DIAGNÓSTICO GENÉTICO EN DOS TIPOS DE CÁNCER

DIAGNÓSTICO GENÉTICO EN
DOS TIPOS DE CÁNCER.
DIFERENCIAS EN LA
UTILIDAD CLÍNICA E
IMPLICACIONES EN SALUD
PÚBLICA
Isabel M. Martínez Férez y Román Villegas
CÁNCER HEREDITARIO
9 El cáncer es una enfermedad de importante
impacto en la salud pública.
9 Es la primera causa de muerte en España,
representando el 25,6 % de todas las
defunciones
9 Se ha estimado que hasta un 10% de los
cánceres son el resultado de mutaciones
genéticas heredadas
9 Estas mutaciones están en líneas germinales
y afectan principalmente a oncogenes, genes
supresores de tumores o genes implicados en
la reparación del ADN
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
•
•
•
FAP: Poliposis
familiar
adenomatosa
Se caracteriza por la aparición en
el colon de más de 100 pólipos (16
años).
100% individuos desarrolla CCR
(40-50 años).
Manifestaciones extracolónicas:
pólipos en el fondo gástrico y en
el duodeno, desarrollo de tumores
desmoides, hipertrofia congénita
del epitelio pigmentario de la
retina,
osteomas,
anomalías
dentales y otras neoplasias de
tejidos blandos.
Representa el 1% de todos lo CCR.
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
MEN2: Neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Engloba tres subtipos clínicamente diferentes:
1. MEN2A: (95%) CMT, (50%) feocromocitoma,
(20-30%) adenoma paratiroideo
2. MEN2B: (100%) CMT, (50%) feocromocitoma,
raro adenoma paratiroideo
3. CMTF: (100%) CMT
Representan el 25% de los CMT y el CMT
representa el 5-10% de todos los tumores
malignos del tiroides.
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
Los dos son síndromes cancerosos
autosómicos dominantes. Las mutaciones
en
la
línea
germinal,
el
50%
descendentes lo padecen
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
Diagnóstico:
MEN2: mediante análisis bioquímicos de
medida de calcitonina en
plasma
sanguíneo, tanto basal como tras
estimulación con pentagrastrina.
FAP: Los síntomas típicos de la
enfermedad son: diarrea, sangrado
rectal y dolor abdominal. Así, como la
aparición de adenomas en el colon.
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
Tratamiento:
En ambos casos, hasta el
momento,
el
único
tratamiento tanto preventivo
como
paliativo
es
la
tiroidectomía y extirpación
de los nódulos linfáticos
afectados en el caso de
MEN2 y la colectomía en el
caso de la FAP.
SÍNDROMES CANCEROSOS
HEREDITARIOS
El
desarrollo
de
las
técnicas genéticas y de
biología
molecular
ha
permitido
que
estas
enfermedades puedan ser
diagnosticadas antes de su
desarrollo y de la aparición
de los primeros síntomas.
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
¿Qué es el diagnóstico genético?
Consiste en la realización
del análisis genético de un
individuo con el objeto de
identificar mutaciones que
estén asociadas a una
determinada enfermedad.
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
¿Cuándo realizar un diagnóstico genético?
- Prueba genética disponible
- Resultado permita una adecuada y clara
interpretación (validez analítica)
- Su resultado sirva para modificar el manejo
del paciente y su familia aportando
beneficios a los individuos afectados
(validez clínica)
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
Secuenciación
ADN
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
¿Cuándo realizar un diagnóstico genético?
- Prueba genética disponible
- Resultado permita una adecuada y clara
interpretación (validez analítica)
- Su resultado sirva para modificar el manejo
del paciente y su familia aportando
beneficios a los individuos afectados
(validez clínica)
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
• Men2 y FAP están asociadas a
mutaciones en genes únicos,
denominados RET y APC
respectivamente.
• El gen RET es un proto-oncogen
• El gen APC es un gen supresor de
tumores.
MEN2
Proteí
Proteína RET
Exó
Exón
Codó
Codón
mutado
5
321
CMTF
8
533
CMTF
NH2
Dominios de
unió
unión a
B- cadherinas
10
Dominio
rico en
cisteí
cisteínas
FAP
600, 603, 606
609, 611, 618, 620
Fenotipo
MEN2
CMTF
CMTF, MEN2A
11
630, 634
649
665
CMTF, MEN2A
CMTF
MEN2A
13
768
777, 778, 78
790, 791
CMTF, MEN2A
CMTF
CMTF, MEN2A
Repeticiones Repeticiones
de 15Repeticiones
aa
de 20 aa Dominio básico
(Unión b(Unión b- ( (microtúbulos)
Dominio
) básico
catenina)
catenina,
Dominio
unión
Dimerización
Fosforilación
EB1 y HDLG
Armadillo
Armadillo
GSK3)
GSK3)
PROTEÍNA
APC
ADNc-APC
Dominio transtransmembrana
14
Dominio
tirosí
tirosínkinasa
Dominio
tirosí
tirosínkinasa
804
852
6 57 453 767 1020
GenotipoGenotipoFenotipo
883
891
MEN2B
CMTF, MEN2A
16
912
918
CMTF
MEN2B
COOH
cromosoma 10q11,2 y
comprende 21 exones
1262
2033 22002400256 2843
0
FAP clásica
1580
168
CMTF, MEN2A
CMTF
15
1169
1250
FAP severa
1464
FAP atenuada
-
157
CHRPE
457
1444
Desmoides
1395
2000
cromosoma 5q21 y
comprende 15 exones
MEN2 : relación genotipo-fenotipo
Nivel 1 o de alto riesgo: aquellos portadores de
mutaciones en los codones 609, 768, 790, 791, 804 y
891.
Nivel 2 o de mayor riesgo: se incluyen en este
grupo los portadores de mutaciones en los codones
611, 618, 629 y 634.
Nivel 3 o de máximo riesgo: incluye a los
portadores de mutaciones en los codones 883 y 918
del gen.
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
¿Cuándo realizar un diagnóstico genético?
- Prueba genética disponible
- Resultado permita una adecuada y clara
interpretación (validez analítica)
- Su resultado sirva para modificar el manejo
del paciente y su familia aportando
beneficios a los individuos afectados
(validez clínica)
EL DIAGNÓSTICO
GENÉTICO
• El diagnóstico genético en
individuos sanos permite la
realización de actuaciones
preventivas, que eviten el
desarrollo
de
la
enfermedad.
• En ambos casos se trataría
de realizar intervenciones
quirúrgicas profilácticas en
vez
de
intervenciones
quirúrgicas paliativas.
Objetivo:
Valorar la utilidad del diagnóstico
genético
para
la
realización
de
intervenciones de carácter profiláctico
(tiroidectomías o colectomías) con el fin
mejorar la supervivencia o la calidad de
vida de los individuos afectados por
MEN2A y FAP.
Metodología:
1. Revisión sistemática de la literatura.
2. Búsqueda en la bases de datos: Medline,
Embase (MEN2 1999-Nov. 2006; FAP 1996Nov. 2006), Biblioteca Cochrane, CRD.
3. En la FAP también se hizo una búsqueda de
guías de práctica clínica: : NICE, SIGN,
National Guideline Clearinghouse, Guideline
International Network, NCCN, y los sitios
web de las Agencias de Evaluación de
Tecnologías.
Metodología:
• Población:
• Intervención:
• Comparación:
• Resultados:
• Tipos de estudio:
individuos asintomáticos
diagnosticados genéticamente
tiroidectomías y colectomías
profilácticas
de la intervención frente a cualquier
tratamiento alternativo incluyendo la
ausencia de éste.
Supervivencia, calidad de vida,
persistencia de la enfermedad,
recurrencia de la enfermedad
Cualquier tipo de diseño de
estudio con seguimiento de los
pacientes
No hubo restricción de idioma
Resultados: Búsquedas
MEN2: Se
encontraron
17
observacionales sin grupo control
estudios
FAP:
No se encontraron estudios que
cumplieran los criterios de inclusión. Por lo
que se recurrió a las guías de práctica clínica
y recomendaciones de expertos disponibles
sobre el tema.
Se encontraron 17 documentos de este tipo
Resultados:
Calidad estudios
MEN2:
Los estudios presentaban una gran heterogeneidad
tanto en la población de estudio como en el tipo de
intervención, tiempo de seguimiento. Siendo todos
estudios de baja calidad metodológica.
FAP:
La mayoría de las Guías y Recomendaciones
incluían en su metodología revisiones de la literatura
aunque no todas estas revisiones son sistemáticas.
Además, no todas especificaban el nivel de evidencia
en el que están basadas sus recomendaciones.
Resultados: variables
MEN2:
Los resultados encontrados en los estudios se pueden
englobar en los apartados siguientes:
1. Morbilidad post-operatoria
2. Histopatología encontrada en los individuos
intervenidos
3. Individuos curados según parámetros bioquímicos
tras la operación.
4. Análisis de subgrupos: grupos de riesgo y edad.
Resultados:
MEN2:
1. Morbilidad post-operatoria
Extirpación tiroides:
hipotiroidismo
•No lo mencionan la mayoría
de los estudios.
•Peligro de hipotiroidismo
enmascarado (T4 normal
pero TSH alta)
•En niños, se observan curvas
de crecimiento y progreso
curricular normales.
Cirugía:
Daño en el nervio
recurrente y en las
glándulas paratiroideas.
•No se producen daños
permanentes en el nervio,
sólo transitorios.
•En 248 intervenciones, 9
casos hipoparatiroidismo
(3 por extirpación).
Resultados:
MEN2:
2. Histopatologías
• La mayoría de los individuos asintomáticos portadores
de mutaciones en el gen RET presentaron alteraciones
en el tiroides en el momento de la intervención
•Sólo se observaron 25 tiroides normales en el total de
722 individuos asintomáticos
•Individuos con valores normales de CTb y CTp
presentaban CMT y en 2 el CMT estaba ya en fase
metastásica (falsos positivos).
•Individuos con síntomas la enfermedad se encuentra
más avanzada, un mayor número con metástasis.
Resultados:
MEN2:
3. Cura bioquímica
• > 75% presentan niveles de CTb-CTp normales tras la
intervención
•2-15% presentan persistencia de la enfermedad
•Sólo 3 estudios presentan casos de recurrencia de la
enfermedad.
•La normalización de los niveles de CT post-operatorios
fue significativamente superior en aquellos individuos
que tenían sólo alterado el nivel de CTp que aquellos con
alteración en los niveles basales
MEN2:
Resultados:
4. Análisis de grupos
Edad
•CMT se desarrolla en
los grupos de riesgo 2 y
3 a los 2 y 1 años
respectivamente
• En el grupo de riesgo 1,
la edad mínima que se
detecta el CMT fue de
12 años
Grupos de riesgo
Grupo 1: cura bioquímica
48-100%
Grupo 2: cura bioquímica
85-100%
Grupo 3: sólo 6 niños en
todos los estudios,
datos de cura de 2 de
ellos y no cura en 1.
Resultados:
FAP:
La mayoría de las guías recomiendan la
realización del análisis genético para identificar
los individuos riesgo de CCR, y así seleccionar la
población que debe incluirse en los programas de
cribado o seguimiento específico.
FAP:
Resultados:
Programa de seguimiento:
1. Control endoscópico desde los 10-12 años a los
portadores de mutaciones.
2. Una vez que aparezcan los adenomas se
recomienda realizar la colectomía.
3. Programa especial de seguimiento para
prevenir otras manifestaciones extracolónicas.
•
•
Conclusiones: MEN2
La prueba bioquímica de medida de calcitonina en plasma
es un buen indicador de una alteración histológica del
tiroides pero no sirve para diferenciar CCH de CMT.
Además, la prueba bioquímica da un número considerable
de falsos negativos.
Las histologías de los individuos intervenidos en base a
análisis genéticos y sin alteraciones en los niveles de
calcitonina, presentan estadios más tempranos de la
enfermedad que las de los individuos que ya muestran
alteraciones bioquímicas o con síntomas clínicos. Es
importante indicar que los pacientes con síntomas de
enfermedad padecen con mayor frecuencia metástasis
nodular y distal.
•Los resultados de todos los estudios indican que la
realización de la intervención a una edad temprana, antes de
que aparezcan indicios bioquímicos de desórdenes en las
células C del tiroides, confiere mejores perspectivas de
curación bioquímica y menor probabilidad de recurrencia de la
enfermedad.
Conclusiones: MEN2
•
La prueba bioquímica de medida de calcitonina en plasma es un
buen indicador de una alteración histológica del tiroides pero
no sirve para diferenciar CCH de CMT. Además, la prueba
bioquímica da un número considerable de falsos negativos.
•
Las histologías de los individuos intervenidos en base a
análisis genéticos y sin alteraciones en los niveles de
calcitonina, presentan estadios más tempranos de la
enfermedad que las de los individuos que ya muestran
alteraciones bioquímicas o con síntomas clínicos. Es
importante indicar que los pacientes con síntomas de
enfermedad padecen con mayor frecuencia metástasis
nodular y distal.
•Los resultados de todos los estudios indican que la
realización de la intervención a una edad temprana, antes de
que aparezcan indicios bioquímicos de desórdenes en las
células C del tiroides, confiere mejores perspectivas de
curación bioquímica y menor probabilidad de recurrencia de la
enfermedad.
Conclusiones: MEN2
•
La prueba bioquímica de medida de calcitonina en plasma es un
buen indicador de una alteración histológica del tiroides pero
no sirve para diferenciar CCH de CMT. Además, la prueba
bioquímica da un número considerable de falsos negativos.
•
Las histologías de los individuos intervenidos en base a
análisis genéticos y sin alteraciones en los niveles de
calcitonina, presentan estadios más tempranos de la
enfermedad que las de los individuos que ya muestran
alteraciones bioquímicas o con síntomas clínicos. Es
importante indicar que los pacientes con síntomas de
enfermedad padecen con mayor frecuencia metástasis
nodular y distal.
•Los resultados de todos los estudios indican que la
realización de la intervención a una edad temprana, antes
de que aparezcan indicios bioquímicos de desórdenes en las
células C del tiroides, confiere mejores perspectivas de
curación bioquímica y menor probabilidad de recurrencia de
la enfermedad.
Conclusiones: FAP
•
No se dispone de suficiente evidencia que permita
responder al objetivo de este trabajo. La ausencia de
estudios científicos de calidad metodológica refleja los
problemas éticos que conlleva la realización de este tipo
de estudios.
•
El análisis genético permite la identificación de los
individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su
incorporación precoz a los programas de seguimiento
previstos con el objeto de prevenir el desarrollo del CCR.
•
El diagnóstico genético no determina el momento adecuado
para realizar la intervención quirúrgica profiláctica, ese
momento viene determinado por la aparición de adenomas.
•
El análisis genético evita la entrada en los planes de
seguimiento de individuos pertenecientes a familias con
FAP pero no portadores de la mutación familiar, con la
reducción correspondiente de los costes sanitarios.
Conclusiones: FAP
•
No se dispone de suficiente evidencia que permita
responder al objetivo de este trabajo. La ausencia de
estudios científicos de alta calidad metodológica refleja
los problemas éticos que conlleva la realización de este
tipo de estudios.
•
El análisis genético permite la identificación de los
individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su
incorporación precoz a los programas de seguimiento
previstos con el objeto de prevenir el desarrollo del
CCR.
•
El diagnóstico genético no determina el momento adecuado
para realizar la intervención quirúrgica profiláctica, ese
momento viene determinado por la aparición de adenomas.
•
El análisis genético evita la entrada en los planes de
seguimiento de individuos pertenecientes a familias con
FAP pero no portadores de la mutación familiar, con la
reducción correspondiente de los costes sanitarios.
Conclusiones: FAP
•
No se dispone de suficiente evidencia que permita
responder al objetivo de este trabajo. La ausencia de
estudios científicos de alta calidad metodológica refleja
los problemas éticos que conlleva la realización de este
tipo de estudios.
•
El análisis genético permite la identificación de los
individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su
incorporación precoz a los programas de seguimiento
previstos con el objeto de prevenir el desarrollo del CCR.
•
El diagnóstico genético no determina el momento
adecuado para realizar la intervención quirúrgica
profiláctica, ese momento viene determinado por la
aparición de adenomas.
•
El análisis genético evita la entrada en los planes de
seguimiento de individuos pertenecientes a familias con
FAP pero no portadores de la mutación familiar, con la
reducción correspondiente de los costes sanitarios.
Conclusiones: FAP
•
No se dispone de suficiente evidencia que permita
responder al objetivo de este trabajo. La ausencia de
estudios científicos de alta calidad metodológica refleja
los problemas éticos que conlleva la realización de este
tipo de estudios.
•
El análisis genético permite la identificación de los
individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su
incorporación precoz a los programas de seguimiento
previstos con el objeto de prevenir el desarrollo del CCR.
•
El diagnóstico genético no determina el momento adecuado
para realizar la intervención quirúrgica profiláctica, ese
momento viene determinado por la aparición de adenomas.
•
El análisis genético evita la entrada en los planes de
seguimiento de individuos pertenecientes a familias con
FAP pero no portadores de la mutación familiar, con la
reducción correspondiente de los costes sanitarios.
Conclusión final
En ambos casos, el análisis genético permite un
diagnóstico precoz y se recomienda para la valoración de
intervenciones profilácticas.
Sin embargo, la utilidad clínica de ambas depende de las
características de cada enfermedad y de las
intervenciones posibles. En la MEN2, se acepta una
intervención precoz, menos agresiva y sin alternativas
válidas de vigilancia. En la FAP, la prueba genética sirve
para incluir en programas específicos de vigilancia
(suficientemente válidos) previos a la intervención
quirúrgica (mucho más agresiva).
GRACIAS