El síndrome de ovario poliquístico, que se diagnostica sobre la base

El síndrome de ovario poliquístico, que se diagnostica sobre la base de hiperandrogenismo, oligoovulación con oligomenorrea asociado, y ovarios poliquísticos en la ecografía, afecta del 5 al 10%
de las mujeres en edad reproductiva y es la causa más común de infertilidad anovulatoria. 1Aunque
el El síndrome es un trastorno metabólico complejo reproductiva, el eje hipotalámico-pituitario-ha
sido el objetivo de la terapia de inducción de la ovulación-de primera línea. Citrato de clomifeno, un
modulador selectivo del receptor de estrógeno que antagoniza la retroalimentación negativa de
estrógenos en el hipotálamo con el consiguiente aumento de la estimulación ovárica por
gonadotropina endógena, se ha utilizado para esta indicación durante décadas.
El clomifeno tiene inconvenientes, incluyendo su pobre eficacia global (sólo una tasa de 22% de
nacido vivo con hasta seis ciclos de clomifeno en nuestro estudio anterior 2 ), una tasa de
embarazo múltiple relativamente alto (del 3 al 8%) en comparación con la tasa asociado con la
concepción sin ayuda (<1%), y un perfil indeseable efecto secundario, incluyendo cambios de
humor y sofocos. Si no, ya sea a ovular (resistencia de clomifeno), que se produjo en el 25% de los
pacientes en el grupo de clomifeno en nuestro estudio previo , 2 o concebir con la ovulación
(insuficiencia de clomifeno) a menudo resulta en el uso de las opciones de tratamiento más
costoso para la infertilidad que puede estar asociado con mayores tasas de embarazo múltiple y un
mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. 3
El desarrollo de tratamientos eficaces, simples y seguras para la infertilidad es un importante
objetivo de salud pública. 4 La metformina mejora la acción de la insulina y la anovulación. En
nuestro ensayo anterior, sin embargo, el tratamiento con metformina sola o en combinación con
clomifeno no fue superior al clomifeno solo. 2 Otras pruebas han confirmado que
encontrar. 5inhibidores de la aromatasa, que bloquean la síntesis de estrógenos, afectan
directamente la función hipotálamo-hipófisis-ovario y teóricamente podría aumentar las tasas de
embarazo. 6 Las ventajas potenciales de los inhibidores de la aromatasa más de moduladores
selectivos del receptor de estrógeno incluyen una estimulación más fisiológica hormonal del
endometrio, una tasa de embarazo múltiple inferior a través de la contratación de un solo folículo,
un mejor perfil de efectos secundarios con menos vasomotor y estado de ánimo síntomas y
eliminación más rápida, reduciendo así las posibilidades de exposición periconcepcional. 6 Sin
embargo, el potencial de teratogénesis fetal sigue siendo una preocupación con letrozol (véase
el anexo complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). 7 Se
diseñó un doble ciego, multicéntrico, aleatorizado para probar la hipótesis de que letrozol sería
superior a clomifeno como tratamiento de la infertilidad y tendría un perfil de seguridad similar.
MÉTODOS
Estudio de Supervisión
Hemos informado anteriormente de la lógica de ensayo y un resumen detallado protocolo, 8 , así
como los métodos de estudio y las características iniciales completos de los participantes en el
estudio. 9 El protocolo (disponible en NEJM.org) fue diseñado por el comité de dirección del Eunice
Kennedy Shriver Nacional Instituto de Desarrollo (NICHD) Reproductiva Red Medicina Humana de
la Salud y el Niño y fue aprobado antes del inicio del estudio tanto por una junta asesora de
Institutos Nacionales de Salud equipado y un tablero de monitoreo de datos y seguridad; la última
junta posteriormente supervisó el estudio. Hemos obtenido un certificado de confidencialidad y
establecimos un repositorio de datos y muestras. 9 Letrozol se utiliza bajo una solicitud de nuevo
medicamento (número 101671) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La junta
de revisión institucional de cada centro aprobó el protocolo, y todos los participantes (mujeres y sus
parejas masculinas) dio su consentimiento informado por escrito. La inscripción comenzó en
febrero de 2009 y se terminó en enero de 2012 Todo el ingreso de datos, gestión de datos y
análisis se coordinó o realizó en el Centro de Colaboración para la Estadística en Ciencias de la
Universidad de Yale, los centro coordinador de datos para este estudio. Todos los borradores del
manuscrito fueron escritos por los primeros y últimos autores con el aporte de todos los autores. El
comité directivo de la Red de Medicina Reproductiva avala la exactitud e integridad de los
datos.Todos los autores avalan la fidelidad del estudio para el protocolo.
Los pacientes
Un total de 750 mujeres infértiles 18 a 40 años de edad con el síndrome de ovario poliquístico que
no tuvo mayores trastornos médicos y que no estaban tomando medicamentos de confusión
(principalmente los esteroides sexuales, otros medicamentos para la infertilidad, y sensibilizadores
de insulina, como se describe en el protocolo del estudio) , sus parejas y sus neonatos participaron
en el estudio. 9 Utilizamos modificamos criterios Rotterdam 1 para diagnosticar el síndrome de
ovario poliquístico. En consecuencia, todas las mujeres participantes tenían disfunción ovulatoria
combinado con hiperandrogenismo (sobre la base del hirsutismo 9 o un elevado nivel de
testosterona 10 ), los ovarios poliquísticos (definido por un mayor número de pequeños folículos
antrales [≥12 folículos que eran <10 mm de diámetro] o un aumento de volumen individual de
ovario [> 10 cm 3 ] en ≥1 ovario), o ambos. 9 Otros trastornos que imitan el síndrome de ovario
poliquístico, incluyendo la enfermedad de la tiroides y el exceso de prolactina, se descartaron.
Los criterios adicionales de elegibilidad eran por lo menos una trompa de Falopio de patentes y
una cavidad uterina normal, según lo determinado por sonohisterografía (sobre la base de la
presencia de líquido libre en la pelvis), la histerosalpingografía, histeroscopia combinada y la
laparoscopia, o evidencia de un embarazo intrauterino dentro los 3 años anteriores; una pareja
masculina con una concentración de espermatozoides de al menos 14 millones por mililitro, de
acuerdo con los puntos de corte de la Organización Mundial de la Salud, 11 con la motilidad
documentada en al menos una eyaculación durante el año anterior; y un compromiso por parte de
las mujeres y sus parejas a tener relaciones sexuales regulares durante el estudio con la intención
de embarazo.
Estudio general
Después de la menstruación espontánea o retirada hemorragia inducida por la administración de
progestina (acetato de medroxiprogesterona [Provera], 5 mg por día durante 10 días), 750 mujeres
fueron asignadas al azar a citrato de clomifeno (50 mg al día) o letrozol (2,5 mg al día) en un 1 : 1
en bloques permutados de dos, cuatro, o seis, a partir del día 3 del ciclo durante 5 días y para un
máximo de cinco ciclos menstruales. La dosis se aumentó en los ciclos posteriores en ambos
grupos de tratamiento en los casos de no respuesta (nivel de progesterona durante la fase
midluteal, <3 ng por mililitro) o una mala respuesta ovulatoria (los niveles de progesterona
indicativas de la ovulación, pero con valores de la agrupación justo por encima del punto de corte [
ver el anexo complementario ]), señaló en el 2% de los 2.777 ciclos de tratamiento. La dosis diaria
máxima de clomifeno fue de 150 mg (tres pastillas), y la dosis máxima diaria de letrozol fue de 7,5
mg (tres pastillas), ambos administrados durante 5 días. Los investigadores tenían la opción de
inducir el sangrado menstrual con acetato de medroxiprogesterona después de un ciclo
anovulatorio; esta opción fue ejercida en 309 de 1.255 ciclos anovulatorios (24,6%). Parejas fueron
instruidos para tener relaciones sexuales regulares dos a tres veces a la semana, y las mujeres
mantienen un diario en el coito. No se utilizaron kits de predicción de la ovulación.
Los fármacos del estudio comprados - citrato de clomifeno (clomifeno, Teva Pharmaceuticals
EE.UU.) y letrozol (Femara, Novartis Pharmaceuticals) - Se overencapsulated mirar la misma,
probados y embalados por una empresa de suministro comercial (Almac Servicios Clínicos). No se
utilizó placebo, porque los dos fármacos se administraron por la misma duración y con el mismo
incremento escalonado de la dosis. Ni fabricante tuvo un papel en el estudio. Todos los valores de
laboratorio reportados fueron determinados por un laboratorio central (Ligando Core Laboratory,
Universidad de Virginia).
Los participantes que concibieron fueron seguidos hasta un embarazo intrauterino viable se
observó (movimiento del corazón fetal visualizado en la ecografía) y se refirió a la atención
prenatal. Los resultados fueron rastreados mediante la revisión de historias clínicas maternas e
infantiles. Los participantes que entregados tenía la opción de participar en un registro del
embarazo separada, exigidos por la FDA (después de dar su consentimiento informado por escrito
para la participación de registro) que requiere un examen del niño por un pediatra del desarrollo o
genetista capacitado dentro de las 6 semanas después del nacimiento; 73,1% de las parejas (128
de 175 parejas) con un nacimiento vivo participó en este registro, y hemos incorporado los
resultados de las pruebas de anomalías en nuestro reporte de eventos adversos. Este registro
continuo sigue bebés hasta 3 años de edad para los retrasos en el desarrollo (número
ClinicalTrials.gov, NCT00902382).
Resultados
El resultado primario fue de nacidos vivos durante el período de tratamiento. Los resultados
secundarios incluyeron la ovulación, la pérdida del embarazo, nacimiento singleton, y anomalías
congénitas. Los eventos adversos graves se definieron como eventos que fueron mortales o
potencialmente mortal, que fueron gravemente incapacitante o permanente, ni que la
hospitalización del paciente requiere o prolongada; sobredosis (intencionales o
accidentales);anomalías congénitas; pérdida del embarazo después de 12 semanas de
gestación; y cualquier evento que se consideren graves por el principal centro del investigador.
Análisis estadístico
El estudio fue diseñado para tener potencia 81% para detectar una diferencia absoluta de 10
puntos porcentuales en proporciones de nacidos vivos acumuladas entre los grupos de tratamiento
(20% en el grupo de clomifeno sobre la base de los resultados para el grupo de clomifeno sólo
después de cinco ciclos en nuestro estudio previo 2 frente a 30% en el grupo de letrozol), con el
uso de la prueba de chi cuadrado de Pearson con un nivel de significación bilateral de 0,05. Se
calculó que el análisis requeriría una muestra de 300 pacientes por grupo de tratamiento, que
aumentó a 375 para permitir una tasa de abandono de 20%. Una prueba de chi-cuadrado (o la
prueba exacta de Fisher cuando fue <5 cualquier conteo de frecuencia) se utilizó para comprobar
las diferencias entre los dos grupos de tratamiento. Para todas las variables continuas, se informó
la media y la desviación estándar de cada grupo.
Se utilizó la curva de Kaplan-Meier para reportar el tiempo desde la aleatorización a vivir el
nacimiento según el grupo de tratamiento y según el grupo de tratamiento y el tercil de índice de
masa corporal (IMC) materno. Se utilizó una prueba de log-rank para probar la interacción entre el
IMC tercil y tratamiento del estudio en relación con el tiempo desde la aleatorización a vivir
nacimiento. Aunque estos grupos de IMC no se especificó previamente en el protocolo del estudio,
nuestros estudios anteriores han sugerido que el IMC afecta tratamiento de la infertilidad en las
mujeres con síndrome de ovario poliquístico. 2 Para evitar errores de tipo I de comparaciones
múltiples, no exploramos diversas estratificaciones IMC sino que se utiliza terciles simples. Todos
los análisis se realizaron con el uso de software SAS, versión 9.2 (SAS Institute). Los datos fueron
analizados de acuerdo con el principio de intención de tratar.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Un total de 750 pacientes con el síndrome de ovario poliquístico fueron asignados aleatoriamente a
un grupo de tratamiento (Fig. S1 en el anexo complementario ), y los dos grupos fueron bien
adaptado al inicio del estudio ( Tabla 1 TABLA 1Características basales de los pacientes.). El último
paciente incluido terminó tomando la medicación del estudio en julio de 2012, y el último
nacimiento se informó en febrero de 2013 Un total de 158 mujeres (85 de 376 en el grupo de
clomifeno [22,6%] y 73 de 374 en el grupo de letrozol [19.5 %], P = 0,30) abandonaron el estudio o
fueron excluidos de los nuevos análisis, sin diferencias significativas entre los grupos de
tratamiento en la razón para la retirada (Tabla S1 en el anexo complementario ).
Nacidos Vivos y los resultados secundarios
El grupo de mujeres que recibieron letrozol tenía nacidos vivos más acumulativas que el grupo de
mujeres que recibieron clomifeno (103 de 374 mujeres [27,5%] frente a 72 de 376 [19,1%], P =
0,007; proporción de la tasa de nacidos vivos con letrozol , 1,44, intervalo de confianza del 95%,
1,10-1,87) ( Tabla 2 TABLA 2Resultados Esfera de los nacidos vivos, ovulación, embarazo, pérdida del
embarazo, y la fecundidad.y Figura 1A FIGURA 1Curvas de Kaplan-Meier de Nacimiento vivo.). No hubo
diferencias significativas entre los grupos en las tasas de nacidos vivos según ciclo de tratamiento
(Tabla S2 en el anexo complementario ). Se realizó un análisis según tercil de IMC materno (Figura
1B, 1C y 1D ). Tanto el tratamiento del estudio y el IMC tercil fueron factores importantes en el
resultado primario de nacido vivo (P = 0,009 y P <0,001, respectivamente), pero no se detectó
interacción significativa (P = 0,42). Las tasas de nacidos vivos después de un ciclo anovulatorio
fueron similares con y sin inducida progestina hemorragia por deprivación en ambos grupos de
tratamiento (véase el anexo complementario ).
Los tipos de pérdida del embarazo después de la concepción fueron similares en los dos grupos de
tratamiento ( Tabla 2 y la Tabla S3 en elanexo complementario ). La tasa de ovulación fue
significativamente mayor con letrozol que con clomifeno en cada visita mensual (P <0.01 para
todas las comparaciones) comenzando con la segunda visita (Tabla S2 en elanexo
complementario ). Entre los pacientes que ovularon, había una probabilidad significativamente
mayor de embarazo simple con letrozol que con clomifeno (P = 0,03). La proporción de sexos al
nacimiento niñas favorecidos ( Tabla 2 ).
Eventos adversos y complicaciones del embarazo y neonatales
Tres acontecimientos adversos graves relacionados con la formación de ovario quiste se
produjeron durante el tratamiento de la infertilidad: dos con letrozol (un quiste del cuerpo lúteo roto
en un paciente y la hospitalización para el drenaje y la eliminación de un quiste ovárico en otro
paciente) y una con clomifeno (torsión ovárica) ( Tabla 3 TABLA 3. Eventos Adversos Graves Todo, más
otros acontecimientos adversos con diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.) clomifeno se
asoció con una incidencia significativamente mayor de los sofocos; letrozol se asoció
significativamente con una mayor incidencia de la fatiga y mareos.Durante el embarazo, la
complicación más frecuente fue la diabetes gestacional, seguido de preeclampsia o eclampsia,
parto prematuro y la rotura prematura de membranas, sin diferencias significativas entre los grupos
de tratamiento (Tabla S4 en el anexo complementario ). Había cinco anomalías congénitas
mayores (cuatro con letrozol y uno con clomifeno); la diferencia entre los grupos no fue significativa
(P = 0,65) ( Tabla 3 y la Tabla S5 en el anexo complementario ). Las complicaciones neonatales
más comunes fueron la ictericia, el síndrome de dificultad respiratoria, una enfermedad que
requiera hospitalización durante más de 3 días, y restricción del crecimiento intrauterino, sin
diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.
Otros efectos del tratamiento
No se observó diferencia significativa en el IMC de la madre o cualquier variable metabólica entre o
dentro de los grupos desde el inicio hasta la última visita midluteal fase en el estudio (Tabla S6 en
el anexo complementario ). En comparación con letrozol, el clomifeno se asoció con una mejoría en
hiperandrogenemia bioquímica y una mejoría subjetiva del hirsutismo ( Tabla 4 TABLA 4absolutos
cambios en las medidas clave de la línea de base al último midluteal-Fase Visita.). Sin embargo, el letrozol se
asoció con una mayor disminución en el recuento de folículos antrales (y una disminución en los
niveles de la hormona antimülleriana), un menor aumento en el grosor endometrial, y un nivel de
estradiol significativamente menor en la fase de midluteal.
DISCUSIÓN
Hemos encontrado que el letrozol fue más eficaz como un tratamiento de fertilidad de clomifeno en
mujeres con síndrome de ovario poliquístico. La ovulación, la concepción, el embarazo y
nacimiento con vida fueron significativamente más probable después del tratamiento con
letrozol. La tasa de pérdida de embarazo, la duración del embarazo y el peso al nacer y las tasas
de complicaciones neonatales (incluyendo anomalías) significa no difirió significativamente entre
los grupos de tratamiento. Aunque la tasa de embarazo gemelar fue menor con letrozol que con
clomifeno, nuestro estudio tuvo poco poder estadístico para detectar una diferencia significativa
entre los grupos (23% de energía con un nivel alfa de 0,05). La tasa global de malformaciones
congénitas fue similar en los dos grupos de tratamiento, pero había cuatro grandes anomalías
congénitas en el grupo de letrozol y uno en el grupo de clomifeno; esta diferencia no fue
significativa, pero dado el tamaño del grupo, no podemos descartar una diferencia de potencial.
Ambos fármacos utilizados en nuestro estudio han sido designados por la FDA en la categoría X
del embarazo (aunque clomifeno está aprobado para la inducción de la ovulación). Los tipos de
anomalías observadas con letrozol en nuestro estudio son diversos, un hallazgo que se opone a un
mecanismo común. Por otra parte, las tasas de anomalías son más bajos que los reportados en un
estudio a gran escala basado en la población en Australia que examinó las tasas de defectos de
nacimiento después de cualquier medio de reproducción asistida (8,4%) o la inducción de la
ovulación (6,4%). 12 Los autores especulan que las tasas más altas en Australia podría ser debido
a un registro nacional establecido malformaciones congénitas con la notificación obligatoria de
todas las anomalías detectadas al nacer o en el período neonatal. Examinamos el embarazo, el
nacimiento y registros neonatales de todos los nacidos vivos; además, casi tres cuartas partes de
los recién nacidos fueron sometidos a examen físico realizado por personal médico entrenado en la
detección de anomalías congénitas. Nuestros datos indican que las tasas de anomalías son
similares con los dos tratamientos que evaluamos, y estas tasas son también similares a la tasa en
una población de mujeres sanas y fértiles que concibieron sin someterse a tratamiento para la
reproducción asistida (5,8%). 12
La tasa de nacidos vivos fue mayor con letrozol que con clomifeno en mujeres con síndrome de
ovario poliquístico en nuestro estudio. Ensayos anteriores parecen haber sido alimentado
insuficientemente para detectar diferencias en tasas de nacidos vivos, carecía de una adecuada
ocultación de grupo de estudio asignado, o no permitía ciclos repetidos de lograr una respuesta
ovulatoria con una dosis aumentada. 13 Dos bien diseñados, la industria patrocinada, multicéntrico,
de fase 2 estudios, ambos de los cuales fueron asignados al azar, doble ciego, de búsqueda de
dosis, estudios de no inferioridad, anastrozol en comparación con clomifeno (este último a una
dosis diaria de 50 mg) en mujeres con oligo-ovulación (la mayor parte de quien tenía el síndrome
de ovario poliquístico), con la ovulación como el resultado primario. 14,15 Ambos estudios
concluyeron que el tratamiento con anastrozol fue menos eficaz que un curso de 5 días de
clomifeno. Los resultados discrepantes con fármacos similares puede reflejar la mayor supresión
de la aromatasa con letrozol que con anastrozol. 16 Cuando se les da a las mujeres con
antecedentes de cáncer de mama que fueron sometidas a estimulación ovárica con
gonadotropinas, letrozol se asoció con niveles de estradiol significativamente más bajos durante el
tratamiento que estaba anastrozol en un análisis de área bajo la curva.
Atribuimos nuestros resultados de los niveles de estradiol más bajos y más altos niveles de
progesterona durante la fase midluteal con letrozol que con clomifeno a la inhibición de la
aromatasa sostenido en la fase lútea. Este perfil hormonal, frente a las
expectativas, 6probablemente llevó a un endometrio más delgado durante la fase
midluteal. Nuestro estudio anterior 18 demostró que un nivel de referencia más elevado de la
hormona sexual globulina vinculante, en comparación con un nivel más bajo, y un índice de
andrógenos libres inferior al inicio del estudio, en comparación con un índice más alto, se asocia
con un aumento en la tasa de nacidos vivos. Nuestras observaciones con letrozol sugieren que la
mejora en el hiperandrogenismo puede no ser necesario aumentar las tasas de ovulación y de
nacidos vivos.
La proporción de pacientes con obesidad en nuestra población de estudio fue mayor que las
proporciones en las poblaciones de estudio en otros países, 19-21 , pero la media del IMC fue un
reflejo de la población de Estados Unidos de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico y casi
idéntica a la de nuestro ensayo anterior 2 y otros ensayos multicéntricos de Estados Unidos, 22 a
pesar ligeramente diferentes criterios de diagnóstico para el síndrome de ovario poliquístico. No
hubo pruebas claras de que la eficacia relativa difiere según el IMC tercil. Nuestros datos actuales
y los anteriores indican que la fecundidad en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico
puede ser mejorado en gran medida con una intervención que tiene poco efecto en el índice de
masa corporal y otras variables metabólicas.
No nos requerimos una intervención de estilo de vida antes de la inscripción. Aunque este tipo de
intervenciones son recomendadas por expertos, 4 actualmente no hay pruebas de ensayos clínicos
de alta calidad que mejoran los resultados del embarazo en mujeres obesas. 23 Dejamos la opción
de inducir la retirada sangrado después de un ciclo anovulatorio a discreción el lugar del
investigador y no encontró efecto adverso de la retirada sangrando sobre la fecundidad, en
contraste con los resultados de nuestro estudio anterior. 2,24 Otra posible debilidad del estudio es
la relativamente alta tasa de deserción escolar; sin embargo, es similar a la tasa de abandono en el
grupo de clomifeno en nuestro estudio previo (26%) 2 y para la tasa en un ensayo multicéntrico
similar que implica a 320 pacientes (19%). 21 Los autores especulan que las tasas de abandono
pueden ser relativamente alta en tales ensayos de infertilidad debido a que una mujer o su pareja
masculina pueden interrumpir de forma individual la participación. Fracaso acumulado después de
múltiples ciclos de tratamiento también puede reproducirse el desánimo y el deseo de buscar
terapias alternativas de infertilidad.
En conclusión, nuestro estudio mostró que letrozol fue superior a la de clomifeno como tratamiento
para la infertilidad anovulatoria en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. El letrozol se
asoció con tasas de nacidos vivos y de ovulación más altas. Se necesitan más estudios con un
mayor número de recién nacidos para aclarar la seguridad y los riesgos teratogénicos con letrozol
en relación con las personas con otras terapias de infertilidad.