SEGUNDA ENTREGA. PAPEL DE LA AZITROMICINA DE LIBERACIÓN

SEGUNDA ENTREGA. PAPEL DE LA AZITROMICINA DE LIBERACIÓN
EXTENDIDA EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES DEL TRACTO
RESPIRATORIO
APLICACIONES
CLÍNICAS
DE
LA
AZITROMICINA
DE
LIBERACIÓN
EXTENDIDA EN LAS INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR
La azitromicina es un antibiótico que ha demostrado actividad contra bacterias
como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia,
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae y Mycoplasma pneumonia, las cuales
son causales de la mayoría de infecciones sinusales bacterianas y de los casos de
neumonía adquirida en comunidad. Sin embargo, por lo general en la práctica
clínica no se conoce el agente causal y la elección del antibiótico debe hacerse de
forma empírica1.
Por ejemplo, para el tratamiento de la sinusitis y de la neumonía adquirida en
comunidad se dispone de diversas alternativas, las principales son betalactámicos
(penicilinas,
cefalosporinas),
fluoroquinolonas
(levofloxacina),
lincosamidas
(clindamicina), tetraciclinas (doxiciclina), inhibidores de folato (cotrimoxazol) y
macrolidos (azitromicina). La elección del agente ideal depende del perfil
microbiológico esperado, el riesgo de resistencia antibiótica, el método de
administración, la duración de la terapia, la eficacia y la tolerabilidad del agente1.
Por su mecanismo de acción, la azitromicina es un fármaco que cumple varias de
estas características y es ideal para el uso en regímenes cortos en dosis altas, por
esto se desarrolló la presentación de liberación extendida en dosis de 2 gr, la cual
ha demostrado excelente eficacia terapéutica en diferentes tipos de infecciones.
Este fármaco logra concentraciones hasta 8 veces mayores, principalmente
durante las primeras 24 horas, en tejidos infectados (pulmones o senos
paranasales), en comparación con las que se logran con la azitromicina
convencional de liberación inmediata1,2,3.
Teniendo en cuenta que las infecciones del tracto respiratorio concentran las
bacterias a nivel intersticial, resulta conveniente que la azitromicina logre tan
buenas concentraciones en estos espacios, así como a nivel leucocitario, ya que
los tejidos respiratorios infectados se llenan con células inflamatorias tales como
neutrófilos y macrófagos. Estas células actúan como “caballos de Troya” que
llevan el antibiótico hasta la bacteria y, debido a que pueden retener antibiótico
durante un aproximado de 60 horas, logran niveles adecuados a largo plazo3.
Los primeros estudios de comparación directa de azitromicina liberación inmediata
versus otros antibióticos mostraron eficacia similar en infecciones respiratorias
(amoxacilina/clavulanato, levofloxacina, claritromicinal, moxifloxacina, etc.). Luego,
en las evaluaciones con dosis altas de 1,5 gramos de azitromicina en una sola
toma, se descubrió buena eficacia, por esto se desarrolló la azitromicina de
liberación prolongada, que se introdujo en los estudios a partir de 2005; en estos
se
confirmó
la
superioridad
del
medicamento
frente
a
los
regímenes
convencionales de 3 días de azitromicina y frente a otros antibióticos de amplio
uso en infecciones respiratorias que se deben usar en regímenes de 5, 7 o 10
días3. Tabla 1
Tabla 1. Principales estudios que compararon azitromicina de liberación
extendida 2 gramos en dosis única frente a otras alternativas en infecciones
respiratorias3,4,5.
Estudio
Características
Principales resultados
D’Ignazio et al 427 adultos con NAC moderada La adherencia al régimen de
(2005)
(criterios fine I,II,III).
azitromicina fue de 100%.
Azitromicina 2 gr vs levofloxacina La
500 mg día por 7 días.
adherencia
a
levofloxacina fue de 95%.
Tasas de curación clínica y
bacteriológica equivalentes.
Drehobl
et
(2005)
al 501 adultos con NAC moderada La adherencia al régimen de
(criterios fine I, II, III).
azitromicina fue de 100%.
Azitromicina 2 gr vs claritromicina La
1 g día por 7 días.
adherencia
a
claritromicina fue de 94%.
Tasas de curación clínica y
bacteriológica equivalentes.
Murray
541
adultos
con
sinusitis Curación
bacteriana aguda.
et al (2005)
equivalente:
clínica
94,5%
vs
92,8% (IC 95%, –2,5% a
Azitromicina 2 gr vs levofloxacina
5,9%).
500 mg día por 7 días.
Zervos, 2005
551 adultos con exacerbación Tasa de curación clínica y
aguda de Enfermedad Pulmonar bacteriológica
Obstructiva Crónica (EPOC).
equivalente
(93,6% vs 92,7% y 91,9%
vs 94,4%).
Azitromicina 2 gr vs levofloxacina
500 mg día por 7 días.
En estos estudios de buen diseño se comprobó que la azitromicina logra
concentraciones inhibitorias suficientes para atacar todas las bacterias aisladas en
las infecciones. En el estudio de Drehodl los pacientes con NAC presentaron
diferentes bacterias, todas ellas tuvieron sensibilidad entre 89 a 100% a la acción
de la azitromicina. De igual forma, se comprobó que la sensibilidad de todas las
cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en diferentes estudios era muy
superior con azitromicina en comparación con penicilinas, así mismo la respuesta
de las infecciones causadas por moraxella fue superior para la azitromicina en
comparación con claritromicina3. Figuras 1, 2 y 3
Figura 1. Respuesta clínica de acuerdo con el patógeno aislado en casos de
neumonía adquirida en comunidad en pacientes tratados con azitromicina de
liberación extendida. Estudio Drehodl y colaboradores, 2005
100%
96%
92%
88%
84%
80%
76%
72%
68%
64%
60%
56%
52%
48%
44%
40%
93%
Haemophilus
influenzae
100%
96%
89%
Moraxella
catarrhalis
90%
Streptococcus Chlamydia
pneumoniae pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae
Figura 2. Comparación en la proporción de cepas de Streptococcus pneumoniae
susceptibles al antibiótico evaluado. Estudio Drehobl y colaboradores, 2005
100%
80%
88%
68%
60%
40%
20%
0%
Penicilina
Azitromicina
Figura 3. Comparación en la proporción de cepas de Streptococcus pneumoniae
susceptibles al antibiótico evaluado. Estudio D’Ignazio y colaboradores, 2005 3
76%
75%
74%
72%
70%
68%
68%
66%
64%
Penicilina
Azitromicina
Figura 4. Comparación de respuesta clínica para pacientes con NAC causada por
moraxella cartharralis (Azitromicina de liberación extendida vs claritromicina).
Estudio Drehodl, 2005
120%
100%
100%
80%
60%
60%
40%
20%
0%
Azitromicina
Claritromicina
Otros estudios clínicos posteriores se han enfocado en hacer comparaciones
directas del régimen de azitromicina de liberación extendida con otros antibióticos.
En 2005, Murray publicó uno que comparó el uso de azitromicina de libración
extendida contra levofloxacina 500 mg/día durante 10 días, en adultos con
sinusitis bacteriana maxilar; este autor encontró tasas similares de curación clínica
(94,5% vs 92,8%) para los dos regímenes antibióticos, así como para las
diferentes
bacterias
aisladas
(Streptococcus
influenzae, y Moraxella catarrhalis)6.
pneumoniae,
Haemophilus
Luego, Marple y colaboradores publicaron resultados de dos estudios en los
cuales se demuestra la eficacia y superioridad de la azitromicina de liberación
prolongada en el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, en comparación con
otros, levofloxacina y con amoxacilina/clavulanato. Figura 5
Figura 5. Comparación en la proporción pacientes con sinusitis que reporten
resolución completa de 3 de 4 síntomas entre dosis única de azitromicina de
liberación prolongada comparada con levofloxacina 500 mg (P=0,018)3.
35.00%
30.00%
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
Azitromicina liberación
extendida
Levofloxacina 500 mg
En el estudio de comparación con amoxicillina/clavulanato se incluyó a adultos con
sinusitis bacteriana aguda, quienes fueron asignados de forma aleatoria a recibir
azitromicina
de
liberación
prolongada
dosis
única
de
2
gramos
o
amoxacilina/clavulanato 875/125 mg cada 12 horas durante 10 días. A estos
individuos se les evaluó la velocidad de resolución de los síntomas. Al quinto día
de seguimiento, una mayor proporción de pacientes en el grupo de azitromicina
había logrado resolución de los síntomas en comparación con el otro grupo
(29,7% vs 18,9%, diferencia 10,8%, IC 95% 3,1-18,4)7. Figura 6
Figura 6. Comparación en la proporción de éxito de la terapia de sinusitis en
cuanto a la resolución de los síntomas al 5º día de terapia. Comparación con
azitromicina de liberación extendida versus amoxicilina/clavulanato
35.00%
30.00%
25.00%
20.00%
15.00%
10.00%
5.00%
0.00%
Azitromicina liberación
extendida
Amoxicilina/clavulanato
La azitromicina también es uno de los antibióticos de elección para el manejo de la
faringoamigdalitis bacteriana y la experiencia clínica ha demostrado su utilidad. Sin
embargo, no se habían realizado comparaciones directas para evaluar el uso de la
formulación de azitromicina de liberación extendida de dosis única de 2 gr.
Jorgensen publicó en el 2009 los resultados de su estudio clínico, en la cual
comparó, en 598 pacientes con faringoamigdalitis bacteriana aguda, el uso de una
dosis única de azitromicina de liberación prolongada contra un régimen de tres
días de 500 mg/día de azitromicina de liberación inmediata. La tasa de curación
bacteriológica y clínica fue similar (85,4% vs 81,4%, IC 95%: 3,1–11,1) y (99% vs
96,7%), respectivamente. La presentación de eventos adversos fue semejante,
siendo el más común la diarrea, pero este síntoma duró menos en el grupo de
liberación extendida. Las recurrencias fueron menores en el grupo de azitromicina
de liberación extendida (5,5% y 7,7%); así mismo, los días de enfermedad
(días/pacientes–año) fueron de 7,6 y 9,2, respectivamente. Por su parte, la
adherencia fue del 100% para la azitromicina de liberación extendida y de 98% en
el otro grupo8.
La azitromicina de liberación prolongada permite hacer un régimen de
administración una vez al día para sinutisis bacteriana aguda, NAC, exacerbación
aguda
en
pacientes
con
enfermedad
pulmonar
obstructiva
crónica,
faringoamigdalitis, uretritis, cervicitis y ciertas infecciones en piel1.
CONCLUSIÓN
Tanto la sinusitis como la neumonía adquirida en la comunidad son infecciones de
alta prevalencia a nivel mundial entre la población de adultos y niños. En casos no
complicados su tratamiento se puede hacer ambulatorio y, en presencia de un
buen cuidado general y el uso del antibiótico apropiado, la terapia es efectiva,
segura y evita complicaciones como meningitis, bacteremia u otitis asociada 1.
Para la sinusitis, las guías clínicas recomiendan como primera elección amoxicilina
o doxiciclina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefpodoxime, cefuroxime o cefdinir.
Como alternativas se sugiere la azitromicina u otros macrólidos, principalmente en
el caso de alergia a las penicilinas1. En NAC la terapia ambulatoria se recomienda
con azitromicina, claritromicina, doxicilina o fluoroquinolonas, y en quienes tienen
alto riesgo de resistencia, se sugiere el uso de un macrólido en combinación con
un betalactámico1.
Así pues, el éxito del tratamiento antibiótico de cualquier infección depende de
varios factores, tales como la gravedad de la infección, su localización, el estado
de salud basal, el tipo de bacteria presente y su resistencia antibiótica; además, es
decisiva la elección del régimen farmacológico, que en lo posible debe ser fácil de
administrar, corto, seguro y altamente eficaz contra la bacteria aislada en el
paciente. En vista de estas características, la azitromicina de liberación
prolongada que se ofrece en un régimen de 2 gramos para administración en
dosis única, es una elección natural para el tratamiento ambulatorio de infecciones
respiratorias no complicadas tales como faringoamigdalitis bacteriana, sinusitis
bacteriana, neumonía adquirida en comunidad y exacerbación aguda de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La azitromicina de liberación prolongada se administra en un régimen de una sola
dosis, tiene eficacia equivalente a regímenes de mayor duración, cuenta con alta
tolerabilidad, buen perfil de seguridad y ofrece ventajas como aumento en la
adherencia, reducción en el riesgo de resistencia antibiótica y mejor costo–
efectividad comparativa con otros agentes.
Referencias:
1. Swainston T, Keam S. Azithromycin extended release. A review of its use in
the treatment of acute bacterial sinusitis and community–acquired
pneumonia in the US. Drugs. 2007; 67 (5): 773–792.
2. Amrol D. Single–dose azithromycin microsphere formulation: a novel
delivery system for antibiotics. International Journal of Nanomedicine. 2007;
2 (1): 9–12.
3. Fang A, Palmer J, Chiu A, Blumer J. Pharmacokinetics of azithromycin in
plasma and sinus mucosal tissue following administration of extendedrelease or immediate-release formulations in adult patients with chronic
rhinosinusitis. International Journal of Antimicrobial Agents. 2009; 34: 67–
71.
4. Liu P, Allaudeen H, Chandra R, et al. Comparative Pharmacokinetics of
Azithromycin in Serum and White Blood Cells of Healthy Subjects Receiving
a Single–Dose Extended–Release Regimen versus a 3–Day Immediate–
Release Regimen. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007; 51 (1):
103–109.
5. Blasi F, Aliberti S, Tarsia P. Clinical applications of azithromycin
microspheres in respiratory tract infections. International Journal of
Nanomedicine. 2007: 2 (4) 551–559.
6. Jorgensen D. Single–dose extended–release oral azithromycin vs 3–day
azithromycin for the treatment of group A b–haemolytic streptococcal
pharyngitis/tonsillitis in adults and adolescents: a double–blind, double–
dummy study. Clin Microbial Infect. 2009; 15: 1 103–1 110.
7. Murray J, Emparanza P, Lesinskas E, et al. Efficacy and safety of a novel,
single–dose azithromycin microsphere formulation versus 10 days of
levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults.
Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2005; 133: 194–201.
8. Ehnage A, Rautiainen M, Fang A, Sánchez S. Pharmacokinetics of
azithromycin in serum and sinus fluid after administration of extended–
release and immediate–release formulations in patients with acute bacterial
sinusitis. International journal of antimicrobial agents, 2008; 31: 561–566.
9. Marple B, Roberts C, Frytak J, et al. Azithromycin extended release vs
amoxicillin/clavulanate: Symptom resolution in acute sinusitis. American
Journal of Otolaryngology–Head and Neck Medicine and Surgery. 2010; 31:
1–8.