fumar. Los autores concluyen, que sin
conocer exactamente el mecanismo implicado la naltrexona produciría una atenuación de la conducta de fumar. En cambio, Roozen et al.49, en un estudio que valoraba la eficacia, en términos de craving y abstinencia,
de la combinación de naltrexona con terapia sustitutiva y una intervención comunitaria psicosocial, encontraron una mayor efectividad con el tratamiento psicosocial que con el farmacológico.
• Glicina - glutamina (inhibidor opioide): sintetizado desde la beta endorfina, la glicina glutamina (Gli - Glu) es
un inhibidor opioide. Se había observado previamente
que la Gli - Glu inhibía el reflejo condicionado, la tolerancia, la dependencia y el síndrome de abstinencia
debido al consumo de morfina. Por ello, se estudió si la
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Gli - Glu también pudiera ser eficaz en el consumo de
nicotina, observándose que disminuía el efecto de recompensa a la nicotina y atenuaba el síndrome de abstinencia en ratas dependientes de la nicotina50.
• Manipulación en las vías glutamatérgicas y gabaérgicas: como ya hemos indicado, tanto el ácido gamma
amino butírico (GABA) como el glutamato tienen un
papel en los efectos reforzadores de las drogas de abuso. Markou et al.51 investigaban, en un trabajo reciente, las consecuencias que tiene manipular las vías glutamatérgicas y gabaérgicas sobre los efectos reforzadores
de la nicotina. En él emplearon el gamma - vinyl- GABA (Vigabatrin o GVG), inhibidor irreversible de la
GABA transaminasa, el baclofen y la CGP44532, agonistas del receptor del GABA - B, y el MPEP, antagonista del receptor 5 glutamatérgico (mGluR5). Los autores observaron que el GVG, el CGP44532 y el
baclofen, de forma dosis dependiente, disminuían la auto administración de nicotina en las ratas del modelo
animal, pero también se reducía la respuesta a la necesidad de comida. El MPEP, en cambio, también de forma dosis dependiente, disminuía la auto administración
de nicotina sin disminuir la necesidad de comida. Estos
resultados demuestran que tanto la activación de los receptores GABA B o el bloqueo del receptor glutamatérgico mGluR5 disminuyen la auto administración de
nicotina en ratas de laboratorio. Por lo tanto, tanto aquellos componentes que incrementen la neurotransmisión
gabaérgica como aquellos que antagonicen los receptores mGluR5 glutamatérgicos tienen un potencial indiscutible como posibles medicaciones para ayudar a
dejar de fumar.
Hace ya algunos años, Helton et al52, estudiaron la posibilidad de emplear agonistas de los receptores glutamatérgicos con la intención de aliviar los síntomas del
síndrome abstinencia por la nicotina. Para ello utilizaron
el LY354740, análogo del glutamato y con una alta selectividad y actividad agonista por el receptor del glutamato mGluRs. Los autores concluyen que los datos encontrados soportan el papel funcional de los agonistas de
los receptores mGluRs en el síndrome de abstinencia por
la nicotina e indican que el LY354740 es eficaz para reducir los síntomas asociados a la falta de nicotina al dejar de fumar.
• Antagonistas de la 5 Hidroxitriptamina: el LY426965
es un antagonista de la 5 Hidroxitriptamina (5 - HT),
receptor de la serotonina, observándose que puede revertir efectos del síndrome de abstinencia por la nicotina, por lo que podría tener cierto interés como farmacológico para ayudar a dejar de fumar53.
124
Farmacogenética y farmacogenómica: trabajos de
investigación
La farmacogenética estudia las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos y las interacciones genético-ambientales, mientras que la farmacogenómica estudia las bases genético-moleculares de las enfermedades para
definir nuevas dianas terapéuticas. Los estudios farmacogenéticos permiten identificar posibles causas genéticas para la diferencia en la respuesta de los individuos a un fármaco. Este tipo de estudios investiga la asociación entre el
grado de respuesta al fármaco y las variantes o polimorfismos de genes del paciente implicados en la respuesta y el
metabolismo del fármaco.
Farmacogenética y bupropion
Es conocido que los fumadores con una disminuida actividad del CYP2B6 [metabolizadores lentos; familia de
enzimas metabolizadoras del citocromo P450 (CYP) gen
2B6] tienen más craving una vez que dejan el consumo
de tabaco, por lo que presentan habitualmente más probabilidades de recaer54-56. En un trabajo54 realizado sobre 426
fumadores y que recibieron durante 10 semanas bupropion
o placebo más terapia conductual, se observó cómo los fumadores con una actividad CYP2B6 disminuida (metabolizadores lentos) presentaban un mayor deseo de fumar (craving) después del día “D”, y tasas de recaída mayores de
forma significativa. Este efecto se modificó por una interacción genotipo sexual de tratamiento sugiriendo que el bupropion atenuaría el efecto genotípico en mujeres fumadoras. El hallazgo de una asociación entre el genotipo CYP2B6
con la cesación tabáquica en el grupo placebo y la ausencia de una asociación genotípica con los efectos secundarios del bupropión sugieren que los efectos genotípicos
en el desarrollo del tratamiento no pueden ser atribuidos a
la farmacocinética del bupropion57. Por lo tanto, la mayor
tasa de recaídas en los metabolizadores lentos sería atribuible a una acción más larga de la nicotina en el sistema
nervioso central (por falta de conversión en cotinina) con
cambios neuroadaptativos que facilitarían la dependencia
y el craving57. Lerman et al58, en un trabajo que completaba el anterior examinaban las variaciones genéticas de las
vías dopaminérgicas, basándose en la premisa de que los
efectos del bupropión son atribuidos, al menos en parte, a
la inhibición de la recaptación de la dopamina. El análisis
genético se fijaba en los polimorfismos comunes del gen
del transportador (DAT1) y del receptor (DRD2) de la dopamina, que ya previamente habían sido asociados a la conducta de fumar57. Aunque no se sostiene la hipótesis de la
modulación genética como respuesta al bupropión los resultados revelaron que los fumadores con el genotipo DRD2
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A2A2 (quienes portan el alelo DAT1 9) tienen mayores tasas de abstinencia (53 vs 39%) y mayores latencias para
la recaída. En cambio, con el alelo DRD2 A1 no se encontró una asociación significativa. Swan et al59 en un estudio aleatorizado en el que investigaban la asociación
del polimorfismo Taq1A con la cesación tabáquica siguiendo
a fumadores con un tratamiento con bupropion y terapia
psicológica observaron que las mujeres portadoras de al
menos un alelo A1 del receptor de la dopamina tenían más
posibilidades de dejar de tomar el bupropión debido a sus
efectos secundarios, y de seguir fumando al año del seguimiento. No se observó lo anterior en hombres. Es decir que
presentar el alelo A1 aumentaría las posibilidades de recaídas tras tratamientos con bupropión. Asimismo, los individuos con el genotipo DRD2 A2/A2 y al menos un alelo DAT1 10 repetido tendrían mayores puntuaciones en el
Test de Fagerström comparado con aquellos que no presentan dicho alelo.
Otros estudios han venido a demostrar lo anterior, David
et al.60 estudiaron la asociación existente entre el polimorfismo DRD2 del receptor de la dopamina con los efectos
del bupropión sobre diversos síntomas del síndrome de abstinencia. Los autores concluyen que el bupropión atenúa
los síntomas del síndrome de abstinencia en los sujetos con
el genotipo DRD2 Taq1 A2A2. (Concretamente craving,
irritabilidad y ansiedad). En el grupo con el genotipo DRD2
A1A1 y en el A1A2 no se produjo alivio en los síntomas.
En otro estudio61 los fumadores portadores del alelo DRD2
A1 presentan un incremento de la señal de recompensa a
la comida indicando una influencia genética en la ganancia de peso secundaria a la abstinencia a la nicotina.
Farmacogenética y terapia sustitutiva con nicotina
En un ensayo realizado en el Reino Unido, y que englobó a más de 1.500 fumadores, con un diseño controlado
con placebo, y que a 755 de ellos se les extrajo sangre para
análisis genético62,63, fueron estudiados el polimorfismo TaqA1
del gen D2 (DRD2) del receptor de la dopamina. Los autores encontraron cómo el tratamiento con parches de nicotina fue más efectivo que en el grupo placebo en los portadores del alelo A1 del gen DRD2 del receptor de la dopamina,
pero no en aquellos homocigóticos para el alelo A262. Las diferencias en odds ratio para el efecto del tratamiento en el
grupo del genotipo fueron estadísticamente significativas
después de la primera semana del mismo pero no al final del
tratamiento. Se comprobó que el parche fue más efectivo
(OR 3,6 parche vs placebo) en aquellos fumadores con el alelo DRD2 A1 y el DBH A [polimorfismo del gen de la dopamina beta hidroxilasa (DBH) que codifica la enzima envuelta en la conversión de dopamina en norepinefrina. Por
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lo que bajos niveles de DBH aumentan los niveles endógenos de dopamina] y menos efectivo en los portadores de otros
genotipos. Esta asociación genética con el tratamiento fue
significativa tanto en la primera como a las 12 semanas de
tratamiento sugiriendo que la eficacia a corto plazo del parche de nicotina podría estar modulada por los alelos DRD2
y DBH. Un estudio a más largo plazo del ensayo anterior63
soporta el hecho de la asociación de la variante del alelo
DRD2 con la abstinencia a los 6 y 12 meses de seguimiento, aunque esta asociación sólo fue observada en mujeres y
no con el alelo DBH.
En otro estudio farmacogenético64, realizado con parches de nicotina y espray nasal y en el que se examinaba el
papel del gen del receptor μ opioide (OPRM1), que como
es conocido, es el punto de anclaje de la betaendorfina para su efecto de recompensa, siendo liberada al administrar
nicotina. El exon 1 del receptor OPRM1 incluye el
Asn40Asp, la variante Asp40 incrementa la afinidad de
unión de la beta endorfina por el receptor, prácticamente la
triplica con respecto a la variante Asn40. Los Asp40 tienen
mayores posibilidades de estar abstinentes al final del tratamiento para dejar de fumar, y estas diferencias son mayores si reciben parches (52 vs 33% para Asp40 y Asn40;
OR 2,4), pero esto no se observó para espray de nicotina,
placebo o bupropión. Además se pudo observar una relación dosis respuesta, a saber, a mayor concentración de nicotina en el parche mejor respuesta con la variante Asp40.
Para confirmar lo anterior, Lerman et al65 analizando el
papel de dos variantes genéticas del gen del receptor DRD2
de la dopamina en relación a la respuesta al tratamiento para dejar de fumar en dos ensayos aleatorizados con un seguimiento de 6 meses (doble ciego y controlado con placebo)
empleando bupropión, y un ensayo abierto comparando parches y espray de nicotina, observaron que al final del estudio
existió una interacción significativa entre el genotipo DRD2
- 141C Ins/Del y el tratamiento, y además, en los pacientes
tratados con bupropión, una mejor respuesta en los homocigóticos que portaban el alelo Ins C que en los que portaban
el Del C. Por el contrario, los portadores del alelo Del C tenían mejores tasas de abstinencia al ser tratados con terapia
sustitutiva independientemente del dispositivo de liberación
de ésta. También la variante C957T se asoció a la abstinencia en los tratados con terapia sustitutiva.
A MODO DE CONCLUSIÓN
En el año 1991, el chicle de nicotina era el único tratamiento farmacológico aprobado por la FDA de los
Estados Unidos para el tratamiento de la dependencia ni125
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cotínica. Se ha avanzado considerablemente, disponiendo
hoy como primera línea de tratamiento, de chicles, parches, pastillas para chupar de nicotina, a diferentes dosis
y en una amplia variedad de sabores además del bupropión. Como hemos repasado más arriba, mucha medicación, basada en estudios neurobiológicos, se encuentra en
la actualidad en diferentes fases de estudio, con la esperanza que en el futuro estén disponibles varios fármacos
para ayudar a dejar de fumar. El futuro del tratamiento
de la adicción al tabaco será probablemente más individualizado, empleando la combinación de varios fármacos nicotínicos o no que actúen en diferentes lugares a nivel cerebral y finalmente profundizando en el conocimiento
que actualmente se tiene de la farmacogenética y la farmacogenómica aplicada a los fármacos empleados para la
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