Rechazo crónico del hígado: concepto y

Concepto y epidemiología - Ponencias
Rechazo crónico del hígado:
concepto y epidemiología
Manuel de la Mata
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
IMPACTO DEL RECHAZO
CRÓNICO DE HÍGADO
para su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).
En los últimos años se han reconocido con interés formas transicionales de rechazo agudo de mala evoluDefiniciones y estado actual
ción, con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).
También se ha descrito una fase “hepatítica” del reEl rechazo del injerto hepático puede adoptar di- chazo crónico, en la que destaca el componente aguversas formas clinicopatológicas, en un espectro con- do del infiltrado celular (diapositiva 4) (9).
tínuo, desde las formas agudas, de gran componenUn 40-60% de los pacientes trasplantados de hígate celular y en su mayoría reversibles, hasta el re- do desarrollan un episodio de rechazo agudo a lo larchazo ductopénico, con desaparición de los conduc- go del primer año. Este porcentaje contrasta con el de
tillos biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa, rechazo crónico, notablemente inferior, y en la mayode difícil respuesta al tratamiento (1). El término re- ría de las series por debajo del 5%. La incidencia de
chazo ductopénico es preferible al de rechazo cróni- rechazo crónico se ha reducido en todos los programas
co, pues ha sido descrito en los primeros meses pos- de trasplante. Sólo en la población pediátrica se ha
trasplante (2). De igual modo, el rechazo agudo, acu- mantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%
mulado, por lo general, en las primeras semanas de (10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de inposoperatorio, puede aparecer de modo tardío, aso- munosupresión aplicadas en ensayos clínicos de gran
ciado a reducciones de la inmunosupresión, en un in- amplitud han logrado reducir esta complicación hasta
tento de atenuar las manifestaciones de su toxicidad cifras que no superan el 2-3% (12).
crónica (3).
A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ducLa lesión del rechazo ductopénico se concentra en topénico del injerto hepático es una complicación muy
los conductillos biliares, que sufren una lesión mixta grave que justifica mantener un considerable grado de
de base inmunológica e isquémica, condicionada ésta alerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)
última por la endarteritis obliterante que sufren las ar- (diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de los
teriolas hepáticas. El resultado es, desde el punto de mecanismos inmunológicos implicados en su patogévista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cu- nesis y el de los factores predisponentes o favoreceya correlación histológica es la desaparición de los con- dores, cuyo peso específico real no está aún bien deductillos biliares de los espacios porta y cambios co- terminado. Su diagnóstico, que debe ser temprano, es
lestásicos intensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2). sospechado en las alteraciones analíticas, pero como
El diagnóstico del rechazo ductopénico debe basarse ha sido mencionado antes, precisa de la confirmación
en la biopsia hepática, para cuya interpretación se dis- anatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil de
pone de reuniones de consenso con recomendaciones interpretar, por la inespecificidad de algunos de los
35
TABLA I
ÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO
• Análisis de las causas de su incidencia decreciente
• Estudio de los factores de riesgo
• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano
• Perfeccionamiento de las pautas de rescate
• Indicación vigente de retrasplante
cambios histológicos y su variable descripción. Las
conferencias de consenso, antes aludidas, han mejorado la prontitud y precisión del diagnóstico de esta complicación.
El tratamiento del rechazo ductopénico ha progresado en los últimos años gracias a la incorporación de nuevos inmunosupresores, que han aumentado la proporción de casos que pueden ser rescatados
con tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazo
crónico es una causa frecuente de disfunción grave
del injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones, mediante el retrasplante. En los registros nacional y europeo de trasplante el rechazo
crónico justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)
(diapositiva 6).
En sucesivas ponencias serán analizados los factores de riesgo y diferentes aspectos del diagnóstico
y tratamiento de esta complicación. Desde cada uno
de estos puntos de vista puede definirse el impacto del
rechazo crónico en los actuales programas de trasplante. En las líneas que siguen se revisan algunas de
las circunstancias que han determinado la disminución de la frecuencia de aparición, pero a la vez, aque-
llas que pueden inducir a que la curva se detenga en
su descenso o pueda incluso aumentar. También se revisa someramente su repercusión en las listas de espera al contribuir de modo relevante a las indicaciones de retrasplante.
Incidencia de rechazo crónico y pautas
de inmunosupresión
Las pautas actuales de inmunosupresión han logrado descensos progresivos en la frecuencia de rechazo agudo en los primeros meses postrasplante. Aunque las cifras son variables es ya frecuente en la mayoría de unidades de trasplante que el rechazo agudo
no se registre en más del 30% de los pacientes trasplantados. En la mayoría de los centros estan basadas
en un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoral
o tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia se
han comunicado tasas de rechazo crónico que se sitúan entre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reducción progresiva de los episodios de rechazo agudo y a
la eficacia de tacrolimus en el control de los casos refractarios a tratamiento (12,14-16). Existe además la
TABLA II
INCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS
• Disminución de la incidencia de rechazo agudo
• Tratamiento eficaz del rechazo agudo
• Rescate del rechazo agudo refractario
• Diagnóstico y tratamiento anticipado del rechazo crónico
36
Concepto y epidemiología - Ponencias
posibilidad de rescatar con mofetil micofenolato una
proporción considerable de casos en pacientes tratados ya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (Tabla II) (diapositiva 7).
nancia con una reducción de las muertes por accidente de tráfico y un aumento incesante de las listas
de espera (13). Por otra parte, es bien reconocida la
tendencia actual a reducir la inmunosupresión a medio y largo plazo para disminuir los efectos tóxicos
Riesgos futuros para el desarrollo de
de los inhibidores de la calcineurina. Esta actitud
rechazo crónico
puede favorecer la aparición de rechazos, que por su
carácter tardío son de más difícil tratamiento y conAunque la tasa de rechazo crónico ha seguido un llevan un mayor riesgo de evolución a la cronicidad.
curso decreciente en las dos últimas décadas, exis- Por otra parte, se están intentando pautas en monoten algunas circunstancias actuales que justifican terapia, aún no suficientemente contrastadas, que
mantener la vigilancia sobre esta complicación (Ta- pueden conllevar riesgos de rechazo superiores a los
bla III).
esperados (3,18,19).
TABLA III
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO
• Reducción o suspensión de la inmunosupresión
• Edad avanzada del donante
• Nuevos monoclonales
• Terapia antiviral
En una serie reciente, que reclama la extraordinaria eficacia de la inmunosupresión actual, en concreto tacrolimus, frente al rechazo crónico, se describen como factores de riesgo el número de episodios de rechazo agudo, la edad avanzada del donante, el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante, y la reducción o suspensión voluntaria de la
inmunosupresión (14). Durante los últimos años ha
aumentado la edad media de los donantes en conso-
El único tratamiento disponible para la recidiva viral
C postrasplante es el interferón alfa, combinado o no con
ribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente menor al descrito cuando se administra a pacientes con injerto renal, también en pacientes con trasplante hepático
existe un riesgo de rechazo agudo y crónico (21).
En fase de aplicación clínica en ensayos se encuentran los nuevos antucuerpos monoclonales frente a los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-
TABLA IV
MORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO
• Neoplasias de novo
• Recidiva de la enfermedad primaria
• Rechazo crónico
• Complicaciones cardiovasculares
• Insuficiencia renal crónica
37
guridad sus efectos secundarios, entre los que podría
incluirse el rechazo crónico, como se ha descrito recientemente con el uso de un monoclonal de este tipo
(BT563) (22) (diapositiva 8).
Disfunción tardía del injerto hepático y
retrasplante
El rechazo crónico es una causa frecuente de disfunción tardía del injerto, responsable de un síndrome
colestásico de carácter progresivo, que deteriora de
modo notable la calidad de vida del receptor y se incluye en la relación de causas de mortalidad tardía pos-
trasplante hepático (23), junto a la recidiva de la enfermedad primaria y las neoplasias de novo (Tabla IV)
(diapositiva 9).
A pesar del elevado índice de sospecha sobre esta
complicación y de la habilidad de los patólogos para
identificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,
sigue siendo una indicación prevalente de retrasplante, que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%
(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000
pacientes, publicada recientemente, se recoge como la
causa más frecuente de retrasplante, después de la trombosis de la arteria hepática y de la no función primaria del injerto (24).
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Wiesner RH, Ludwig J, van Hoek B, et al. Current concepts
in cell-mediated hepatic allograft rejection leading to ductopenia and liver failure. Hepatology 1991;14:721-729.
Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, et al. The acute vanishing
bile duct syndrome (acute irreversible rejection) after orthotopic liver transplantation. Hepatology 7: 476-483, 1987.
Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, et al. Cyclosporine withdrawal for nephrotoxicity in liver transplant recipients does
not result in sustained improvement in kidney function and
causes cellular an ductopenic rejection. Hepatology 1994;19:
925-932.
Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in the
diagnosis, pathogenesis and treatment of chronic hepatic allograft rejection. Liver Transpl Surg 1999;5:388-400.
International Working Party. Terminology for hepatic allograft rejection. Hepatology 1995;21:408-416.
Demetris AJ, Batts KP, Dhillon AP, Ferrell LD, Ludwig J,
Markin RS, et al. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document. Hepatology
1997; 25: 658-663.
Update of the International Banff schema for liver allograft rejection: work recommendations for the histopathologic staging
and reporting of chronic rejection. Hepatology 2000;31:792-799.
Turlin B, Slapak GI, Hayllar KM, et al. Centrilobular necrosis after orthotopic liver transplantation: A longitudinal clinicopathologic study in 71 patients. Liver Transpl Surg 1995;
1: 285-289.
Quaglia AF, Del Vecchio Blanco G, Greaves R, Burroughs
AK, Dhillon AP. Development of ductopenic liver allograft re-
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
38
jection includes a “hepatitic” phase prior to duct loss. J Hepatol 2000; 33: 773-780.
Ludwig J, Hashimoto E, Porayko MK, Therneau TM. Failed
allografts and causes of death after orthotopic liver transplantation from 1985 to 1995: decreasing prevalence of irreversible hepatic allograft rejection. Liver Transpl Surg 1996;
2: 185-191.
Pirsch JD, Kalayoglu M, Hafez GR, et al. Evidence that the
vanishing bile duct syndrome is vanishing. Transplantation
1990; 49: 1015-1018.
Wiesner RH. A long-term comparison of tacrolimus (FK506)
versus cyclosporine in liver transplantation. Transplantation
1998; 66: 493-399.
Registro español de trasplante. ONT (3ª memoria) 2000.
http//:www.msc/ont.
Jain A, Demetris AJ, Kashyap R, Blakomer K, Ruppert K,
Khan A, et al. Does tacrolimus offer virtual freedom from chronic rejection after primary liver transplantation ?. Risk and
prognostic factors in 1048 liver transplantations with a mean follow-up of 6 years. Liver Transpl 2001; 7: 623-630.
Millis JM, Woodle ES, Piper JB, Bruce DS, Newell KA, Seaman DS, et al. Tacrolimus for primary treatment of steroidresistant hepatic allograft rejection. Transplantation 1996;
61: 1365-1369.
Sher LS, Cosenza CA, Michel J, Makowka L, Miller CM,
Schwartz ME, et al. Efficacy of tacrolimus as rescue therapy
for chronic rejection in orthotopic liver transplantation: a report of the US Multicenter Liver Study Group. Transplantation 1997; 64: 258-263.
Concepto y epidemiología - Ponencias
17. Gavlik A, Goldberg A, Tsaroucha MG, et al. Mycophenolate
mofetil rescue therapy in liver transplant recipients. Transplant Proc 1997; 29: 549-552.
18. Schlitt HJ, Barkmann A, Bökeer KHW, Schmidt HHJ, Emmanouilidis N, Rosenau J, et al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study.
Lancet 2001; 357: 587-591.
19. Neuberger J, Adams DH. What is the significance of acute liver allograft rejection. J Hepatol 1998; 29: 143-150.
20. Berenguer M, Wright TL. Hepatitis C and liver transplantation. Gut 1999; 45: 159-163.
21. Feray C, Samuel D, Gigou M, et al. An open trial of interferon alpha-recombinant for hepatitis C after liver transplan-
tation : antiviral effects and risk of rejection. Hepatology
1995; 22: 1084-1088.
22. Langrehr JM, Lohmann R, Raakow R, Jonas S, Klupp J, Bechstein WO, et al. Chronic rejection after orthotopic liver transplantation is increased under induction therapy with interleukin-2 receptor antibody BT563. Transplant Proc 2001; 33:
2290-2291.
23. Rabbkin JM, de la Melena V, Orloff SL, Corless CL. Rosen
HR, Olyaei AJ. Late mortality after orthotopic liver transplantation. Am J Surg 2001; 181: 475-479.
24. Kashyap R, Jain A, Reyes J, Demetris AJ, Elmagd KA, Dodson SF, Marsh W, et al. Causes of retransplantation after primary liver transplantation in 4000 consecutive patients: 2 to
19 years follow-up. Transpl Proc 2001; 33: 1486-1487.
39