Comparación de complicaciones entre terapias de radioterapia primaria y de salvataje para cáncer de próstata localizado en pacientes de Hospital Carlos Van Buren. Autores Fuentes C1, Celis-Rojas, E2, Miranda, F2, Solari, F2, Cifuentes M1, Jara D1, Mac Millan G1. 1 Hospital Carlos Van Buren de Valparaíso, Universidad de Valparaíso 2 Estudiante de Medicina, Universidad de Valparaíso ABSTRACT INTRODUCCIÓN: Como tratamientos disponibles para el cáncer de próstata localizado (etapas I y II) están la radioterapia primaria (RP) y la radioterapia de salvataje (RS) tras una prostatectomía radical con bordes positivos. Ambas tienen diversas complicaciones, que derivan de la irradiación de los órganos vecinos, siendo las más importantes las digestivas, urinarias y sexuales. Actualmente no hay estudios randomizados de calidad que comparen las complicaciones de ambos procedimientos. El objetivo de este estudio es comparar esas complicaciones, buscando probar que la radioterapia primaria es menos inicua. MATERIAL Y METODO: Se realizó un estudio analítico observacional de cohorte. Se analizaron los datos de 47 pacientes con cáncer de próstata en etapas I y II sometidos a RP o a RS en el Hospital Carlos Van Buren entre los años 2007 y 2010. Para el análisis estadístico se utilizó Stata 10.0. RESULTADOS: La edad promedio fue de 69,13 años. El 34,8% se realizó una RP y el 65,2% se realizó una RS. Los síntomas previos al tratamiento más frecuentes fueron la disminución del calibre del chorro miccional (35%), el pujo (26%) y la urgencia miccional (23%). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las complicaciones digestivas (p = 0,535 al mes y 0,324 al año) ni urinarias (p = 1,00 al mes y p = 1,00 al año) en ambos procedimientos. En cuanto a la disfunción eréctil, a pesar de que su diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,074 al mes y p = 0,224 al año), tuvo mayor frecuencia en los pacientes de RS. Además, hay asociación significativa entre prostatectomía con RS y disfunción eréctil (p=0,031). CONCLUSIONES: No hay diferencias estadísticamente significativas en las complicaciones digestivas, urinarias ni sexuales entre la RP y la RS. Se necesita un mayor tamaño muestral y un seguimiento a largo plazo para obtener resultados definitivos. Palabras clave: Cáncer de próstata localizado, radioterapia primaria, radioterapia de salvataje, prostatectomía, complicaciones INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata (CaP) se diagnostica mayoritariamente entre los 45 y 89 años de edad (1), y se clasifica en etapas según el estado patológico del tumor (TNM), el índice de Gleason y la concentración sérica de antígeno prostático específico (APE) (2,3). Las dos primeras etapas corresponden a tumores localizados (T1 y T2) (4), y los tratamientos disponibles son la cirugía, la radioterapia, la hormonoterapia y el manejo expectante (4, 5, 6). El tratamiento preferido es la prostatectomía radical (4, 7, 8, 9), pero en el 28% de los casos se constatan márgenes positivos, los cuales tienen relación con la recurrencia bioquímica (10-12). En estos casos, las opciones terapéuticas son la radioterapia de salvataje, la terapia de deprivación androgénica o la vigilancia (13-16). Por la ubicación anatómica del CaP y por efecto de su tratamiento, se pueden producir complicaciones a los órganos vecinos (15), en especial en el órgano sexual, vejiga y recto (18). Tras la prostatectomía radical, la principal complicación en el postoperatorio inmediato es la incontinencia urinaria (19,20), y las complicaciones tardías son la disfunción eréctil (30 – 100%), la estenosis de la anastomosis (1 – 19%), la lesión rectal (1 – 4%) y la fístula urinaria (1 – 2%) (4). La radioterapia de salvataje presenta como complicaciones la toxicidad urinaria (0 – 10%) (17, 21, 22), la toxicidad gastrointestinal (23,24), la incontinencia urinaria de esfuerzo (2527) y la disfunción eréctil (26, 28,29). En cuanto a la radioterapia primaria (RP), se presenta un moderado efecto negativo sobre el aparato digestivo (26-28), urinario (6, 33,34) y la función sexual (30,31). Los efectos agudos, se deben a síntomas irritativos e inflamatorios (31), como la rectitis en 5-20% de los casos y cistitis en el 5-20% (4). Dentro de sus síntomas tardíos, presenta disfunción vesical, lo que lleva a la incontinencia urinaria (18, 31). Sin embargo, no hay estudios randomizados que comparen la eficacia de la radioterapia primaria contra la prostatectomía radical, por lo que no se sabe aún cuál es mejor (35), ni tampoco estudios randomizados que evidencien la superioridad de alguna de las opciones en el control tumoral o en la supervivencia. Así, la opinión del primer especialista al que visita el paciente a menudo determina el tratamiento elegido (36). Por la falta de evidencia al respecto, se buscó comparar la tasa de complicaciones en pacientes con cáncer de próstata en etapa I y II sometidos a la radioterapia primaria en comparación al manejo con radioterapia de salvataje tras la prostatectomía radical. MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio retrospectivo observacional analítico de cohortes. Se analizaron los datos obtenido del registro médico clínico de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata en etapas I y II que fueron tratados con radioterapia primaria o con prostatectomía radical asociada a radioterapia de salvataje en el Hospital Carlos Van Buren de Valparaíso durante los años 2007 a 2010. En el estudio se consideraron dos grupos de pacientes, la cohorte expuesta corresponden a los pacientes que recibieron radioterapia primaria y la cohorte control que son quienes recibieron prostatectomía y radioterapia de salvataje. La recolección de datos se realizó entre el 27 de Octubre y el 19 de Diciembre del año 2011. La información personal obtenida dentro de la recopilación de datos, se mantuvo dentro de estricta confidencialidad, y los resultados expuestos tienen calidad de anonimato para los pacientes. Como criterios de inclusión se consideraron pacientes diagnosticados con cáncer de próstata en estadios I y II tratados entre los años 2007 y 2010 con radioterapia primaria o con prostatectomía radical asociada a radioterapia de salvataje, con edades fluctuantes entre los 45 y 80 años. Los criterios de exclusión utilizados, para minimizar el riesgo de patologías concomitantes que generaran confusión, fueron la presencia de radioterapia previa, cirugías pelvianas previas, tratamiento con corticoides, inmunosuprimidos, creatinina mayor a 1,5 mg/dL, insuficiencia hepática, radioterapia incompleta, mayores de 80 años o menores de 45 años, cáncer de próstata en etapa III o IV, o pacientes que no se volvieron a presentar a los controles. El universo lo componían 88 pacientes. Se generó una pérdida de 14 pacientes por no encontrar su registro médico, por lo tanto la muestra para la base de datos utilizada se compuso de 74 registros. Finalmente fueron descartados los registros clínicos de pacientes que no hubiesen vuelto a consultar, y se trabajó con una muestra correspondiente a 47 pacientes. Las variables consideradas fueron el tipo de tratamiento realizado, la edad del paciente (años), los síntomas previos (nicturia, latencia, pujo, intermitencia, urgencia miccional, mayor frecuencia miccional, vaciamiento incompleto, disminución del calibre del chorro miccional), las características clínicas del cáncer considerando el índice de Gleason y el estadio TNM, y los niveles de APE (ng/dL) que se midieron al diagnóstico, post-tratamiento, en el control a los 1-3 meses y a los 12 meses. En el caso de la radioterapia se consideró el tiempo de duración de la terapia (días), el número de sesiones y las dosis máximas recibidas (grey); en el caso de la cirugía la presencia de complicaciones quirúrgicas. También se consideraron las siguientes comorbilidades: hábito tabáquico, hipertensión arterial, obesidad, artrosis, cardiopatías y dislipidemia. Las variables referentes a las complicaciones fueron la presencia de disfunción eréctil, rectitis, enteritis actínica, fístula digestiva, incontinencia urinaria, cistitis, estenosis y otras complicaciones urinarias. Se consignaron según si estaban presentes inmediatamente posterior al tratamiento, al primer control a los 1-3 meses o a los 12 meses del tratamiento. Si falleció, se consignó el tiempo transcurrido entre el término del tratamiento y el deceso, y la causa del fallecimiento. Posteriormente, se creó una base de datos utilizando el programa FileMaker Pro 11, y para el análisis estadístico se utilizó Stata 10. Se utilizó estadística descriptiva para ver la distribución y las tendencias de las variables. Al ser los datos cualitativos, se utilizó estadística no paramétrica, ya que no corresponde analizar su distribución en cuanto a su normalidad. En el caso de las variables cuantitativas que se pudieran analizar, se haría primero la prueba de Shapiro-Wilk para verificar su normalidad. Para determinar la existencia de asociación y su significancia entre variables dicotómicas se utilizó en test exacto de Fisher, requiriéndose una p < a 0,05. Por ser un estudio de cohortes, se utilizó el riesgo relativo para comparar las complicaciones de las terapias. Para el análisis de asociación de variables cuantitativas con cualitativas, para los de distribución normal se utilizó T-Student, y para los de distribución no paramétrica se utilizó la prueba de Mann-Whitney. RESULTADOS El promedio de edad de los pacientes fue de 69,13 años, distribuyéndose entre los 57 y los 78 años, con una distribución estánar de ±5,48 años. La comorbilidad mas frecuente fue la hipertensión en un 64,10% de los casos, seguido de obesidad (35,29%), cardiopatía (17,14%), tabaquismo (10,53%) y dislipidemia (5,56%) y artrosis (3,01%). Los síntomas previos al tratamiento se pueden ver en la tabla 1. En cuanto al estadío, el 13,3% estaba en etapa I y el 86,67% en etapa II. El 30% de los pacientes presentaba un estadío de Gleason 7, el 25% un Gleason 5, el 19% un Gleason 6, el 14% un Gleason 4, y el resto se reparte entre el Gleason 3, 8 y 9. El APE al diagnóstico tenía una media de 10,60 ng/dL, con una desviación estándar de 6,43 ng/ml. El rango de los valores variaba entre 0,54 y 26,7 ng/ml, con una distribución normal. Sobre el APE post-tratamiento, el promedio de este al mes para la radioterapia de salvataje es de 0.65 ng/mL, y para la radioterapia primaria 2,77, y al año la radioterapia de salvataje promedia 0.03ng/dL mientras que el de la radioterapia primaria promedia 3,14 ng/mL. Con un 95% de certeza se puede concluir que la diferencia entre estos promedios, tanto para el mes como para el año son estadísticamente significativos. Del total de pacientes, el 65,22% se realizó radioterapia de salvataje tras una prostatectomía radical con recidiva, y el 34,78% se sometió a radioterapia primaria. El promedio de asistencia a sesiones de radioterapia de los pacientes de radioterapia de salvataje fue de 38 sesiones, con una media de dosis de 66,98 Gy, y los pacientes de radioterapia primaria asistieron a un promedio de 42 sesiones, con una media de dosis de 72,4 Gy. En la tabla 1 se muestran los síntomas previos al tratamiento. En la tabla 2 se resumen las complicaciones de la radioterapia de salvataje comparadas con las de la radioterapia primaria. En la tabla 3 se exponen las complicaciones antes y después de la radioterapia de salvataje. Tabla 1. Síntomas previos al tratamiento. Síntomas previos Frecuencia Vaciamiento incompleto 21,05% (n = 19) Urgencia miccional 23,81% (n = 21) Disfunción eréctil 13,33% (n = 15) Disminución del calibre del chorro miccional 35,00% (n = 20) Pujo 26,32% (n = 20) Intermitencia 11,11% (n = 18) Latencia previa 5,26% (n = 19) Mayor frecuencia miccional 21,05% (n = 19) Nicturia 10,53% (n = 19) Tabla 2. Complicaciones de la radioterapia de salvataje comparadas con las de la radioterapia primaria a los 1-3 meses y a los 12 meses. Control en los primeros 1 – 3 meses Control a los 12 meses Complicaciones Radioterapia de salvataje Radioterapia primaria Significancia (valor p) Radioterapia de salvataje Radioterapia primaria Significancia (valor p) Digestivas 2(n=28) (7,14%) 0(n=15) (0%) 0,535 2(n=28) (7,14%) 3(n=15) (20%) 0,324 Rectitis 2 (n=25) (8%) 0 (n=12) (0%) 1,000 2 (n=24) (8,3%) 3 (n = 5) (60%) 0,224 Enteritis actínica 1 (n=26) (3,85%) 0 (n=13) (0%) 1,000 0 (n=27) (0%) 0 (n=14) (0%) -Fístula digestiva 0 (n=28) 0 (n=15) (0%) --* 0 (n = 25) (0%) 0 (n=14) (0%) -- Urinarias 4 (n=28) (14,29%) 2 (n=15) (13,3%) 1,000 3 (n = 29) (10,35%) 1 (n=16) (6,25%) 1,000 Incontinencia 0 (n = 28) (0%) 0 (n=14) (0%) -0 (n = 27) (0%) 0 (n=15) (0%) -Cistitis 4 (n = 27) (14,18%) 2 (n=15) (13,3%) 1,000 1 (n = 25) (4%) 1 (n=15) (6,67%) 1,000 Estenosis 0 (n = 26) (0%) 0 (n=13) (0%) -0 (n = 27) (0%) 0 (n=15) (0%) -Complicaciones de vías urinarias 1 (n = 26) (3,84%) 0 (n=13) (0%) 1,000 2 (n = 28) (7,14%) 0 (n=16) (0%) 0,526 Genital Disfunción eréctil 6 (n = 24) (25%) 1 (n = 12) (8,3%) 0,074 7 (n = 23) (30,43%) 0(n = 12) (0%) 0,224 * El p value es imposible de calcular cuando hay un valor cero en uno de lo resultados de las variables evaluadas, ya que se incurre en un error matemático (por la fórmula). Tabla 3. Complicaciones antes y después de la radioterapia de salvataje. Complicación Tras la prostatectomía Control 1-3 meses tras radioterapia salvataje Significancia (valor p) Rectitis 0 (n = 30) 2 (n=25) -Enteritis actinica 0 (n = 14) 1 (n=26) -Fístula digestiva 0 (n = 14) 0 (n=28) -Incontinencia urinaria 4 (n = 16) 0 (n = 28) -Cistitis 0 (n = 14) 4 (n = 27) -Estenosis 1 (n = 14) 0 (n = 26) -Complicaciones de vías urinarias 1 (n = 14) 1 (n = 26) 0,143 Disfunción eréctil 10 (n = 17) 6 (n =24) 0,031 DISCUSIÓN En general el número de complicaciones digestivas y genitourinarias que se presentaron en la radioterapia de salvataje en comparación a la radioterapia primaria no fue estadísticamente significativo. Según nuestros resultados, ocupar cualquier de los dos procedimientos no tendría gran diferencia en cuanto a esos grupos de complicaciones. Según la literatura, un 12,6% de los pacientes con cáncer de próstata que se someten a radioterapia sufren de complicaciones digestivas un mes después de haber finalizado el tratamiento (37). Nuestro estudio no se condice con estos valores, siendo 7,14% tras 1-3 meses de la radioterapia de salvataje y 0% de la radioterapia primaria, lo que podría deberse al tamaño del n para cada terapia. También expone que hasta un 7% presentaría rectitis a las 6 semanas post-tratamiento con radioterapia, y 0% a los 12 meses. Esto es consistente con los hallazgos encontrados en el análisis, en cuanto la radioterapia de salvataje implicó 8% de casos de rectitis, y 0% para los de radioterapia primaria. A los 12 meses los hallazgos aumentaron a 8,3% y 60% para radioterapia de salvataje y radioterapia primaria respectivamente; cabe considerar que tras un año de seguimiento los pacientes de radioterapia primaria disminuyeron su n, lo que pudo repercutir en el aumento del valor de porcentaje de sus complicaciones, aumento que no se observa con los números absolutos. Otros estudios (38) establecen que luego de 1-2 años los síntomas gastrointestinales deberían remitir, lo cual tiene relación con nuestros resultados en cuanto a enteritis, en que al año los casos volvieron a ser cero en radioterapia de salvataje, no habiéndose presentado en radioterapia primaria. En cuanto a las complicaciones genitourinarias, la literatura describe la presencia de 11% de incontinencia a 6 semanas de terminado el tratamiento con radioterapia, y que esta debiese alcanzar un 13% a los 12 meses (37). Esto difiere con los hallazgos encontrados en el presente estudio, en que tanto para radioterapia primaria como de salvataje no hay reportes de incontinencia. La misma fuente expresa que las complicaciones genitourinarias se mantienen prácticamente constantes en los primeros 6 a 24 meses, lo cual es comparable con los resultados presentados, salvo dos pacientes en que desaparecieron sus complicaciones, uno en radioterapia primaria y otro en salvataje. En cuanto a la disfunción eréctil, aunque su diferencia no fue estadísticamente significativa entre ambos tipos de radioterapia, las personas sometidas a radioterapia de salvataje la presentaron con mayor frecuencia en el control a los 12 meses en comparación a los que se realizaron radioterapia primaria. En el caso de la radioterapia de salvataje existe una relación estadísticamente significativa entre haberse sometido a una prostatectomía y haberse realizado a este procedimiento. Al realizar una prostatectomía radical, una de sus principales complicaciones es la disfunción eréctil, lo que se condice con lo encontrado (39). Según la literatura, la presencia de disfunción eréctil varía entre un 6 – 84% tras una radioterapia en el cáncer de próstata, y ese amplio rango se debe a la insuficiente calidad de los estudios (40). En un estudio, el 73% preservó la función eréctil al realizar un seguimiento de 1 año. A los 2 años, este porcentaje disminuyó al 64% (41). Este resultado es comparable al 69,57% que preservó la función eréctil en nuestro estudio al realizar un seguimiento de 12 meses. En otro estudio, el 62% de los hombres preservó su potencia sexual tras la realización de la radioterapia primaria, aunque a los 12 meses es porcentaje se redujo a 41%. Otro dato interesante de ese estudio es que los hombres que dijeron presentar una potencia “normal” antes de la radioterapia fueron los que mas preservaron su potencia sexual después del procedimiento (42). Sería interesante realizar un seguimiento mas a largo plazo en nuestro estudio para ver si los hombres que no presentaron disfunción sexual tras la radioterapia (tanto primaria como de salvataje) tuvieron una disfunción sexual a largo plazo. Finalmente, este estudio no confirmó nuestra hipótesis inicial, pero esta no esta totalmente refutada, ya que es necesario poseer un mayor tamaño muestral. A pesar de que no había estudios de calidad que compararan las complicaciones entre ambos tipos de radioterapia, los resultados fueron consistentes con la mayoría de los estudios que estudiaban las complicaciones de cada procedimiento por separado. Este estudio sin embargo permite tener una aproximación a los potenciales beneficios y desventajas de ambos tipos de radioterapia, para poder mejorar la toma de decisiones a futuro. Dentro de las limitaciones de nuestro estudio fue el tamaño muestral reducido, que se debió al gran numero de pacientes con registros incompletos en el hospital (debido a los traslados a otros hospitales), las restricciones propias de un estudio de cohorte, donde no esta la posibilidad de aplicar cuestionarios de calidad de vida ni de poder completar la información faltante. Como recomendaciones para un futuro estudio, se podría realizar de forma un estudio prospectivo, donde se pueda realizar un seguimiento más a largo plazo de los pacientes, lo que permitiría conocer las complicaciones tardías de la radioterapia. Si se lograra implementar un estudio de calidad de vida, permitiría tener una visión mas completa del paciente y analizar así otras variables que no son posibles de obtener a través de la ficha clínica. Esto permitiría a futuro modificar algunos protocolos de tratamiento para estos pacientes, y lograr así mejorar su calidad de vida a futuro. CONCLUSIONES Según nuestros resultados, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las complicaciones digestivas, urinarias y genitales en los pacientes sometidos a radioterapia primaria en comparación a los sometidos a radioterapia de salvataje post-prostatectomía radical. Sin embargo, el estudio presenta la limitante de que el tamaño muestral es pequeño y que muchos registros clínicos estaban incompletos, por lo que todavía no son resultados definitivos. Para futuros estudios, recomendamos realizarlo con un tamaño muestral más grande. También sería recomendable la aplicación de cuestionarios de calidad de vida, para tener una visión más completa de lo que le está sucediendo al paciente. CONFLICTOS DE INTERÉS Los autores declaran no tener conflictos de interés para la realización de este trabajo. REFERENCIAS 1. Corti D, Fonerón A, Troncoso L. Ebel L, Marchetti P, Muñoz N. Epidemiología del Cáncer de Próstata, Provincia de Valdivia 1990-2000. 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