anemia hemolítica microangiopática en un

ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA EN UN
PACIENTE CON METÁSTASIS ÓSEAS POR UN
CARCINOMA DE ORIGEN DESCONOCIDO: EL
RIESGO VALE LA PENA
AUTOR PRINCIPAL
EDWARD JOSÉ ESPINAL DOMÍNGUEZ
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID
COLABORADORES
EDWARD JOSÉ ESPINAL DOMÍNGUEZ, MARÍA ELENA LAHOZ LEÓN, ANA HERRERO HERAS
SUPERVISIÓN
AITANA CALVO FERRÁNDIZ
CASO CLÍNICO
Anamnesis
Un varón de 54 años debuta en noviembre de 2013 con lumbalgia que no cede a pesar de analgesia de
primer escalón, por lo cual es valorado por Traumatología en un centro privado. Se realiza una
resonancia magnética de columna lumbar, en la que se evidencia un abombamiento posterior de L5
que disminuye el espacio aracnoideo anterior. También se realiza una gammagrafía ósea, en la que se
observa una captación patológica osteoblástica extensa en todo el esqueleto axial, costillas, cráneo y
ambos fémures. Ante la dificultad para deambular secundaria al empeoramiento del dolor, el paciente
ingresa en nuestro centro en enero de 2014 para completar el estudio.
Exploración física
General: ECOG 2 por lumbalgia intensa. Palidez cutánea, alerta, eupneico, bien hidratado, bien
perfundido. Cabeza y cuello: no adenopatías, no ingurgitación venosa yugular, mucosa oral sin
lesiones. Auscultación cardiopulmonar: sin hallazgos relevantes. Abdomen: ruidos hidroaéreos
positivos, blando y depresible, no dolor a la palpación, no se palpan masas ni organomegalias. Sistema
locomotor: simetría de las cuatro extremidades, eutróficas. Dolor a la espinopresión de la columna
lumbar, en especial en lumbares bajas. Pulsos conservados, no signos de TVP. Neurológico:
consciente y orientado en las tres esferas, pares craneales sin alteraciones, sensibilidad sin
alteraciones, fuerza conservada en las cuatro extremidades (5/5), reflejos osteotendinosos
conservados, salvo leve hiporreflexia patelar derecha, marcha difícilmente explorable por dolor, no
disdiadococinesia.
Pruebas complementarias
» Analítica sanguínea inicial. Hemograma: Hb 13,8 g/dl. Reticulocitos absolutos 124.000 (valor
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 1
normal 20.000-75.000). Plaquetas 139.000. Leucocitos 10.200 (neutrófilos 7,400). Hemostasia: TP 12,5
s, INR 1,13, fibrinógeno 312. Bioquímica: AST 27 UI/l, ALT 30 UI/l, bilirrubina 1,5 UI/l, GGT 24 UI/l,
fosfatasa alcalina 1.752 UI/l, LDH 232 UI/l, creatinina 0,95 mg/dl, urea 26 mg/dl, sodio 142 mEq/l,
potasio 4,2 mEq/l.
» Marcadores tumorales: alfa-fetoproteína 6,9. CEA 37,6. CA-125 5. CA 15-3 11. CA-19-9 26.
CYFRA 21-1 11,9. PSA 0,77.
» Evolutivo analítico al inicio del ingreso:
- Hemoglobina 13,8 -> 13,8 -> 12,7 -> 9,8 -> 10.5.
- Plaquetas 139.000 -> 84.000 -> 70.000 -> 50.000 -> 46.000.
- Leucocitos 10.200 -> 17.800 -> 23.000 -> 15.000 -> 18.600.
» Frotis de sangre periférica: anemia con discreta anisocitosis normocítica, se ven hematíes
macrocíticos, esferocitos (algunos microesferocitos) y esquistocitos aproximadamente del 2%,
leucocitosis con neutrofilia, trombopenia. Diagnóstico: anemia regenerativa sugestiva de
microangiopatía
» Coombs directo: negativo.
» TC cuerpo: se observa la lesión metastásica en L5 conocida asociada a un componente de partes
blandas con impronta en el canal raquídeo y afectación de la raíz L5-S1. Se evidencia una afectación
osteolítica difusa. No se observan lesiones sugerentes de tumoración primaria en el resto del cuerpo.
» Resonancia magnética de la columna (realizada fuera de nuestro centro): se confirma afectación
ósea difusa con componente de partes blandas a nivel de L5 que impronta en el canal raquídeo.
» TC craneal: sin alteraciones de interés.
» Biopsia de médula ósea: se observa una infiltración multifocal por un adenocarcinoma pobremente
diferenciado con células en anillo de sello. El perfil inmunohistoquímico sugiere un origen digestivo
(positivo para citoqueratinas CEA, AE1/AE3, CK7, CK19, CK20/CDX2/CA19.9 (minoritario); negativo
para CD45/CA125/TTF1). Her-2/Neu negativo (Imagen 1).
» Endoscopia digestiva alta: gastritis nodular. No se observan lesiones neoplásicas.
» Colonoscopia: pólipo en el recto, que se reseca. Anatomía patológica: hiperplasia.
» PET-TC: alta probabilidad de malignidad en múltiples lesiones óseas sugestivas de afectación
metastásica. Asimetría de captación en el cavum izquierdo. No se observa captación sugestiva de
malignidad en el resto del cuerpo.
» Punción aspiración con aguja fina del tiroides: bocio multinodular.
» Biopsia de cavum: no infiltración neoplásica.
» Evolutivo analítico al iniciar el primer ciclo de quimioterapia:
- Hemoglobina 9,5 -> 9,2 -> 8,8 -> 9,1.
- Plaquetas 84.000 -> 62.000 -> 47.000 -> 23.000.
- Leucocitos 15.600 -> 12.100 -> 7.500 -> 5.800.
- Bilirrubina 4,1 -> 3,8 -> 4,1 -> 4,1.
- LDH 313 -> 294 -> 491 -> 688.
» Evolutivo analítico tras segundo ciclo de quimioterapia:
- Hemoglobina 8,9 -> 10,2 -> 9,0 -> 8,8.
- Plaquetas 36.000 -> 34.000 -> 54.000 -> 80.000.
- Leucocitos 2300 -> 4000 -> 3800 -> 3100.
- Bilirrubina 1,3 -> 1,1 -> 0,8 -> 0,9.
- LDH 472 -> 476 -> 398 -> 371.
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 2
Diagnóstico
Metástasis óseas difusas con infiltración en la médula ósea de células en anillo de sello de probable
origen digestivo. Sin tumoración primaria conocida.
Anemia hemolítica microangiopática paraneoplásica.
Tratamiento
Ante el diagnóstico de metástasis óseas difusas sin un tumor primario conocido, se decide en comité de
tumores comenzar tratamiento con quimioterapia a pesar de factores limitantes como trombopenia
grado 4 con requerimiento transfusional diario para mantener las plaquetas > 50.000. Se decide
tratamiento dirigido a la sospecha de origen digestivo con esquema mFOLFOX4 con disminución del
20% de dosis inicialmente (oxaliplatino 85 mg/m2 día 1 + leucovorín 400 mg/m2 en día 1 +
5-fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo día 1 + 5-fluorouracilo 600 mg/m2/día en infusión continua de 24
horas días 1 y 2), empezándose en febrero de 2014. Posteriormente, tras el segundo ciclo se continúa
con esquema mFOLFOX6 (oxaliplatino 85 mg/m2 día 1 + leucovorín 400 mg/m2 en día 1 +
5-fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo día 1 + 5-fluorouracilo 2.400 mg/m2/día en infusión continua durante
48 horas) por comodidad de administración ambulatoria y para disminuir el riesgo de mielotoxicidad. Se
inició tratamiento con ácido zoledrónico antes de la quimioterapia.
Evolución
Debido a la extensa afectación ósea, el paciente presentaba dos principales complicaciones: 1) mal
control del dolor por aplastamiento de L5, sin compresión medular asociada por nivel afectado; 2)
anemia hemolítica microangiopática asociada a trombopenia grado 4 de carácter paraneoplásico.
Desde el ingreso, el paciente presentaba una importante anemización multifactorial: anemia hemolítica
microangiopática y diátesis hemorrágica secundaria a trombopenia (sangrado gastrointestinal tras
resección de un pólipo rectal y sangrado tras biopsia de cavum); por lo tanto, el paciente requería
soporte transfusional diario de hematíes, plaquetas y fibrinógeno, con bajo rendimiento.
Se decidió iniciar tratamiento quimioterápico urgentemente a pesar de la importante citopenia y riesgo
de diátesis hemorrágica debido a que esta era secundaria a infiltración tumoral y una MAHA
paraneoplásica, siendo la quimioterapia la única opción terapéutica en esta situación.
Tras el primer ciclo, el paciente aún persistía con trombopenia < 30.000, requiriendo transfusión de
plaquetas diarias, al igual que de concentrados de hematíes para mantener la hemoglobina > 9 g/dl.
También se notó un ascenso de bilirrubina y LDH en probable relación con hemólisis mantenida. Tras el
segundo ciclo, el paciente logra una estabilidad de cifras plaquetarias en torno a 40.000 sin
requerimiento de transfusiones, y tras el tercer ciclo comienza a presentar un aumento exponencial de
las cifras plaquetarias y de hemoglobina, al igual que progresivamente presentaba un descenso de
marcadores de hemólisis (LDH y bilirrubina), hasta lograr la normalización de todos los valores (Imagen
2). En general, la quimioterapia fue muy bien tolerada por parte del paciente, presentando astenia grado
1 como toxicidad relevante al inicio; posteriormente se suspendió el oxaliplatino tras el 15º ciclo por
neuropatía grado 2 persistente.
En cuanto a la clínica de dolor, el paciente requirió inicialmente dosis altas de fentanilo transdérmico
con frecuentes rescates de fentanilo transmucoso para crisis irruptivas de dolor, logrando una mejoría
progresiva del dolor tras administrar radioterapia antiálgica, con menor requerimiento de opioides y
capacidad de deambulación por parte del paciente.
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 3
Hasta la fecha continúa tratamiento quimioterápico activo, con muy buena tolerancia y con buen estado
general (ECOG 1), pudiendo deambular sin ayuda y sin requerimiento de opioides. Ha continuado su
seguimiento con TC, gammagrafía ósea y analíticas, sin evidencia de progresión tumoral hasta la fecha.
En la última TC (febrero de 2015) persistían las lesiones óseas conocidas, pero sin evidencia de
progresión de la enfermedad.
Discusión
La anemia hemolítica microangiopática (MAHA por sus siglas en inglés) es un fenómeno hematológico
poco frecuente descrito inicialmente por Brain et al.1. Se asocia a varias enfermedades, como púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT), síndrome hemolítico urémico (SHU), vasculitis, y como fenómeno
paraneoplásico. Se define como una anemia hemolítica grave asociada a fragmentación de hematíes
(esquistocitos) y test de Coombs negativo.
Los tumores sólidos más frecuentemente asociados a este fenómeno son el cáncer gástrico, cáncer de
mama, próstata, pulmón y el carcinoma de origen desconocido (COD). En la literatura científica se han
descrito hasta la fecha aproximadamente una docena de casos de MAHA asociada a COD, y de estos,
solo tres con diagnóstico de COD con infiltración de médula ósea por células en anillo de sello, como en
el caso que exponemos2-5.
El pronóstico de los pacientes con MAHA paraneoplásica es ominoso. La mayoría de los pacientes
mueren a las pocas semanas tras el diagnóstico debido a que no reciben tratamiento dirigido a la causa
2. Además, los pacientes con infiltración de médula ósea asociados a MAHA tienen una supervivencia
significativamente peor comparados con pacientes que no presenten MAHA (aproximadamente 2
meses frente a 11 meses)6.
A pesar de su mal pronóstico, el tratamiento con quimioterapia es la única alternativa terapéutica de
estos pacientes con el objetivo de reducir la carga tumoral en la médula ósea y poder aumentar su
supervivencia. No existe un esquema estándar en estas situaciones, por lo que cada caso se ha de
individualizar. Existen varios informes de casos en los que se inicia tratamiento quimioterápico con
prontitud, lográndose revertir el fenómeno de MAHA y aumentándose considerablemente la
supervivencia de estos pacientes, por lo cual la trombopenia grave que usualmente presentan estos
pacientes no debe ser un criterio de exclusión2-4,7.
En nuestro caso, la decisión de tratamiento fue inicialmente controvertida debido al alto riesgo de
diátesis hemorrágica grave al introducir un tratamiento mielotóxico. No obstante, debido a que se
planteó como única solución al cuadro clínico, se decidió iniciar el tratamiento quimioterápico con
prontitud, y continuamos con la línea de tratamiento a pesar de la persistencia de cifras hematológicas.
Gracias a ello, y a pesar de una enfermedad con un muy mal pronóstico de entrada, actualmente el
paciente es independiente, continúa con buena calidad de vida y con intervalo libre de progresión de 15
meses hasta la fecha.
Bibliografía
1. Brain MC, Dacie JV, Hourihane DO.. Microangiopathic haemolytic anaemia: the possible role of
vascular lesions in pathogenesis.. [Internet] British Journal of Haematology. , 1962
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 4
2. Lechner K, Obermeier HL.. Related microangiopathic hemolytic anemia: clinical and laboratory
features in 168 reported cases. [Internet] Medicine (Baltimore). , 2012
3. Abdel Samie A, Sandritter B, Theilmann L.. Severe microangiopathic hemolytic anemia as first
manifestation of a CUP syndrome. Rapid hematologic remission under polychemotherapy. [Internet] Klin
(Munich). , 2004
4. Arkenau HT, MüssigO, Buhr T, Jend HH, Porschen R.. Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA)
as paraneoplastic syndrome in metastasized signet ring cell carcinomas: case reports and review of the
liter. [Internet] Z Gastroenterol. , 2005
5. Kadikoylu G, Barutca S, Tataroglu C, Kafkas S, Erpek H, Meydan N, Yavasoglu I, Bolaman Z..
Thrombotic thrombocytopenic purpura as the first manifestation of metastatic adenocarcinoma in a
young woman. [Internet] Transfus Apher Sci. , 2010
6. Etoh T, Baba H, Taketomi A, Nakashima H, Kohnoe S, Seo Y, Fukuda T, Tomoda H.. Diffuse bone
metastasis with hematologic disorders from gastric cancer: clinicopathological features and prognosis.
[Internet] Oncol Rep. , 1999
7. Muñoz AJ, García-Alfonso P, Riesc MC, Martínez V, Jerez Y, Mondejar R, Martín Jiménez M..
Microangiopathic hemolytic anemia and diffuse bone metastasis by signet ring cell adenocarcinoma.
[Internet] Journal of Cancer Therapy. , 2010
160
Figura 1: Imagen 1. Hematoxilina y eosina de tejido de médula ósea biopsiada (A). Al magnificar sobre
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 5
la biopsia, se observa infiltración de la médula ósea por nidos de células neoplásicas (B). A una mayor
magnitud, se puede observar que los nidos están compuestos por algunas células en anillo de sello (C).
Tinción inmunohistoquímica positiva para citoqueratinas, indicativo de origen epitelial (D). Tinción
nuclear positiva para CDX2, indicativo de origen intestinal.
70
Figura 2: Imagen 2. Evolución analítica del paciente tras iniciar tratamiento quimioterápico.
a) Evolución de la hemoglobina. b) Evolución de las plaquetas. c) Evolución de LDH. D) Evolución de la
bilirrubina.
Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica
ISBN: 978-84-7989-850-2
Página 6