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"La serotonina y los modernos antidepresivos ISRS"
Al igual que muchos otros medicamentos psiquiátricos, los primeros antidepresivos
fueron descubiertos de forma accidental a comienzos de los años cincuenta, cuando
se observó que la imipramina (un fármaco tricíclico asociado estructuralmente a la
fenotiacina), era capaz de mejorar el ánimo de ciertos pacientes depresivos. En 1958,
las investigaciones de Nathan Kline sobre la isoniacina, un antidepresivo
perteneciente al grupo de los IMAO (inhibidores de la monoamino oxidasa),
reflejaron también la eficacia de una nueva familia de fármacos sobre la enfermedad
depresiva. Desde entonces, el número de antidepresivos ha crecido de forma
exponencial y en la actualidad, su uso se ha generalizado para el tratamiento de los
síntomas de la depresión mayor, la distimia o los trastornos de ansiedad. En las
últimas décadas, las indicaciones de los antidepresivos se han ido ampliado de forma
paulatina, hasta el punto que también son utilizados por ejemplo, para el tratamiento
de los trastornos alimentarios, el trastorno obsesivo-compulsivo, el tratamiento de las
drogodependencias, el dolor crónico incapacitante o neuropático, el síndrome
doloroso miofascial, la neuralgia post-herpética o la fibromialgia...
Introducción:
Al igual que muchos otros medicamentos psiquiátricos, los primeros antidepresivos
fueron descubiertos de forma accidental a comienzos de los años cincuenta, cuando se
observó que la imipramina (un fármaco tricíclico asociado estructuralmente a la
fenotiacina), era capaz de mejorar el ánimo de ciertos pacientes depresivos. En 1958, las
investigaciones de Nathan Kline sobre la isoniacina, un antidepresivo perteneciente al
grupo de los IMAO (inhibidores de la monoamino oxidasa), reflejaron también la
eficacia de una nueva familia de fármacos sobre la enfermedad depresiva. Desde
entonces, el número de antidepresivos ha crecido de forma exponencial y en la
actualidad, su uso se ha generalizado para el tratamiento de los síntomas de la depresión
mayor, la distimia o los trastornos de ansiedad. En las últimas décadas, las indicaciones
de los antidepresivos se han ido ampliado de forma paulatina, hasta el punto que
también son utilizados por ejemplo, para el tratamiento de los trastornos alimentarios, el
trastorno obsesivo-compulsivo, el tratamiento de las drogodependencias, el dolor
crónico incapacitante o neuropático, el síndrome doloroso miofascial, la neuralgia postherpética o la fibromialgia.
Existen muchas familias de antidepresivos que se clasifican según su mecanismo de
acción cerebral. Las más destacadas son los inhibidores de la Monoamino Oxidasa
(IMAO), los antidepresivos Tricíclicos y Tetracíclicos (ATC), los Inhibidores selectivos
de la recaptación de Serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de SerotoninaNoradrenalina (IRSN) e inhibidores de la recaptación de Noradrenalina ( IRNE). De
todos ellos los más utilizados, debido a su eficacia y menores efectos secundarios, son
los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Los modernos
antidepresivos ISRS, ejercen su efecto a través de la inhibición de las proteínas
transportadoras de la serotonina y noradrenalina en el espacio sináptico, que son los
principales neurotrasmisores cerebrales implicados en la regulación del humor. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), reciben su nombre porque
actúan específicamente sobre la recaptación de la serotonina, provocando un incremento
en el nivel de serotonina en las sinapsis cerebrales. La eficacia de éstos antidepresivos
modernos, es superior a otros antidepresivos más antigüos como los IMAO o tricíclicos
(ATD), porque ejercen una acción mucho más selectiva sobre la molécula de la
serotonina. Una de las diferencias principales reside, en que de los antidepresivos
tricíclicos (ATC), actúan de una forma difusa sobre la recaptación de la serotonina,
noradrenalina y dopamina, mientras que los inhibidores de la monoamino oxidasa
(IMAO) actúan bloqueando de una forma global, la acción de las enzimas que
desintegran éstos neurotrasmisores. Por otra parte, los antidepresivos clásicos (ATC e
IMAO), poseen un margen terapéutico estrecho y son muy tóxicos en caso de
sobretodosis.
ImageÉste cúmulo de factores, ha condicionado que el eje central de la investigación
sobre la bioquímica de la depresión, se haya volcado de una forma masiva sobre el
estudio de la serotonina y sus receptores cerebrales. Éste cambio de actitud en la
investigación de la bioquímica cerebral, se inició hace casi 30 años cuando Coppen
(1967), propuso que la enfermedad depresiva estaba causada por una disminución de la
serotonina cerebral (5-HT). Hoy en día, la hipótesis inicial de éste investigador es
ampliamente aceptada tras haber sido ampliamente corroborada en base a ensayos
clínicos concluyentes, que han observado que la disminución de la serotonina puede
precipitar una depresión, que existen niveles bajos de metabolitos de serotonina en
líquido cefalorraquídeo en pacientes suicidas y que los niveles de la serotonina
plaquetaria en pacientes depresivos están disminuidos
( Kaplan H, Sadock B. Synopsis of Psychiatry, 1994). Eso ha hecho que en las últimas
décadas, la investigación de los recpetores de la serotonina haya sido exhaustiva,
habiendose descubierto una enorme variedad de receptores (5-HT1, 5-HT1b, 5HT1-DA,
5-HT7, 5HT1E, 5HT1F...) y en la actualidad existan descritos más de 14 subtipos de
receptores específicos para la serotonina (Hoyer y col, 1994). Éstos avances, han
facilitado la posibilidad de sintetizar fármacos cada vez más específicos y selectivos,
con mayor potencia antidepresiva, por lo que en éste momento la principal discursión
esté centrada, sobre el papel que cumple cada uno de esos receptores en el cerebro. Lo
que se trata en éste momento, es de saber cuáles son sus funciones, cuál es la posible
relacción que existe entre el efecto de un determinado antidepresivo ( p.ej; fluoxetina,
paroxetina, venlafaxina...) y cual es la preferencia de un determinado antidepresivo por
ligarse a unos receptores en detrimento de otros.
En consecuencia, aunque cualquier antidepresivo puede ser claramente efectivo para
tratar la depresión, la mayoría de los psiquiátras actuales se decantan por el empleo de
ISRS debido a su menor incidencia de efectos adversos con mayor efecto terapéutico.
Dentro de éste amplio grupo, los antidepresivos mejor conocidos y más utilizados son:
* Fluoxetina - de la clase ISRS (Nombre comercial: Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex,
Prodep, Fludep, Lovan, Reneuron)
* Sertralina - de la clase ISRS (Nombre comercial: Zoloft, Lustral, Apo-Sertral,
Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton)
* Citalopram - de la clase ISRS (Nombre comercial : Celexa, Cipramil, Talohexane)
* Paroxetina - de la clase ISRS (Nombre comercial: Paxil, Seroxat, Aropax)
* Escitalopram - de la clase ISRS (Nombre comercial: Lexapro, Esertia, Cipralex)
* Fluvoxamina - de la clase ISRS (Nombre comercial: Dumirox, Luvox, Faverin)
* Duloxetina - de la clase IRSN (Nombre comercial: Cymbalta, Xeristar)
* Venlafaxina - de la clase IRSN (Nombre comercial: Effexor, Efexor, Dobupal)
Pautas generales de tratamiento con antidepresivos:
Las guías clínicas del tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor editadas
por la Asociación Psiquiátrica Norteamericana (APA, 2000), aconsejan esperar de seis a
ocho semanas para valorar la eficacia de cualquier antidepresivo. Si pasado este tiempo,
no se observa una respuesta clínica significativa, proponen cambiar a otro antidepresivo
de la misma clase y en última instancia, reemplazarlo por otro de una clase diferente (J
Clin Psychiatry. 1997 Jan;58(1):16-21.) y (Arch Gen Psychiatry. 2002 Mar;59(3):2339.) Cuando a pesar de éstas medidas, la respuesta sigue siendo parcial, aconsejan la
asociación de varios antidepresivos e incluso la adición de un fármaco diferente como el
litio, las hormonas tiroídeas, antipsicóticos atípicos u otros agonistas de la dopamina.
Ésta estrategia de combinación, se basa en la pretensión de incidir sobre varios
neurotrasmisores cerebrales mediante el empleo de dos o más antidepresivos de
diferentes. Con respecto a la asociación de antidepresivos y psicoterapia, está
comúnmente aceptado que la asociación de fármacos a la psicoterapia produce mejores
resultados que efectuar cualquiera de ambos tratamientos por separado (N Engl J Med.
2000 May 18;342(20):1462-70.).
Otra cuestión importante respecto al empleo de antidepresivos reside en el tiempo que
debe establecerse el tratamiento con el fin prevenir las recaídas depresivas. A éste
respecto, en un meta análisis de 31 ensayos de antidepresivos controlados con placebo,
se observó que el tratamiento continuado con antidepresivos reducía hasta un 70% el
riesgo de potenciales recaídas (Geddes JR et al, Lancet. 2003 Feb 22;361(9358):65361.). Por ese motivo, la Asociación Norteamericana de Psiquiatría ha establecido que
resulta aconsejable prolongar el tratamiento antidepresivo, hasta cuatro y cinco meses
más, tras la remisión de los síntomas depresivos. En línea con éste planteamiento
terapéutico, la Asociación Británica de Psicofarmacología {British Association for
Psychopharmacology}, ha aconsejado el mantenimiento del tratamiento antidepresivo
para el tratamiento de una depresión mayor, un mínimo de seis meses y un máximo de
cinco años, pudiendo mantenerse de una forma indefinida si el padecimiento del
paciente así lo requiere.
Tolerancia y dependencia:
Se piensa que los antidepresivos no producen tolerancia, aunque la suspensión brusca
no resulta aconsejable ya que puede desencadenar ciertos efectos adversos. A pesar de
que los fármacos más recientes (ISRS) tienen menor número de efectos secundarios, la
suspensión de cualquier antidepresivo no debe realizarse de forma brusca y ha de ser
revisada siempre por un médico, a ser posible especialista. Aunque los antidepresivos
requieren desde varios días hasta algunas semanas para comenzar a surtir efecto, se trata
de psicofármacos que carecen de las capacidades adictivas que presentan otras
sustancias como la nicotina, la cafeína, la cocaína u otros estimulantes. Por tanto y en
contra de la creencia más extendida, los antidepresivos no producen adicción, aunque sí
es posible que algunos en particular, puedan provocar cierto grado de dependencia y
síntomas de deprivación, sobretodo si se suspenden de una forma brusca. Ésto resulta
particularmente evidente cuando se suspende bruscamente un tratamiento con ISRS,
pudiendo desencadenarse síntomas de abstinencia de tipo somático o psicologico, en un
fenómeno conocido como "síndrome de suspensión de ISRS" (Tamam & Ozpoyraz,
2002). Por ese motivo, cuando se decide la retirada completa de un tratamiento con
antidepresivos, es necesario planificar con antelación la reducción paulatina de la dosis
en un período que puede oscilar entre 2-3 semanas. En éste sentido, la selección de un
determinado antidepresivo y su dosis adecuada para un determinado caso y una persona
específica, es un proceso largo y complejo que requiere la atención profesional, ya que
ciertos antidepresivos de forma ocasional, pueden empeorar inicialmente los síntomas
depresivos, inducir ansiedad, provocar agresividad, disforia, potenciar las ideas suicidas,
virar los síntomas de una depresión hacia la manía o la hipomanía, e incluso favorecer la
expresión de síntomas psicóticos latentes.
Efectos secundarios y precauciones especiales de uso:
Efecto IMAO: Dentro de los antidepresivos clásicos, los inhibidores de la MAO son
quizá los fármacos con los que hay tomar una especial precaución ya que pueden
producir una reacción hipertensiva potencialmente letal si se ingieren junto con
alimentos que contengan altos niveles de tiramina. Alimentos como quesos maduros,
vino, carnes curadas o extractos de levadura, pueden interaccionar con los
antidepresivos tipo IMAO por lo que han de ser retirados de la dieta en pacientes
tratados con éstos psicofármacos. En consecuencia, cualquier paciente sometido a
tratamiento con medicamentos inhibidores de la MAO, debería ser controlado
estrictamente por el médico que prescribió el tratamiento y se debe consultar al médico
antes de tomar cualquier otro medicamento, para evitar posibles reacciones adversas.
Aunque las reacciones en cuestión pueden llegar a ser dramáticas cuando se producen,
el número total de muertes tiene una incidencia muy baja. De todas formas y debido a
éste riesgo, los antidepresivos tipo IMAO han caído en desuso hasta el punto de que
prácticamente, ya no se utilizan para el tratamiento de una depresión convencional.
Trastorno bipolar: Los antidepresivos deben usarse con extremo cuidado en pacientes
con trastorno bipolar, ya que pueden desencadenar un episodio de manía.
Habitualmente, cuando es necesario el empleo de antidepresivos en el trastorno bipolar,
se administran de forma conjunta con estabilizadores del ánimo (litio, valproato,
carbamacepina, oxcarbacepna), para contrarrestar la aparición de síntomas maniformes
potenciales. Los ISRS son los antidepresivos más frecuentemente asociados con este
efecto secundario.
Depresión con riesgo de suicidio: En éstos casos, el uso de antidepresivos debe ser
controlado estrechamente por un psiquiatra y si la gravedad de los síntomas lo requiere,
el inicio del tratamiento ha de iniciarse en una unidad de hospitalización psiquiátrica.
Ello se debe a que el período de mayor riesgo de suicidio en un paciente con depresión,
es inmediatamente después del inicio del tratamiento, porque los antidepresivos al
reducir lo síntomas de depresión tales como retardo psicomotor o carencia de
motivación antes de que el ánimo comience a mejorar, facilitan al paciente el intento de
suicidio antes de que su depresión haya remitido por completo. Para pacientes
depresiones con alto riesgo suicida, que no pueden ser hospitalizados y que requieren
iniciar tratamientos antidepresivos, se recomienda encarecidamente que el resto de
miembros de la familia y aquellas personas relacionadas afectivamente, vigilen su
comportamiento y limiten su acceso a la medicación. La vigilancia ha de ser
especialmente estrecha durante las primeras ocho semanas de la terapia, manteniendo la
atención a cualquier signo de ideación o comportamiento suicida.
Disfunción sexual: Muchos antidepresivos, tanto clásicos como modernos, pueden
producir una disfunción sexual transitoria
( impotencia, falta de deseo sexual, anorgasmia) que tiene carácter reversible y
desaparece con la retirada del fármaco. Este efecto también se observa con los
inhibidores de la recaptación de la dopamina (ISRS), los estimulantes del SNC (Sistema
Nervioso Central) y los agonistas de la dopamina. Básicamente, se debe a un aumento
de la producción de testosterona secundaria a la inhibición de la prolactina y un
aumento de la síntesis del óxido nítrico. Se ha demostrado que la apomorfina, la
nefazodona y la nitroglicerina revierten alguna disfunción sexual provocada por el uso
de antidepresivos, a través del aumento de la actividad de óxido nítrico. También se ha
comunicado, que los IMAO tienen la menor cantidad de efectos negativos sobre la
función sexual y la libido, siendo la moclobemida, el fármaco que menos afecta la
función sexual (1,9% de los casos).
Sueño REM:
Prácticamente todos los fármacos antidepresivos principales suprimen la fase
REM del sueño. Éste efecto resulta tan decisivo para el tratamiento de la
depresión, que se ha llegado a proponer que la eficacia clínica de éstos
medicamentos deriva en gran parte de sus efectos supresores sobre sueño REM.
Dentro de los fármacos antidepresivos, los IMAO suprimen de forma casi
completa el sueño REM, mientras que los ATC o los ISRS, producen reducciones
inmediatas en un 40-85% del total. Irónicamente, un efecto secundario que se da
con frecuencia con la mayoría de los antidepresivos, es el aumento de los sueños
vívidos, hasta el punto que las pesadillas, son frecuentes si se suspenden o se
retiran los IMAO en forma muy rápida.
Bibliografía:
http://www.wikipedia.org
Criterios diagnósticos DSM-IV, 1995.
Kaplan H, Sadock B. Synopsis of Psychiatry. Williams & Wilkins, 7 ed., Baltimore,
1994.
Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. editors. Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences
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Sadock BJ. Tratado de psiquiatría. 2.ª Ed. Salvat, Barcelona, 1989. Kaplan MD y
Sadock MD. Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment. Williams and Wilkins,
1993.
Psiquiatría en atención primaria, Jose Luís López-Barquero y cols, 2007.
Fundamentos biológicos en psiquiatría, J.A. Cervilla Ballesteros y C.García Rivera,
1999.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, J.P.Feighner y W.F.Boyer, 1991.
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