AN ALGÉSICOS AN T I - INFLAM ATORIOS DE USO MÁS

AN ALGÉSICOS AN T I INFLAM ATORIOS DE USO MÁS
FRECUENTE. CARAC T ER Í S T ICAS
Citaremos los más empleados, no obstante
en las tablas se contemplan datos de otros fármacos no opioides con el fin de respetar la opción de empleo en función de la historia del
paciente y la experiencia del médico (Tabla 1).
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
La absorción es bastante rápida, estando en
relación con el pH del medio, aumentada por la
existencia de aclorhidria y disminuida por la
presencia de alimentos
Aparecen niveles plasmáticos máximos entre 1-2 horas con un volumen de distribución
para el ácido acetilsalicílico 0,15-0,2 I/kg y de
0,13 I/kg para el ácido salicílico. La vida media
plasmática es para el ácido acetilsalicílico de
15-20 minutos, normalmente la cinética es de
primer orden, siendo hidrolizados a ácidos
salicílicos en estómago, sangre e hígado, la eliminación es por vía renal en un 50-70% como
ácido salicilúrico, 10-20% como glucurónidos
fenólicos, 5-10% como derivados acídicos, 15% como ácido gentísico y 10% como ácido
salicílico.
El ácido acetilsalicílico es, sin duda, el más
representativo de todos los salicilatos y el más
comúnmente utilizado. Es considerado como
prototipo de todos los analgésicos no opioides.
Cuyas acciones más importantes son:
—Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio
del ácido acetilsalicílico se admitió de forma
oficial y unánime en el simposio sobre analgésicos celebrado en Milán en 1965, a dosis superiores a 4 g/día.
—Antipirética cuando la temperatura se encuentra patológicamente elevada.
—Analgésica frente a dolores muy diversos,
cefaleas, dolores articulares, musculares, etc., a
dosis entre 1-3 g/día.
—Sobre metabolismo del ácido úrico: a dosis altas (6 a 10 g/día) aumenta la eliminación
de ácido úrico; por inhibir la secreción tubular
de ácido úrico lo retiene y por inhibir la reabsorción tubular proximal de ácido úrico lo elimina.
—Sobre SNC estimula el centro respiratorio
dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que
genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con
metabolismo tisular alterado. Estimulando la
producción de CO2 y metabolitos ácidos por
desacoplamiento de la fosforilización oxidativa, dando un cuadro final de acidosis mixta.
—Desplaza a las hormonas tiroideas de su
unión a proteínas plasmáticas.
131
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
FÁRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERÍSTICAS GENERALES
Fármacos
Vía
Dosis
(mg)
Intervalos
Máxima
dosis (h) intensidad (h)
Duración
Efecto
Efecto
analgesia (h) analgésico antiinflamatorio
Ác. acetilsalicílico
po
500-1.000
4-6
2
4-6
+++
+++
Ác. propiónico
po
200-800
8-12
1-2
4-6
+++
+++
Azapropazona
po
300-600
6-12
Benzotiazina
po
20
12-24
2-4
24
+++
+++
Butibufeno
po
500
12
Diclofenaco
po
vr
im,iv
Tópica
50
100
75
2.000-4.000
8
18
6-8
6
Diflunisal
po
500
8-12
Etodolaco
po
200-600
12-24
Fenbufeno
po
300-600
12
Fenilbutazona
po
vr
100-200
250
8-12
8-12
Fenoprofeno
po
600
6-8
Flurbiprofeno
po
vr
50
100
6-8
12
Ibuprofeno
po
200-400-600
8-6-4
1
4-6
+++
+++
Indometacina
po
vr
20-50
100
6-12
12
Nimesulida
po
20-40
24
Ketoprofeno
po
vr
im
25-50
100
50-100
6-8
12
4
po
im,iv
10-15
10-50
6
4-6
0,5-0,75
4-5
++
++
po
500
8
2
4-5
++
++
Ketorolaco
Ác. mefenámico
Metamizol
Tabla 1.
132
po
iv
500-2.000
2.000
6-8
12
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
FÁRMACOS NO OPIOIDES. CARACTERÍSTICAS GENERALES (continuación)
Fármacos
Vía
Dosis
(mg)
Intervalos
Máxima
dosis (h) intensidad (h)
Nabumetona
po
500-1.000
12-24
Naproxeno
po
vr
250
500
12
12
Paracetamol
po
500-1.000
4-6
Propacetamol
po
iv
1.000-2.000
6-8
Piroxicam
po
vr
10-20
20
12-24
24
Sulindaco
po
200
12
Meloxicam
po
20
24
Rofecoxib
po
12,5-25
24
Parecoxib
im
20-40
6-12
0,5-1
Duración
Efecto
analgesia (h) analgésico
4-6
Efecto
antiinflamatorio
+++
---
Tabla 1.
—Acción tópica: irritante-revulsivo, esclerosante, bacteriostático, antifúngico, queratolítico.
—En sangre: alteración de la coagulación,
adhesividad plaquetaria, anemia hemolítica por
déficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia.
—Hematológica: dosis superiores a 5 g/día,
disminuyen la síntesis de protrombina. Siendo
antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5
g/día.
—Salicilismo por consumo prolongado de
salicilatos, cuyas manifestaciones clínicas son:
náuseas-vómitos, somnolencia, confusión
mental, sed, parestesias, sudoración, hiperventilación, taquicardia, intolerancia a la glucosa,
necrosis renal en papilas, a veces alteraciones
hemorrágicas.
Efectos secundarios:
—Digestivos: dando lugar a irritación en mucosa gástrica, la cual puede erosionar, ulcerar
con hematemesis y melenas. Este cuadro va
acompañado de dispepsias, náuseas y vómitos, cefaleas, zumbidos de oídos y disminución
de la agudeza auditiva.
—Hipersensibilidad a salicilatos que cursa
con edema angioneurótico, rinitis, poliposis
nasal, urticaria, broncoespasmo y disnea. Esta
hipersensibilidad es cruzada con otros AlNEs.
—Intoxicación aguda: si las concentraciones
plasmáticas son superiores a 200 mg/ml. Se
inicia con un cuadro de hiperventilación que
da lugar a alcalosis respiratoria, que es compensada con acidosis metabólica que favorece
la hipopotasemia.
Posteriormente se produce una depresión
del centro respiratorio, con acidosis respirato-
133
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
ria y metabólica, con disminución de la reserva
alcalina. La traducción clínica viene definida
por: vértigo, colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia,
miopía transitoria, fiebre hemorragia en sábana gastrointestinal, anemia, alucinaciones,
convulsiones; si es grave, depresión del SNC y
coma.
Tratamiento: recuperar la homeostasis orgánica. Corrigiendo: la acidosis metabólica, la
hipoglucemia, la hipopotasemia, la hipertermia. Mediante rehidratación alcalinización de
la orina, diálisis, lavado de estómago, bicarbonato sódico intravenoso o THAM.
INDICACIONES
Están indicados:
—Como analgésicos en: algias postoperatorias, algias postparto, síndrome paraneoplásico, cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales),
migraña.
—En oftalmología:
• Retinopatía diabética o secundaria a policitemia.
• Catarata senil.
—En alteraciones metabólico-endocrinas:
síndrome de Bartter, diabetes (por estimular la
liberación de insulina y glucagón), hiperpirexia,
gota a dosis altas, intolerancia a la lactosa,
hiperlipemias por disminución de colesterol.
—En conectivopatías: enfermedad de
Kawasaki, lupus eritematoso sistémico (3,6-7,6
g/día).
—En afecciones de la piel: lepra lepromatosa,
como queratolítico (tópicamente) (en f. de dosis también es hiperqueratósico), micosis cutáneas, picaduras de insectos.
134
—En aparato locomotor: osteitis deformante
(Paget), enfermedades reumáticas.
—En aparato digestivo: diarreas.
—En alteraciones del aparato cardiovascular:
infarto de miocardio (convalecencia y prevención), procesos tromboembólicos, púrpuras
trombocitopénicas trombóticas, ductus arterioso persistente, varices.
CONTRAINDICACIONES
Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gástrica, gota, insuficiencia
renal, insuficiencia hepática. Extremar las precauciones en: niños, deshidratados, alérgicos.
Absolutas: ante proceso intestinal sangrante,
hemofílicos. Enfermos con déficit de vitamina K
y coagulopatías, si existe hipersensibilidad a
salicilatos, niños menores de 1 año.
INTERACCIONES
—Potencian sus efectos tóxicos: los dicumarínicos, el alcohol, las sulfonilureas, los barbitúricos, el metotrexato, los sedantes.
—Acortan la eficacia terapéutica: el probenecid, la sulfinpirazona.
—Los salicilatos más hidróxido de Al o Mg
disminuyen los niveles plasmáticos de salicilatos.
—Los salicilatos más óxido de Mg retrasan
la absorción.
—Disminuyen la unión a proteínas plasmáticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la nafcilina, la
oxacilina, la benzilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica,
los corticoides, el diclofenaco, la furosemida, el
metotrexato, el paracetamol, la espirolactona.
—Interfieren: la determinación de albúmina
sérica, bilirrubina, compuestos cetónicos, glu-
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
cosa, ácido 5-hidroxiindolacético, ácido vanilmandélico en orina.
—Altera los niveles plasmáticos de: teofilina,
iodo, T3, T4, ácido úrico, amilasa.
—Altera la eliminación de bromoftaleína.
DOSIFICACIÓN
Adultos: Acción analgésica-antipirética 500
mg/4-6 h vía oral hasta un máximo de 4 g/día.
Acción antiinflamatoria 3-8 g/día en 4-6 tomas.
Niños: 10-25 mg/kg/día vo en dosis fraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumático
podemos incrementar hasta 60-80 mg/kg/día.
IBUPROFENO
Administrado por vía oral se absorbe bien
en el tracto gastrointestinal, llegando a los niveles plasmáticos máximos a las 1-2 horas de
haber sido ingerido. Por vía rectal se tarda más
en alcanzar esos niveles máximos. Se suele
unir a proteínas en un 99%. Volumen de distribución de 0,1 a 0,15 l/kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al líquido
sinovial y se elimina por orina. Inhibe la ciclooxigenasa. Igual que el resto de los antiinflamatorios antitérmicos analgésicos. Sus efectos
gastrointestinales parecen tolerarse mejor que
los de los salicilatos. Posee el reconocimiento
de medicamento esencial por la OMS. El efecto secundario más frecuente son las molestias
gastrointestinales, incluso llegando a la ulceración y a la hemorragia.
También podemos encontrarnos con un
Síndrome de Stevens-Johnson, caracterizado
por: prurito, rash cutáneo, broncoespasmo,
eritema multiforme, edema laríngeo y urticaria.
Se han descrito casos de: hepatitis tóxica,
alopecia, insuficiencia renal, trastornos hema-
tológicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemolítica. Síndrome meníngeo aséptico.
Alteraciones de la visión: escotoma, visión borrosa, ambliopía tóxica, modificaciones en la
percepción de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipación. A veces hace resurgir un proceso tuberculoso antiguo.
Entre las indicaciones nos encontramos:
artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota,
osteoartrosis,
coxartrosis,
gonartrosis,
osteoartrosis, Síndrome de Bartter, dismenorrea, dolores postparto, contusión de tejidos
blandos, cirugía oral y oftálmica, lumbago,
bursitis, periartritis. Todas estas indicaciones se
basan en el efecto antiinflamatorio analgésico
antitérmico que posee el Ibuprofeno.
Se administrara con precaución en enfermos con vasculopatías, problemas de coagulación y ulcus péptico. No se debe administrar a
los alérgicos a salicilatos ni junto con aspirina.
—Dosis de ataque: 200-400 mg.
—Dosis de mantenimiento: 600-1.200
mg/día en varias tomas con comida.
—Dosis máxima/día 2.400 mg.
—Dosis en niños: 10-20 mg/kg. Dosis máxima de 500 mg/día en los niños, que pesen menos de 30 kg.
—Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis.
Ibuprofeno Arginato es una sal de
Ibuprofeno, en el que destaca una rápida actividad analgésica unida a una elevada seguridad tras su administración por vía oral.
La Arginina es un aminoácido básico que en
la mucosa intestinal posee un mecanismo de
transporte biológico activo específico. Esto conlleva a que el complejo iónico presente un perfil farmacocinético más favorable, que se traduce en la consecución de una mayor rápidez de
absorción y mayores niveles plasmáticos, mejorando la biodisponibilidad del Ibuprofeno.
135
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
Se ha demostrado claramente que arginina
aumenta en un 30-60% la Cmáx del
Ibuprofeno y reduce el Tmáx a menos de 25
minutos.
En relación a la seguridad de estos fármacos
(AINEs), se sabe que la administración de
AINEs se asocia con un riesgo de complicaciones en el tracto digestivo. Así, la incidencia de
erosiones en la mucosa del cuerpo gástrico
puede ser elevada tras el consumo de dosis
plenas de estos fármacos. Mediante la incorporación del aminoácido Arginina, precursor
fisiológico del óxido nítrico, se mantienen los
mecanismos protectores de la mucosa gastrointestinal, lo que implica una disminución
del riesgo de lesión gástrica. En los estudios
efectuados se ha observado un mayor margen
de seguridad gástrica de Ibuprofeno Arginato
respecto a Ibuprofeno solo.
En resumen, gracias a sus mejores características farmacocinéticas y a su efecto terapéutico más rápido, Ibuprofeno Arginato ha demostrado ser útil en las situaciones clínicas
que precisen un alivio rápido del dolor, reduciendo el riesgo de gastrolesividad.
NAPROXENO
De absorción rápida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmáticos máximos de 2-4
horas postadministración. Vida media de 1215 horas. Unión a proteínas plasmáticas en un
99%. Se elimina en orina el 95% y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la
hematoencefálica.
Toxicidad y efectos secundarios: suele ser de
los AINEs mejor tolerados.
—Trastornos digestivos más frecuentes son:
náuseas, vómitos, diarreas, constipación, si por
vía rectal molestias anales, melenas, úlcera
gastroduodenal y lesiones hepáticas.
136
—Alteraciones nerviosas: cefaleas, vértigos,
somnolencia, pérdida de conocimiento transitorio, irritabilidad, depresión, insomnio.
—Sordera pasajera.
—Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutáneas, reacción alérgica, descompensación de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de contracción uterina en parto.
Está contraindicado en pacientes con úlcera
gastroduodenal, en embarazadas y mujeres
lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los antiinflamatorios acídicos.
Disminuye el poder de la furosemida como
diurético, con los anticoagulantes dicumarínicos desplazándolos en su unión a proteínas
plasmáticas, los antiácidos disminuyen su absorción por vía digestiva, la asociación naproxeno y aspirina disminuye los niveles plasmáticos de aspirina, la asociación naproxeno y
probenecid aumenta los niveles plasmáticos de
naproxeno.
Se puede emplear como antitérmico y analgésico, su efecto es semejante a la aspirina
pero con mejor tolerancia, como antiinflamatorio está indicado en: espondiloartritis, síndrome de Bartter, poliartritis, fiebre reumática,
dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en la gota.
Posología: 250 mg/día en dos tomas cada 12
horas. Se puede llegar a 1.000 mg.
En niño >5 años 10 mg/kg peso/día en dos
tomas cada 12 horas.
DICLOFENACO SÓDICO
Con niveles máximos plasmáticos a las 2
horas de administrarlo. 90% unido a proteínas.
Eliminación por vía renal y también por bilis.
Volumen de distribución: 0,15-0,25 I/kg.
Semivida plasmática de 1,5 horas.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
A veces aparecen náuseas, vómitos, diarreas
y gastralgia, que ceden sin necesidad de retirar
el tratamiento. Raramente existe elevación de
transaminasas, exantema, edemas, alergias en
enfermos sensibles a la aspirina, etc.
El cuadro de intoxicación se manifiesta con:
irritabilidad, mioclonías, cefaleas, vértigos, ataxias, convulsiones, agitación motora; alteraciones digestivas con náuseas, vómitos, diarrea,
ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia.
Su tratamiento consistirá en: retirar el fármaco del estómago mediante lavado gástrico,
en evitar las convulsiones mediante diazepam
o fenobarbital y descender los niveles plasmáticos con diálisis.
Diclofenaco puede dar lugar a alteraciones
de la coagulación, por ser antiagregante plaquetario, lo que plantea un cuidado especial
con la asociación de anticoagulantes orales.
Las indicaciones son como antiinflamatorio
y analgésico en procesos osteoarticulares
como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis, etc.
Se utiliza como analgésico y antitérmico en
traumatismos que han producido tumefacción
inflamatoria.
Esta contraindicado en enfermos con ulcus
gastroduodenal. No se han descartado posibles efectos teratógenos, por lo que no se recomienda en embarazadas.
También está contraindicado en pacientes
alérgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad cruzada con
ellos.
INDOMETACINA
Por vía oral se absorbe bien por intestino,
con bicarbonato sódico y con hidróxido de
aluminio. Los niveles plasmáticos máximos se
alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administración.
Vida media plasmática: 2-3 horas. Se une el
90% a proteínas plasmáticas. Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica.
El metabolismo es hepático y se elimina por
heces, orina, bilis y secreción láctea.
Los niveles tóxicos se manifiestan cuando
existe en sangre 10 mg/ml, encontrándose
efectos secundarios con niveles 6 mg/ml.
Según estadísticas recientes el 35% de los pacientes tratados con indometacina presentan
algún efecto secundario y el 20% se agravan,
siendo necesario retirar el tratamiento.
Podemos citar como efectos secundarios
más importantes:
—Cefaleas frontales pulsátiles.
—Gastrointestinales: náuseas, vómitos, ulcus
gástrico, sangrado intestinal, diarrea y rectorragia si se administra por vía rectal.
—Pancreatitis aguda (frecuente).
—Hepatitis tóxica cuadro ictérico (muy grave).
—Vértigos, acúfenos.
—Relacionados con SNC: obnubilación,
somnolencia, temblores, confusión mental, visión borrosa, insomnio, etc.
Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusión, convulsiones, síncopa y coma. Se han descrito suicidios.
—Neuropatía periférica.
—Reacciones de hipersensibilidad. Existen
cuadros cruzados con la hipersensibilidad a
aspirina (broncoespasmo, rashs, edema angineurótico).
—Hematológicamente: anemia por sangrado intestinal crónico, neutropenia, trombocitopenia (sobre todo), anemia aplásica y agranulocitosis.
—Alteraciones de la coagulación: epíxtasis y
hemorragias vaginales.
137
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
—Oftalmología: retinopatía, opacidad corneal, alteración de la agudeza visual.
—Metabolismo: hiperpotasemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros de
porfiria.
—Efecto paradójico en artropatía agravándola.
Está indicado en patología reumática, como
antiinflamatorio en procesos inflamatorios de
partes blandas, dismenorreas, gota aguda,
prevención del parto prematuro, fiebres resistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas
musculares, osteomielitis; como analgésico en
la enfermedad de Reiter, en neonatos en los
que la persistencia del ductus les implique una
insuficiencia cardiaca, hipotensión ortostática,
también es útil en reacción lepromatosa, migraña, cólicos nefríticos y glomerulonefritis,
asmáticos con enfermedad respiratoria asociada.
Contraindicado en enfermos con ulcus péptico e hipersensibilidad a los salicilatos, en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficientes hepáticos.
En: nefropatía, coagulopatía, epilepsia, parkinsonismo, trastornos de índole psiquiátrico en
el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados deben ser sometidos a controles oftalmológicos y sanguíneos.
No se recomienda en embarazadas y en
mujeres lactantes.
No debe darse junto a diflunisal. Los antiácidos como el carbonato magnésico, hidróxido
de aluminio e hidróxido magnésico disminuyen su absorción.
Puede reducir la acción antihipertensiva de
betabloqueantes, diuréticos tiazídicos y furosemida.
Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son más frecuentes.
138
Por vía oral la dosis es de 20-50 mg/2-3 veces/día asociando leche o antiácidos o tomándolo tras las comidas.
Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100
mg al acostarse.
Dosis máxima 200 mg/día.
Duración del tratamiento: 5-14 días, las dosis de mantenimiento se ajustarán en función
del paciente y resultados.
Vía rectal: 100 mg al acostarse y otros 100
mg al levantarse a la mañana siguiente.
En un cuadro de gota: 50 mg/3-4
veces/día/2-3 días (5).
En un ductus arterioso persistente: 2-3,75
mg/kg durante 2 días.
SULINDACO
Insoluble en agua, su poder de actuación se
debe a su metabolismo sulfurado, 500 veces
más potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder terapéutico es
menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de acción, buena tolerancia
gastrointestinal y vida media más prolongada
(permite dosificación cada 12 horas).
Está indicado en:
—Procesos reumatológicos.
—Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitis anquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis
gotosa, traumatismos artioculares y de partes
blandas, inflamaciones en general.
Está contraindicado:
—En enfermos con hipersensibilidad al fármaco.
—En pacientes que han sufrido ataques de
asma con antiinflamatorios no esteroideos.
—Pacientes con sangrado activo gastrointestinal.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
—No dar a niños, embarazadas o lactantes.
—Precaución en enfermos con: úlcera péptica activa, tratamiento anticoagulante o hipoglucemiantes orales.
Incompatibilidades: el probenecid aumenta
los niveles plasmáticos de sulindaco y de su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro.
En general es mejor tolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundarios que ésta, remitiendo generalmente al reducir la dosis.
Se han descrito cuadros de neumonitis tóxica y de necrólisis epidérmica.
Siendo las dosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600 mg/día.
PIROXICAM
Presenta una absorción oral y rectal buena.
Vida media de unas 38 horas por vía oral y 40
horas por vía rectal, pero en función de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3%
a proteínas plasmáticas. Eliminación por aclaramiento renal.
Cuyas acciones son como analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario.
Dentro de los efectos secundarios los más
frecuentes son:
—Gastrointestinales: son los más frecuentes,
pero normalmente no es necesario retirar el
tratamiento.
—Necrosis papilares renales.
—Interacción con el periodo motor del parto.
—Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a
anticoagulantes.
—Cefaleas y mareos.
Está indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones
músculo-esqueléticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos músculo-esqueléticos, dolores postparto.
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus péptico.
La dosis oral es de 10-20 mg/día. Puede aumentarse a 40 mg/día en casos agudos. En
gota aguda dosis de 40 mg/día en una sola
toma el primer día y 40 mg/día en varias tomas
los días siguientes.
KETOROLACO
La absorción de ketorolaco es rápida y
completa. Las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan entre los 30 o 40 minutos después de su administración oral y a los
40 o 50 de la administración intramuscular.
Ketorolaco no sufre un grado significativo
de metabolismo presistémico, y estudios realizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el 100%.
La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, según la edad del paciente; en sujetos jóvenes sanos la vida media
en plasma es de 5,3-11 horas y sujetos ancianos sanos es de 7-11,4 horas.
El volumen de distribución de ketorolaco es
bajo, ya que más del 97% se liga a proteínas
plasmáticas. La vía de eliminación metabólica
más importante de ketorolaco es la conjugación con ácido glucurónico.
Actúa inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del ácido araquidónico, y de ese
modo inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza los receptores nerviosos sensitivos periféricos y
amortigua la génesis de la sensación dolorosa
a nivel de receptores nociceptivos periféricos;
este bloqueo impide la captación y propaga-
139
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
ción de la sensación dolorosa hacia los centros
nerviosos medulares y cerebrales. La intensidad
del dolor es aliviada o totalmente eliminada.
La casuística de reacciones adversas ha sido
establecida a través de la amplia experiencia
clínica mundial con ketorolaco. Las reacciones
adversas detectadas con ketorolaco, tanto en
la fase experimental como en la fase de postcomercialización, son las atribuibles a cualquier AINE; y se centran principalmente en el
tracto gastrointestinal (estreñimiento, diarrea,
dispepsia, dolor gastrointestinal, náuseas) y en
el sistema nervioso central (vértigos, cefaleas,
insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles, de
baja intensidad y dosis dependientes.
En diferentes estudios se ha comprobado
que la RAM (reacciones adversas por millón de
prescripciones) para ketorolaco sería:
—RAM totales 31 casos por millón de prescripciones.
—RAM digestivas 11 casos por millón de
prescripciones.
—Muertes 1,9 casos por millón de prescripciones.
En cuanto a otros AINEs de uso frecuente,
los RAM totales oscilan desde 13,2 para el ibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM
digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7
para piroxicam; en cuanto a las muertes van de
0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam;
comprobando según estos datos que ibuprofeno se encuentra siempre en el rango inferior
de riesgo.
A instancias de la FDA se ha realizado en
Estados Unidos un estudio sobre la seguridad
de ketorolaco comparada con la de analgésicos
opioides (estudio del profesor Strom), este estudio se llevó a cabo durante casi dos años en
35 hospitales, en pacientes hospitalizados que
requerían analgesia. Al tratarse de fármacos
con mecanismos de acción y perfil distintos, los
140
efectos adversos encontrados en ambos grupos
fueron diferentes, tal como ya se había previsto.
En el grupo de ketorolaco apareció un ligero
aumento del sangrado gastrointestinal y postoperatorio, especialmente en pacientes ancianos,
ya que estas reacciones adversas son atribuibles
a cualquier AINE. Por otro lado, también en el
grupo ketorolaco, se constató una disminución
en el riesgo de reacciones alérgicas, en el riesgo
de complicaciones clínicas, un marcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una
disminución en el riesgo de muerte.
El ketorolaco trometamol, es un AINE con
un marcado efecto analgésico y una potencia
antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto
está especialmente indicado para el tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al
grupo de los derivados del ácido pirrolacético
Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa terapéutica en el tratamiento del dolor
desde leve o moderado hasta severo.
Las dosis orales de 10 mg, también han mostrado ser tan efectivos como 1.000 mg de paracetamol asociado a 60 mg de codeína, 400 mg
de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona, 50 mg
de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg de defenazona.
Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad
cruzada con el AAS. No se recomienda durante el embarazo o la lactancia:
—Administración oral: 10 mg hasta cuatro
veces al día durante siete días.
—Administración parenteral: im o iv, 50 mg
hasta 90 mg al día, durante dos días.
PARACETAMOL
Con buena absorción gastrointestinal. Se
une un 20-50% a proteínas plasmáticas.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolización hepática y eliminación renal.
Las acciones son: analgésico, antitérmico, no
antiinflamatorio, no antiplaquetario.
Efectos secundarios: poco frecuentes y de
menor gravedad.
Destacan: las lesiones en piel y mucosas,
necrosis hepática si damos de 10-15 g, alteraciones sanguíneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, metahemoglobinemia, anemia hemolítica ligada al déficit de
Glu-6-P-dH. Fiebre farmacológica. Nefritis intersticial.
Intoxicación aguda: náuseas, vómitos, cianosis, anorexia y dolor abdominal, posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con
ictericia y aumento del tiempo de protrombina.
Un estado de acidosis metabólica con intolerancia a la glucosa y glucosuria.
Puede surgir una encefalopatía hepática que
puede conducir al coma y muerte.
Tratamiento: vaciado y lavado gástrico con
un purgante (sulfato sódico 30 mg en 250 ml
de agua) y carbón vegetal. Forzar la diuresis.
Contraindicado en individuos alérgicos al
paracetamol, en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.
Se usa como antiálgico y antipirético en pacientes donde no se pueden administrar los
derivados acídicos.
Útil en: cefaleas, algias estomatológicas,
cuadros gripales febriles.
Posee unas ventajas sobre el AAS por poder
utilizarse en: alérgicos a salicilatos, enfermos
con coagulopatía e intolerancia gástrica, en
tratamientos con anticoagulantes orales y en
pacientes con asma, ulcus, hiperuricemia, artritis gotosa.
Interacciones: paracetamol más alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro de hepatotoxicidad.
Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y
antiepilépticos.
Posología es de 500 mg/4 horas, siendo la
dosis máxima: 600-800 mg/3 horas.
METAMIZOL
Presenta una buena absorción por vía oral,
alcanzando el nivel plasmático máximo a la
hora y media de su adminitración, la vida media es de 6-7 horas. Su eliminación se produce
en un 71,6% por vía urinaria en las primeras 24
horas. Está comprobado que atraviesa la barrera hematoencefálica y hematoplacentaria.
Entre las reacciones adversas destaca la
agranulocitosis y la anemia aplásica. Se ha
comprobado que el riesgo de padecer agranulocitosis es bajo, aproximadamente de 1,1 casos por millón, referido a una o más exposiciones del fármaco en la semana precedente,
según se desprende del estudio Boston. El riesgo de anemia aplásica es muy bajo si se compara con otros AINEs. Su acción sobre la mucosa gástrica es baja. Posee, en consecuencia,
una excelente tolerancia gástrica. El riesgo de
hemorragia gastrointestinal es comparable al
presentado por paracetamol.
Otros efectos adversos son las reacciones cutáneas tipo exantema, somnolencia e hipotensión tras la administración intravenosa rápida.
La dosis habitual es de 500-2.000 mg cada
6-8 horas dependiendo de la intensidad del
dolor. Por vía oral 500 mg / 6-8 h son suficientes en dolor moderado y por vía parenteral 2
g/8 h si el dolor es severo.
El metamizol presenta una eficacia analgésica superior a los salicilatos y con un menor
riesgo de hemorragia gastrointestinal. Su principal indicación es en el dolor de intensidad
moderada a severa. Posee un efecto relajante
sobre la musculatura lisa, lo que lo hace útil en
el dolor de tipo cólico. Asimismo, es útil en el
tratamiento de las odontalgias y en el dolor
postoperatorio.
141
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
OTROS NO OPIOIDES DE NUEVA
GENERACIÓN
Existe un grupo de fármacos de reciente
aparición que actúan de forma más o menos
especifica sobre la COX-2, con escasa experiencia en su aplicación en clínica.
En teoría, los inhibidores específicos de la
COX-2 ofrecerían por fin la perspectiva de una
mejor tolerancia y seguridad digestiva, al precio de una eficacia conservada en el tratamiento de enfermedades con dolor crónico como la
artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante. Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de
la COX-2 sugiere un uso incrementado en la
clínica en los próximos años. Sin embargo,
dada la implicación de la COX-2 en diversas
enfermedades, además de la inflamación y de
las enfermedades reumáticas, queda aún mucho por aprender sobre las acciones pleiotrópicas de este enzima.
Aunque la idea existente en la actualidad,
del efecto beneficioso de la inhibición especifica de la COX-2, está bien consolidada, datos
recientes sugieren que, en algunos modelos
experimentales, las prostaglandinas pudieran
ser beneficiosas en la resolución de la inflamación o en el daño tisular. En un modelo de inflamación pleural, inducido por la inyección local de carragenina, se observó que durante la
fase temprana, en la cual existe acúmulo de células polimorfonucleares, la COX-2 puede ser
proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tardía,
en la cual predominan las células mononucleares, la COX-2 podría regular la inflamación
aguda generando una serie de prostaglandinas, tales como las de la familia de la ciclopentenona. Aunque los datos de este estudio no
son extrapolables a las enfermedades con dolor crónico de origen inflamatorio, sugieren,
por el contrario, la necesidad de estudios adecuados a largo plazo en este tipo de pacientes
142
de AINEs clásicos durante varios meses, e incluso años.
Está aún por determinar si dosis mayores de
los inhibidores de la COX-2 utilizadas de manera crónica evitarían la aparición de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibición crónica de la COX-2 a nivel renal tampoco son
conocidos y deben ser estudiados, en particular en pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como
es lógico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibición crónica
de la COX-2 en los tejidos en que no exista inflamación.
Aunque es esperable que los inhibidores específicos de la COX-2 tengan un gran impacto
en el tratamiento de la inflamación y la analgesia, no está aún plenamente demostrada su
superioridad real en relación a los inhibidores
preferenciales de la COX-2 en situaciones clínicas concretas. Las diferencias en el diseño en
los estudios clínicos publicados (dosis, duración del tratamiento, enfermedades estudiadas,
etc.) hace difícil obtener conclusiones directas
sobre la superioridad manifiesta en materia de
seguridad de los inhibidores específicos versus
los preferenciales. Nosotros, por el interés que
tienen estos fármacos y las espectativas que
presentan, las citaremos de forma somera, divididos en dos grupos.
INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA
COX –2
El meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos
se ha estimado que el meloxicam es entre 3 y 7
veces más selectivo para la COX-2. Por esta selectividad restringida algunos autores han denominado a este AINE como inhibidor preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una
vida media de alrededor de 20 horas, lo que
permite una dosificación diaria. Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
AINEs en modelos animales y su índice terapéutico es mayor. En voluntarios sanos, dosis
de 7,5 o 15 mg de meloxicam indujeron menos
lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por gastroscopia, que 20 mg de piroxicam,
apreciándose una diferencia significativa entre
la dosis de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En
ensayos clínicos comparativos, el meloxicam
fue por lo menos tan eficaz como piroxicam y
naproxeno en pacientes con artritis reumatoide,
y que diclofenaco y piroxicam en pacientes con
osteoartritis. En ensayos de tolerabilidad en
gran escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente menos efectos adversos que 100 mg diarios de diclofenaco
En un modelo experimental de artritis en el
conejo se ha observado que 1 mg/kg día de
meloxicam es tan eficaz como 15 mg/kg de diclofenaco en la reducción del número de polimorfonucleares en el líquido sinovial. Por el
contrario, sólo meloxicam fue capaz de disminuir los niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix protein), proteína que está siendo
considerada como un marcador de daño articular. Por tanto, estos datos preliminares sugerirían que el meloxicam, por mecanismos aún
desconocidos, ejercería un cierto efecto condroprotector.
Está indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones
músculo esqueléticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos músculoesqueléticos, dolores postparto.
Las contraindicaciones son: pacientes con
hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus
péptico.
Por vía oral se emplea a dosis 20 mg/día.
Puede aumentarse a 40 mg/día en casos agudos. En gota aguda dosis de 40 mg/día en una
sola toma el primer día y 40 mg/día en varias
tomas los días siguientes.
La nimesulida, un AINE introducido en 1985,
se diferencia químicamente de otros fármacos
antiinflamatorios en el grupo ácido del anillo
sulfonanilido. Al contrario de la indometacina,
la nimesulida inhibe de forma más potente la
síntesis de PGE-2 y tromboxano A2 en los exudados inflamatorios que en la mucosa normal
del estómago. La nimesulida ha demostrado
poseer un importante efecto antiinflamatorio y
analgésico en un gran número de modelos experimentales, incluida la artritis por adyuvante
en la rata. Experimentalmente, la nimesulida es
alrededor de 4 veces más potente que la indometacina en disminuir la inflamación en tests
convencionales. La nimesulida es entre 5 o 6
veces más selectiva para la COX-2 y su vida
media es de 1,5 y 5 horas. Estudios clínicos han
demostrado que la nimesulida tiene efectos
analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos en
diversas situaciones clínicas. Sin embargo, la
tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs y un estudio epidemiológico
sugiere que las complicaciones ulcerosas de la
nimesulida son tan comunes como los de otros
AINEs. Además de inhibir la síntesis de PGE2, la
nimesulida también disminuye la producción
de radicales libres de oxígeno, fenómeno que
puede ser de gran importancia, puesto que se
han implicado en la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias. Además, la nimesulida controla también la expresión y síntesis de
algunas proteasas extracelulares que participan
en la degradación de la matriz del cartílago, favoreciendo, por tanto, la síntesis de sus componentes.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
El celecoxib fue aprobado por la FDA en diciembre de 1998 como fármaco para a artritis
reumatoide y osteoartritis. Basados en ensayos
con enzima recombinante humano, el celecoxib es alrededor de 375 veces más selectivo
para la COX-2. Es rápidamente absorbido y
presenta una vida media alrededor de 11 horas. Dosis superiores al 50% de las recomendadas en la práctica clínica no tienen efecto so-
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Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
bre el tromboxano sérico y plaquetario. La
incidencia de úlceras gastroduodenales, evaluada por endoscopia, después de un período
de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200,
400 y 800 mg por día en dos tomas) fue similar a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1.000 mg en dos tomas al día) o diclofenaco retard (160 mg día en dos tomas).
El rofecoxib es selectivo alrededor de 800 veces para la COX-2. La vida media del rofecoxib
es larga y por tanto su régimen de administración es un comprimido al día. Rofecoxib 50 mg
es muy superior al placebo y al menos tan eficaz como el ibuprofeno 400 mg o el naproxeno 550 mg para aliviar el dolor tras una extracción dental. En la osteoartritis, 12,5 y 25 mg
de rofecoxib por día fueron tan eficaces como
800 mg de ibuprofeno tres veces por día. La
tolerancia gástrica apreciada por endoscopia
es similar al placebo y superior a 2,4 g de ibuprofeno o 2,6 g de aspirina por día.
Las dosis recomendadas de 12,5 y 25 mg,
una vez al día, han resultado un tratamiento
eficaz y seguro, algunos autores cuestionan la
selectividad de rofecoxib y consideran que el
bloqueo de la COX-2 no es suficiente para inducir analgesia, en modelos de inflamación articular aguda.
El valdecoxib, según Torres LM, es un inhibidor competitivo de baja afinidad para COX-1 y
de alta afinidad y no competitivo para la
COX-2, debido a esto, la duración de acción
de valdecoxib es más larga que su vida media.
La CI50 COX-2/COX-1 es 100 veces más selectivo que la de celecoxib.
En un estudio de DP, en pacientes a los que
se había extraído dos o más de los terceros
molares, se administró valdecoxib 20 mg, 40
mg, placebo u oxicodona 1.000 mg + paracetamol 1.000 mg. Valdecoxib fue más eficaz que
el comparador. En un segundo estudio del
mismo tipo donde se comparó valdecoxib 20,
40, 100 mg con ibuprofeno, se vio que el inicio
de acción se alcanzó a los 30 minutos y que la
144
máxima actividad analgésica se consiguió con
40 mg de valdecoxib, por lo que parece que
esta es la dosis más adecuada.
En todos estos ensayos se realizaron estudios de endoscopia digestiva al principio y a
los 7 días del tratamiento, comparándolos con
fármacos activos como naproxeno. Los pacientes que recibieron valdecoxib tuvieron una
tasa más baja de ulceraciones gastroduodenales que los que recibieron naproxeno. Este fármaco presenta las mismas indicaciones que
celecoxib, y al ser más eficaz, probablemente lo
sustituya en el futuro.
El parecoxib sódico es un profármaco de
valdecoxib, hidrosoluble (formulado para administración parenteral). Su grupo sulfonamida
es importante porque le confiere hidrosolubilidad y capacidad para ser administrado por vía
parenteral. Cuando se administra por esta vía
se convierte en valdecoxib por hidrólisis en el
hígado. El fármaco ha sido estudiado en un
amplio programa clínico de desarrollo, demostrando su inhibición de la COX-2 y casi nula
inhibición de la COX-1. Su eficacia analgésica y
su perfil de seguridad indican su uso tanto pre
como postoperatoriamente y viene a llenar un
hueco para los pacientes en los que no pueden
usarse opioides o AINEs clásicos. Se ha predicho que en combinación con agentes centrales, tanto opioides como no opioides, como
propacetamol o metamizol, podría producir
una alta efectividad analgésica con un elevadísimo perfil de seguridad.
La ausencia de efectos sobre la agregación
plaquetaria y, por tanto, sobre el sangrado
perioperatorio lo perfilan como el agente ideal
para administración pre e intraoperatoriamente.
En este contexto el fármaco puede ser útil
no sólo para el tratamiento del dolor, sino
también para su prevención.
Las indicaciones actuales son: prevención y
tratamiento a corto plazo del dolor agudo y
ahorro de opioides cuando se usa concomitantemente con ellos.
Unidad Didáctica 3. Capítulo 2. Analgésicos antiinflamatorios de uso más frecuente. Características
La capacidad para producir úlcera gastroduodenal ha sido estudiada sistemática y exhaustivamente mediante evaluación endoscópica no encontrando ni hemorragias, ni
erosiones.
Su efecto sobre las plaquetas es nulo, sobre
la función renal se han encontrando evidencias
de que puede producir una reducción en el flujo renal y en la diuresis. Aunque actualmente
es evidente que existe una COX-2 constitutiva
en el riñón, los diferentes modos de expresión
y localización renal, de COX-1 y COX-2, sugieren que las dos isoenzimas podrían tener diferentes funciones bajo condiciones normales o
patológicas, en cuanto los efectos hemodinámicos, se han encontrado leves disminuciones
de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, sin efectos adversos sobre el electrocardiograma.
Tras la administración del fármaco y una vez
que es hidrolizado a valdecoxib, su vía metabólica es igual a la de éste administrado por vía
oral. Su vida media terminal es de 8 horas, el
pico plasmático se consigue a los 30 minutos,
y entre 1-2 horas por vía im. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (98%). Se
metaboliza casi totalmente y sólo el 10% se elimina por vía urinaria.
En los pacientes ancianos, 65-95 años, se ha
encontrado un 30% de disminución en su
aclaramiento, resultando en un 40% de incremento en sus niveles plasmáticos, por lo que
deben ajustarse las dosis en estos pacientes.
La dosificación inicial recomendada actualmente es de 40 mg, seguida de una dosis de
20 mg cada 6-12 horas, según necesidades,
hasta un máximo de 80 mg al día.
Conclusión, parecoxib es un fármaco que
representa un perfil de seguridad y una efectividad analgésica al menos igual que los AINEs
más potentes para el tratamiento del dolor, y
que, debido a su capacidad para ser administrado por vía parenteral, mejorará el tratamiento del dolor de los pacientes quirúrgicos.
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