ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y ESQUIZOFRENIA, ¿DÓNDE

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y ESQUIZOFRENIA, ¿DÓNDE ESTÁ LA CONEXIÓN?
Sáez Povedano R., García Valls J.M.
[email protected]
RESUMEN:
La enfermedad de Huntington (E.H) es una afección hereditaria autosómica dominante de
penetrancia completa (gen Huntington, cromosoma 4p16,3), en la que se produce una disfunción del
núcleo estríado y sus conexiones, siendo la triada que caracteriza la clínica: demencia subcortical,
movimientos anormales involuntarios (coreicos) y síntomas psiquiátricos (clínica ansioso-depresiva,
obsesivo-compulsiva, manía, o clínica delirante-alucinatoria -esquizofrenia-like-). En este trabajo
realizamos una revisión crítica de la bibliográfica, no sólo sobre los aspectos psiquiátricos en la E. H,
sino también sobre una asociación casual (o quizás no tan casual) entre E. H. y Esquizofrenia y sus
características comunes. Una historia clínica detallada, junto con las pertinentes pruebas genéticas,
se convierte en la herramienta clave a la hora de hacer un correcto diagnóstico diferencial entre lo
detallado más arriba. Por último, presentamos un caso clínico de una mujer de 37 años de edad,
diagnosticada de esquizofrenia subtipo hebefrénica desde hace 17 años y que es portadora de la
mutación asociada a E. Huntington. Actualmente la clínica psiquiátrica predominante es de tipo
defectual así como conductual, a lo que se suma la presencia de movimientos involuntarios con
predomino de alteración de la marcha junto con un deterioro cognitivo acelerado.
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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Huntington es un enfermedad neurodegenerativa de etiología genética con
herencia autosómica dominante (gen Huntington, cromosoma 4p16,3). En dicha enfermedad se
produce una disfunción del núcleo estríado y sus conexiones, quedando la clínica definida por la
siguiente triada: demencia subcortical sin afasia, movimientos anormales involuntarios (coreicos) y
síntomas psiquiátricos (clínica ansioso-depresiva, clínica obsesiva-compulsiva, clínica maniforme o
clínica delirante-alucinatoria –esquizofrenia like-).
OBJETIVOS
En el presente trabajo se realiza una revisión de la bibliografía existente acerca de la conexión entre
la Enfermedad de Huntington y la Psiquiatría. Trataremos por tanto de los aspectos
neuropsiquiátricos en la enfermedad de Huntington, y de una relación casual o quizás no tan casual
entre la enfermedad de Huntington y la Esquizofrenia. Acabaremos con la presentación de un caso
real de una mujer de 37 años de edad diagnosticada de esquizofrenia subtipo hebefrénica desde
hace 20 años y portadora de la mutación asociada a la enfermedad de Huntington.
MATERIAL Y MÉTODO
Para realizar nuestro trabajo hemos recurrido a motores de búsqueda (Medline, CochranePlus,
Google académico….), utilizando las siguientes palabras clave: Huntington, corea, esquizofrenia,
psicosis, psiquiatría. Por otro lado, hemos recogido los datos clínicos más relevantes del caso que
más adelante se detalla.
RESULTADOS
La enfermedad de Huntingon es un trastorno neurodegenerativo de herencia autosómica dominante
con una penetrancia del 100%. El defecto se localiza en el gen IT15, en el brazo corto del
cromosoma 4. En ella hay un defecto genético específico: hay una expansión de repeticiones del
triplete CAG (normalmente más de 36). Esto codifica una proteína defectuosa (hungtintina), que
aparece en todas las regiones del cerebro de las personas afectas de enfermedad de Huntington. No
obstante, no hay hasta la fecha estudios que relacionen una acumulación de esta proteína hasta
niveles tóxicos en las partes degeneradas del cerebro (señalar que en la enfermedad de Huntington
hay una neurodegeneración selectiva). Se ha relacionado el número de repeticiones del triplete CAG
con la edad de inicio de la enfermedad (las personas con un mayor número de repeticiones tendrán
una manifestación de la enfermedad a una edad más temprana). Hasta ahora los síntomas
psiquiátricos de la enfermedad de Huntington no se han relacionado con el número de repeticiones
CAG.
La enfermedad de Huntington tiene una prevalencia en Europa Occidental y Norteamérica de 5-10
por 100000 personas, siendo ésta una enfermedad rara en países como Finlandia o Japón. La
enfermedad de Huntington es la enfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia. La edad de
inicio como media se encuadra entre los 35 y 40 años (no olvidemos las formas de enfermedad de
Huntington juvenil y de inicio tardío) la muerte se producirá alrededor de 20 años después de los
primeros síntomas.
George Huntington (1850-1916) ya definió las características más relevantes de la enfermedad que
finalmente lleva su nombre: movimientos involuntarios coreicos, demencia y perturbaciones
psiquiátricas. Los síntomas motores se definen por la pérdida del control voluntario, al principio con
incoordinación, movimientos finos y repetitivos, esterotipias, corea de la cara y las extremidades y
anormalidades en los movimientos de los ojos. A medida que progresa la enfermedad, la distonía y
la atetosis son más llamativas siendo en los estadios avanzados la bradicinesia, la espasticidad, la
disartria, la disfagia y la incontinencia urinaria lo que finalmente incapacita al paciente.
En su artículo original Huntington escribe: “la tendencia a la locura y a veces a esa forma de locura
que lleva al suicidio es acusada”. Diferentes estudios señalan que hasta un 40% o más de los
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pacientes tienen depresión. No obstante algunos autores señalan que existen alteraciones del estado
de ánimo en el 98% de los pacientes.
En cuanto a la neuropatología de la enfermedad de Huntington, existe una degeneración importante
del núcleo caudado, así como una disminución de las células en el globus pallidus, núcleo
subtalámico, núcleo accumbens, cerebelo y parte de la corteza.
Al comienzo de la enfermedad la neuroimagen no resulta útil, pero a medida que avanza la
enfermedad se produce una dilatación ventricular producida por atrofia del núcleo caudado y una
atrofia cortical.
ALTERACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS
De la revisión realizada en este trabajo concluimos que a pesar de la alta prevalencia de estas
alteraciones en la enfermedad de Huntington existen pocos artículos publicados al respecto, siendo
la mayoría de ellos revisiones y muy poco de ellos investigaciones originales. Señalar también que la
gran parte de las investigaciones se realizan con numerosas limitaciones metodológicas.
Di Maio y cols. destacaron que la primera manifestación de la enfermedad de Hungtinton en un 31%
de los pacientes era de naturaleza psiquiátrica. No olvidemos que algunos autores señalan que las
alteraciones neuropsiquiátricas pueden preceder hasta en 20 años a las alteraciones motoras. Esto
podría ser consecuencia de los cambios tempranos en las regiones estriatales más ventrales que
reciben las aferencias de la corteza prefrontal, involucrada en procesos comportamentales. Señalar
que en pacientes asintomáticos pero con diagnóstico genético de la enfermedad se han encontrado
una mayor frecuencia de alteraciones psiquiátricas. Shiwach y cols. hallaron cambios en la
personalidad en un 79% de los pacientes y una prevalencia de depresión de un 39%. Cabe señalar
que la enfermedad de Huntington tiene en muchos casos un comienzo insidioso siendo los cambios
conductuales, las alteraciones psiquiátricas y el déficit cognitivo en muchas ocasiones lo que precede
a los síntomas motores. Pflanz y cols. realizaron un estudio retrospectivo en 86 pacientes con
enfermedad de Huntington, concluyendo que en un 53% se diagnosticó un trastorno depresivo, en
un 44% agresión, en un 23% pensamiento paranoide y un 6% psicosis esiquizofreniforme.
DETERIORO COGNITIVO
La demencia fue el principal hallazgo estudiado por Huntington. Suele aparecer en los estadios
avanzados de la enfermedad, aunque algunos autores proponen un curso temprano del déficit
cognitivo. La demencia que aparece en la enfermedad de Huntington es de características
subcorticales. La memoria se ve afectada desde el inicio de la enfermedad, siendo además la
disminución de la fluencia verbal uno de los parámetros tempranos. Según algunos estudios lo
primero en afectarse es la atención, la memoria de trabajo, el aprendizaje verbal, la memoria verbal
a largo plazo y el aprendizaje de asociaciones libres, produciéndose finalmente alteraciones
disejecutivas graves.
En algunos estudios se ha visto que existe una alteración de la morfología cerebral 15 años de la
manifestación de síntomas motores. Se ha descrito que existe relación entre el deterioro cognitivo
con las repeticiones CAG y con los síntomas motores.
TRASTORNOS DEL ESTADO DEL ÁNIMO
Se han estimado prevalencias de depresión entre un 95-63% de los pacientes con enfermedad de
Huntington. Folstein y cols. concluyeron que en más de la mitad de los pacientes la depresión se
produjo antes de que hubiera ningún signo/síntoma motor o cognitivo. Las tasas de suicidio son
cinco veces mayores en pacientes con enfermedad de Huntington con respecto a la población
general. Se han descrito dos picos de suicidio, el primero de ellos tras el diagnóstico y el segundo
cuando se ve limitada la independencia de la persona.
Como causa de la depresión en los pacientes con enfermedad de Huntington se ha establecido que
además de las consecuencias psicosociales de la enfermedad existe una pérdida neuronal temprana
en el núcleo caudado medial, y disfunción en el circuito límbico-caudado y fronto-caudado. En
neuroimagen funcional (PET) se ha visto un hipometabolismo prefrontal y disfunción selectiva de
regiones paralímbicas frontales.
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No se ha descrito que exista relación de la depresión con el deterioro cognitivo, con los síntomas
motores o con el número de repeticiones CAG.
De forma global, se establece una frecuencia de 4.8-10% de manía e hipomanía en pacientes con
enfermedad de Huntington. Algunos de ellos pueden presentar un trastorno bipolar (más frecuente
tipo II). Algunos autores proponen una prevalencia de un 40% de algún trastorno del ánimo, siendo
un 30% correspondiente a depresión mayor y un 10% a trastorno bipolar.
En cuanto al tratamiento, los antidepresivos han demostrado ser efectivos en varios estudios. La
amitriptilina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la depresión en estos pacientes. En
una serie clínica se demostró que la TEC también mejoró la depresión en pacientes con enfermedad
de Huntington. Algunos autores recomiendan el empleo de ISRS y mirtazapina como tratamiento
eficaz en estos pacientes. En cuanto a los episodios maníacos/hipomanícos se ha demostrado la
eficacia de la carbamacepina y del ácido valproico.
APATÍA E IRRITABLIDAD
La agresión por parte de estos pacientes es un motivo común de hospitalización. Las alteraciones
conductuales son de forma global lo que más desgasta al cuidador. En cuanto a las causas posibles
de agresividad en estos pacientes, señalar: cambio orgánico de la personalidad (disfunción
subcortical), depresión, manía, psicosis. La irritabilidad grave aparece en un tercio de los pacientes.
La agresividad, la falta de control de impulsos y la irritabilidad se pueden encuadrar dentro de una
disfunción del lóbulo frontal.
La apatía está presente en un 48% de los pacientes. Aunque puede aparecer en el contexto del
cambio de personalidad orgánico y la clínica depresiva, así como secundaria a tratamiento
antipsicótica, en muchos casos aparece como síntoma independiente. En muchos pacientes se trata
de una “apatía situacional” (mejora en determinados ambientes estimulantes), que empeora
conforme avanza la enfermedad de Huntington.
En cuanto al tratamiento de la agresividad, Stewart y cols. proponen el propanolol como tratamiento
efectivo. Con la sertralina y la buspirona no se ha llegado en la actualidad a conclusiones
clarificadoras.
TRASTORNOS PSICÓTICOS
No hemos de olvidar que un paciente con psicosis idéntica a la esquizofrenia puede ser años
después diagnosticado de enfermedad de Huntington. Y es que, como hemos señalado más arriba,
en un porcentaje elevado de pacientes la primera manifestación es de naturaleza psiquíatrica. Se ha
descrito una prevalencia entre el 4 y el 12 % para la clínica psicótica en la enfermedad de
Huntington. Clínica psicótica leve se encuentra en un 30% de los pacientes con enfermedad de
Huntington. Los pacientes con un inicio precoz de la enfermedad tienen más riesgo de presentar
este tipo de clínica, existiendo además una agregación familiar. Los trastornos más frecuentes son:
paranoia
pobremente
estructurada,
estados
delirantes
aislados,
trastorno
psicótico
esquizofreniforme.
Se ha descrito que en la mayoría de los pacientes con clínica psicótica existe además deterioro
cognitivo en distingos grados así como clínica afectiva concurrente.
En cuanto a la causa de este tipo de trastornos, se ha descrito que existe una relativa
hipodopaminergia por la degeneración neuronal asociada a la alteración de circuitos subocorticales.
En neuroimagen funcional se ha demostrado una disminución del metabolismo anterior
bihemisférico, similar a la hipofrontalidad de los pacientes con esquizofrenia. Por último la atrofia
temprana del núcleo caudado medial puede explicar también la etiología.
En cuanto al tratamiento, no hay estudios concluyentes. Un autor defiende el tratamiento con
risperidona y otro con olanzapina. En líneas generales, la mayoría de los estudios coinciden en
emplear antipsicóticos atípicos por la menor frecuencia de extrapiramidalismo.
CLÍNICA OBSESIVA-COMPULSIVA
Aunque el diagnóstico de trastorno obsesivo-compulsivo en pacientes con enfermedad de
Huntington es raro, sí se han descrito obsesiones de limpieza como clínica frecuente en estos
pacientes. Ésta es más frecuente en la fase preclínica de la enfermedad. Parece ser consecuencia de
la lesión en el núcleo caudado y de las alteraciones de la vía frontoestriatal.
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DELIRIUM
El delirium es frecuente en los pacientes con enfermedad de Huntington, especialmente en los
estados avanzados (disminución de la movilidad, de la ingesta oral, complicaciones médicas
múltiples, deterioro cognitivo).
TRASTORNOS SEXUALES
La disminución de la líbido y la anorgasmia son los dos trastornos más frecuentes. La prevalencia
para las mujeres es de un 75% y un 42% respectivamente, y para los hombres de un 63% y un
56% respectivamente.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la enfermedad de Huntington es exclusivamente sintomático. Hay varios estudios
recientes que proponen diferentes estrategias para los distintos síntomas de la enfermedad. Bonelly
y cols. recomiendan el empleo de riluzola, olanzapina y amantadina para los síntomas motores. Los
ISRS y la mirtazapina han demostrado en varios estudios ser eficaces para la depresión y los
antipsicóticos atípicos para los síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento. Otros
estudios proponen el empleo de ácidos grasos no saturados para disminuir la agregacón de poliQ,
para disminuir así la neurodegeneración.
CONCLUSIÓN
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa grave. No sólo los síntomas
motores determinan la evolución de la enfermedad, sino también la clínica cognitiva y psiquiátrica. A
pesar de la alta frecuencia de presentación de clínica neuropsiquiátirca en la enfermedad de
Huntington, no existe hasta la fecha bibliografía concluyente al respecto. La principal limitación
metodológica de los estudios es la falta de utilización de buenos instrumentos diagnósticos. En un
futuro, se debe dirigir la investigación hacia la relación entre los factores neurobiológicos y los
fenómenos psiquiátricos, así como hacia nuevas estrategias terapéuticas. ¿Realmente existe una
comorbilidad casual entre esquizofrenia y enfermedad de Huntington o por contra los pacientes que
son diagnosticados de enfermedad de Huntington años después de presentar clínica psicótica con o
sin deterioro cognitivo se deberían diagnosticar de enfermedad de Huntington cuyo inicio ha sido con
clínica neuropsiquiátrica? Por ello insistimos en que las líneas de investigación se deberían dirigir
hacia la base neurobiológica de la enfermedad.
Al ser la enfermedad de Huntington una enfermedad neurodegenerativa, los síntomas psiquiátricos
sufren importantes variaciones entre los pacientes y en un mismo paciente a lo largo del curso de la
enfermedad. Esto es similar a lo que ocurre en los pacientes con síndrome de lóbulo frontal. Y es
que como se ha descrito más arriba, la enfermedad de Huntington puede dar lugar a un síndrome
frontal-subcortical. Los cambios de personalidad orgánicos suelen responder a alteraciones de los
circuitos neuronales prefrontales (síndrome dorsolateral: bradicinesia, ánimo deprimido y pérdida de
flexibilidad; síndrome orbitofrontal: impulsividad, euforia y tosquedad de los rasgos de
personalidad). En la enfermedad de Huntington pueden estar implicados varios de estos circuitos
aunque sin duda se debe seguir investigando.
CASO CLÍNICO
Nuestro caso clínico trata acerca de una mujer de 37 años de edad, que actualmente está
diagnosticada de esquizofrenia hebefrénica y además es portadora de la mutación genética de la
enfermedad de Huntington. La clínica productiva ha dado paso a una clínica defectual, a lo que se
suma la presencia de movimientos involuntarios con predominio de alteración de la marcha junto
con un deterioro cognitivo acelerado.
Como antecedentes psiquiátricos, diagnosticada de esquizofrenia desorganizada desde 1994 En el
pasado ha tenido varios ingresos en Unidad de Hospitalización Psiquiátrica y actualmente se
encuentra institucionalizada en un Centro para Enfermos Mentales (CEEM) desde el año 2003.
Pruebas neuropsicológicas: MMSE 2005 11/30 (déficit a nivel de la atención y cálculo, orientación
espacio-temporal, escritura y construcción). En 2006 obtiene una puntuación similar en el mismo
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test y en un MEC que se realiza en 2010 obtiene una puntuación de 8/35. Escala WAISS: CI
deficiente.
Como antecedentes médicos: apendicectomizada. Portadora de la mutación asociada a la
enfermedad de Huntington, en los últimos años con síntomas motores importantes (desde el 2010).
Diagnosticada de Beta-talasemia minor. VHC positivo con hipertransaminasemia. Interrupción
voluntaria del embarazo a los 20 años de edad.
Antecedentes familiares: padre fallecido por complicaciones de la enfermedad de Huntington. Madre
sana. Cinco hermanos todos sanos excepto uno que también padece enfermedad de Huntington.
En los últimos dos años la paciente ha experimentado un empeoramiento importante a nivel
cognitivo (destacan importantes dificultades para mantener atención y afectación grave de la
memoria), psicopatológico (persiste de manera cronificada una ideación delirante de perjuicio muy
poco sistematizada, a lo que se ha sumado en los últimos años clínica defectual: lenguaje
empobrecido, desorganización conductual, grave alteración del afecto, alteración formal del
pensamiento y un grave síndrome deficitario con apatía, abulia, aplanamiento afectivo, intereses
restringidos, etc.), y conductual (mayor apragmatismo, dificultad en realización de actividades de la
vida diaria, inquietud psicomotriz). Además han aparecido movimientos involuntarios con
predominio de alteración de la marcha.
En cuanto al tratamiento, la paciente ha sido tratada con una amplia variedad de medicación
antipsicótica no desapareciendo completamente la clínica productiva. Actualmente está en
tratamiento con: Rivotril 2mg/8 horas, Acomicil 200mg 1/noche, Zyprexa 10mg 1-0-2, Sinogán
100mg 1/8 horas, haloperidol 2mg 1/8 horas.
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