Unidad 5. Alternaria y otros mohos INTRODUCCIÓN Los hongos

Unidad 5. Alternaria y otros mohos
Mª Teresa Lizaso Bacaicoa
Servicio de Alergología. Complejo Hospitalario de Navarra.
E-mail: [email protected]
INTRODUCCIÓN
Los hongos pueden ser causantes de patología alérgica respiratoria, tanto de vías
respiratorias superiores como inferiores, en personas sensibles. Los principales
géneros de hongos alergénicos son Alternaria, Aspergillus, Cladosporium y Penicillium,
siendo Cladosporium en el norte de Europa y Alternaria en el área mediterránea y,
sobre todo en niños, los más frecuentemente implicados1.
•
La exposición a hongos se produce tanto en espacios abiertos como
cerrados, aunque algunas especies se encuentran en mayor concentración
en la atmósfera que en ambientes interiores, como Cladosporium y
Alternaria mientras que otras predominan en interiores, como Penicilium y
Aspergillus.
•
El número de esporas varía según el momento del día, la estación del año, la
localización geográfica, etc.
•
La respuesta alérgica a hongos parece relacionarse de una forma más
directa con las esporas que con la presencia de restos micelares u otras
células fúngicas2.
En trabajos recientes se ha comprobado que la prevalencia de alergia a hongos es
mayor de lo que hasta ahora se pensaba y que los hongos, como causantes de asma
bronquial y otras enfermedades del sistema respiratorio, han sido subestimados.
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•
La prevalencia exacta no está bien establecida ya que los datos publicados
por diferentes autores varían ampliamente, sobre todo según la población
analizada.
•
En un estudio multicéntrico europeo realizado en 1997, un 9,5% de los
pacientes con sospecha de alergia respiratoria estaba sensibilizado a
Alternaria y/o Cladosporium, oscilando entre el 3% de Portugal y el 20% de
España1.
•
En otro estudio realizado en España, el 18% de los 824 pacientes con
rinitis y asma alérgicas incluidos estaban sensibilizados a Alternaria,
encontrando
entre
ellos
mayor
frecuencia
de
niños
y
asma,
comparativamente con el resto de alérgenos3.
La mayoría de pacientes alérgicos a estos hongos presentan síntomas de modo
perenne, aunque suelen exacerbarse desde finales de primavera hasta otoño
coincidiendo con las concentraciones de esporas fúngicas ambientales más elevadas.
Como se ha señalado: Alternaria alternata es el principal hongo alergénico de nuestro
medio:
•
Se considera un aeroalérgeno pero puede encontrarse también en
interiores.
•
Podemos encontrarlo como parásito de vegetales (tomates, zanahorias,
etc.), alimentos almacenados (cereales), madera podrida, productos textiles
deteriorados por la humedad, nidos de pájaros, etc. (Figura 1).
•
Su temperatura óptima de crecimiento está entre los 25 y 28º.
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ALÉRGENOS DE HONGOS
Alternaria alternata: se han descrito hasta 15 alérgenos, 4 de ellos mayoritarios:
•
Alt a 1: glicoproteína de 30 kDa reconocida por el 80-90% de los
alérgicos. De función desconocida, se halla más frecuentemente en el
micelio y en el medio de cultivo que en las esporas. Se ha obtenido Alt a 1
recombinante. Los hongos de la familia Pleosporaceae (Stemphylium
botryosum, Ulocladium botrytis, Curvularia lunata) tienen un alérgeno mayor
que presenta una alta reactividad cruzada con Alt a 14.
•
Alt a 2: de 25 kDa, función desconocida y reconocida por el 60% de
alérgicos al hongo.
•
Alt a 3: proteína de choque térmico, de 85 kDa, reconocida por el 50% de
los pacientes alérgicos a Alternaria.
•
Alt a 6: anteriormente denominada Alt a 11 y Alt a 5. Tiene 46 kDa y es
una enolasa que es causa de reactividad cruzada entre hongos5. Es
reconocida por el 50% de los pacientes sensibilizados a Alternaria.
Cladosporium herbarum: los principales alérgenos identificados hasta la actualidad
son:
•
Cla h 1: es el alérgeno mayoritario, de 30 kDa, función desconocida y
reconocido por el 60% de alérgicos.
•
Cla h 2: de función desconocida tiene 45 kda.
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•
Cla h 6: es una enolasa de 48 kDa y comparte un 80% de homología con la
enolasa de Alternaria (Alt a 6). Se trata de un panalérgeno fúngico que
también se encuentra en Candida albicans5.
Aspergillus fumigatus: se han descrito hasta 19 alérgenos entre los que cabe
destacar:
•
Asp f 1: de 18 kDa, es una ribonucleasa y se aisla principalmente del
medio de cultivo. Reconocida por el 80% de pacientes sensibilizados.
•
Asp f 2: de 34 kDa, es una proteína citosólica, de unión al fibrinógeno
reconocida por el 96% de los alérgicos.
•
Asp f 3: proteína peroxisomal de 19 kDa, reconocida por el 84% de los
pacientes sensibilizados.
•
Asp f 4: proteína de función desconocida de 30 kDa, reconocida por el
80% de los sensibilizados.
•
Asp f 5: metaloproteasa de 40 kDa y reconocida por el 74% de alérgicos.
•
Asp f 6: superóxido dismutasa dependiente de manganeso de 27 kDa,
reconocida por el 50% de los pacientes alérgicos.
•
Asp f 22: es una enolasa de 46 kDa.
Para el inmunodiagnóstico de la Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica se considera
que Asp f 2, 4 y 6 son altamente sensibles y específicos6.
•
Penicillium chysogenum: entre los alérgenos descritos cabe destacar:
•
Pen ch 13: proteína reconocida por más del 80% de los alérgicos, se trata
de una serin proteasa alcalina de 34 kDa.
•
Pen ch 18: serin proteasa vacuolar de 28-34 kDa y reconocida por más
del 80% de los sensibilizados a este hongo.
•
Pen ch 19: proteína de choque térmico de 70 kDa.
•
Pen ch 20: N-acetilhexosaminidasa de 68 kDa y reconocida por el 56% de
alérgicos.
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IMPLICACIONES CLÍNICAS
Las esporas fúngicas se encuentran en el aire a concentraciones muy superiores a las
de los pólenes y en muchos casos son más pequeñas que los granos de polen,
pudiendo alcanzar así más fácilmente el tracto respiratorio inferior y producir asma7.
•
La exposición a hongos ambientales antes del primer año de vida es un
factor de riesgo para el desarrollo de asma posteriormente8.
•
Además se ha demostrado que los niños expuestos a basidosporas y
ascosporas en los 3 primeros años de vida, presentan un riesgo
incrementado de desarrollar asma9.
•
La sensibilización a Alternaria se presenta a una edad temprana y es más
frecuente en niños7, habiéndose demostrado como factor de riesgo para el
desarrollo de asma.
•
Además, el asma provocada por alergia a Alternaria se caracteriza por
síntomas más persistentes, mayor severidad y mayor riesgo de desenlace
fatal10.
•
Las epidemias de asma causadas por un aumento de las esporas de
Alternaria ambientales, que ocurren durante las tormentas, apoyan esta
asociacion11.
En un estudio multicéntrico español, realizado entre pacientes que presentaron crisis
de asma de riesgo vital, se observó una elevada proporción de pacientes
sensibilizados a Alternaria (10%):
•
Además se pudo constatar que estos pacientes presentaban un fenotipo
particular, diferente del resto de pacientes con asma de riesgo vital.
•
En concreto, se observó que estos pacientes eran más jóvenes, con mayor
porcentaje de sensibilización a otros alérgenos, presentaban mejor función
pulmonar y menor respuesta broncodilatadora, precisando un ingreso
hospitalario más corto.
•
Sin embargo, se detectó mayor proporción de muertes o secuelas
neurológicas graves entre los pacientes con asma de riesgo vital
sensibilizados a Alternaria respecto a los que no lo estaban12.
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En pacientes alérgicos a A. alternata la cuantificación de Alt a 1 puede ser
considerada como un importante marcador para predecir el riesgo de síntomas
respiratorios13. El riesgo de muerte por asma se asocia con la presencia de esporas
fúngicas en la atmósfera14. También la sensibilización a Aspergillus fumigatus se ha
asociado a asma severa persistente en adultos15.
•
Además, la sensibilización a hongos contribuye también a la persistencia
de síntomas de asma.
•
Así se ha demostrado que la sensibilización a Alternaria a los 6 años de
edad se correlaciona con asma persistente a los 22 años16.
Aunque las enfermedades alérgicas más frecuentemente relacionadas con hongos
son la rinitis y el asma, no se debe olvidar la sinusitis fúngica alérgica, la neumonitis
por hipersensibilidad y la micosis broncopulmonar alérgica, de la cual la más
frecuente y conocida es la aspergilosis broncopulmonar alérgica.
•
Aunque no es frecuente, también existen casos descritos de alergia
alimentaria por hongos, en forma de urticaria, angioedema e incluso
anafilaxia inducida por ejercicio.
•
Se producen generalmente en pacientes previamente sensibilizados a
hongos por vía inhalatoria.
•
Los principales géneros de hongos implicados en estos casos son
Penicillium y Mucor, contenidos generalmente en embutidos (salchichón,
salami, jamón) y quesos franceses (Camembert y Roquefort)17,18.
•
Cuando los hongos invaden o parasitan tejidos producen las micosis o
infecciones por hongos, y es bien conocido que los hongos pueden también
ser causa de intoxicaciones alimentarias.
Otras enfermedades atribuidas a los hongos incluyen la hemorragia pulmonar y
hemosiderosis por Stachybotrys atra.
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IMPLICACIONES TERAPEÚTICAS
El tratamiento de la rinitis y el asma alérgicas por mohos incluyen, como en el caso de
otros alérgenos:
•
las medidas ambientales dirigidas a disminuir su exposición,
•
el tratamiento farmacológico, y
•
el tratamiento etiológico mediante inmunoterapia específica.
Comparativamente con otros alérgenos, se han realizado muy pocos estudios
controlados para evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con extractos
fúngicos, probablemente por la falta de extractos alergénicos adecuados debido a la
gran variabilidad antigénica en las cepas fúngicas.
•
Los primeros estudios con inmunoterapia con extractos fúngicos se
remontan a la década de los 80 donde se apunta la peor tolerancia de la
inmunoterapia con este tipo de extractos respecto a otros, pero se
demuestra su eficacia.
•
Durante esta década y la siguiente los escasos estudios publicados son
unánimes a la hora de confirmar la eficacia, habiendo alguna discrepancia
más en cuanto a tolerancia, aunque la mayoría de ellos indican que la
inmunoterapia con extractos fúngicos presentan más efectos secundarios
que el resto.
•
En el año 2000 se publica un estudio observacional sobre inmunoterapia
con un extracto de Alternaria alternata comercial realizado en España en el
que se vuelve a apuntar una peor tolerancia respecto a otros extractos,
resultando los niños, los pacientes asmáticos y la fase de incremento de
dosis, los que presentaron un mayor riesgo de reacción19.
•
Sin embargo, a partir de 2002 empiezan a publicarse una serie de
trabajos en los que además de confirmarse la eficacia empieza a referirse
una mejor tolerancia, similar a la de otros extractos alergénicos, para la
inmunoterapia con mohos.
Es probable que este cambio coincida con una mejoría en la calidad de los extractos
fúngicos, coincidente así mismo con una mayor investigación y desarrollo en este
campo. Esto, a su vez, seguramente haya sido decisivo para que empiecen a
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publicarse más trabajos sobre inmunoterapia con hongos, de los que tanta escasez
había habido hasta ese momento.
•
En el año 2002 se publica el primer estudio sobre inmunoterapia oral con
Alternaria, que demostró eficacia y seguridad20.
•
En 2005 se realiza un estudio multicéntrico español que confirma
excelente tolerancia a la inmunoterapia por vía subcutánea21, que se
ratifica en 2007, donde además se demuestra eficacia22.
•
En 2008 se publican los resultados del primer estudio español doble
ciego controlado con placebo con inmunoterapia con un extracto de
Alternaria alternata, estandarizado biológicamente y con el que se realizó
una fase previa en la que se determinó la máxima dosis tolerada. Se
demuestra excelente tolerancia y eficacia para los síntomas bronquiales y
no tanto para los rinoconjuntivales, con unos cambios adecuados a nivel
inmunológico23,24.
•
Entre los años 2010 y 2011 se han ido publicando más estudios sobre
inmunoterapia con Alternaria, tanto por vía sublingual como subcutánea,
para rinitis y para asma, y en niños y adultos, en los que se demuestra
tanto eficacia como buena tolerancia, comparable a la de otros extractos
alergénicos25-29.
CASO CLÍNICO
Niño de 8 años de edad que consulta por presentar desde hace 4 años síntomas
bronquiales en forma de crisis de tos y disnea sibilante que suelen durar una semana
y se presentan de modo perenne con una frecuencia de 3-4 episodios/año, incluidos
los meses de verano, en los que constantemente suele presentar una de las crisis
referidas:
•
La mayoría de los episodios requieren asistencia de urgencias donde
suelen administrársele salbutamol nebulizado con mejoría rápida, aunque
en dos ocasiones ha requerido ingreso hospitalario por falta de respuesta
inicial al tratamiento.
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•
Desde hace 1 año sigue tratamiento con fluticasona inhalada a dosis de
100 mcg/12 horas y montelukast 5 mg/día, con lo que la frecuencia de los
episodios ha disminuido, aunque persisten 1-2 crisis anuales.
•
Intercrisis presenta esporádicamente tos seca accesual de predominio
nocturno, que requiere en algunas ocasiones salbutamol inhalado para su
control.
•
Además presenta estornudos en salvas, hidrorrea y congestión nasal de
presentación perenne, aunque más acentuados durante los meses de mayo
a septiembre.
•
No refiere síntomas con la ingesta de alimentos.
•
Vive en un entorno rural, y la familia reconoce algún problema de humedad
en la habitación del niño que han intentado reparar pero no acaba de
solucionarse.
•
No tiene animales en su domicilio.
Exploración física: Dentro de la normalidad.
Exploraciones complementarias:
•
Espirometría basal: FVC 2.35 (98%), FEV1 1.85 (90%), FEV1/FVC 79%.
•
NIOX: 15 ppb.
•
Pruebas cutáneas:
-
Prick con una batería de aeroalérgenos habituales: positivas para
Alternaria alternata, Alt a 1 y epitelio de perro. Resto negativo.
-
Prick con grupo de hongos: positivo para Alternaria alternata,
Cladosporium herbarum, Penicilium notatum y Aspergillus fumigatus.
•
IgE Total: 854 kU/L.
•
IgE específica (CAP) (Tabla 1).
•
Determinación de IgE específica frente a 112 componentes alergénicos
mediante técnica de microarray (ISAC-112). rAlt a 1: 60 ISU, rAlt a 6:
0.60 ISU, rCan f 5 1.40 ISU. Resto (incluidos rAsp f 1, rAsp f 3, rAsp f 6 y
rCla h 8) negativos.
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Diagnóstico:
•
Rinitis persistente moderada y asma bronquial persistente moderada por
alergia a hongos aerógenos del género Alternaria.
•
Sensibilización a otros hongos (Cladosporium y Aspergillus) de menor
grado, probablemente por reactividad cruzada por sensibilización a
Enolasa.
•
Sensibilización subclínica a epitelio de perro.
Tratamiento:
1. Se indican medidas de control ambiental dirigidas a disminuir la exposición
ambiental a hongos aerógenos. Se insiste en la necesidad de reparar los
problemas de humedad de la habitación del niño. Si no fuera posible o
mientras se realiza la reparación se recomienda cambiar al niño de dormitorio.
2. Se
sustituye
la
fluticasona
inhalada
por
la
combinación
de
salmeterol/fluticasona 25/50: 2 inh, a través de cámara de inhalación,
mañana y noche, continuar con montelukast 5 mg y utilizar salbutamol
inhalado, a través de cámara de inhalación, a demanda.
3. Se indica tratamiento para la rinitis con Mometasona furoato nasal: 1
aplicación en cada fosa nasal en ciclos de 1 semana cuando presente síntomas
nasales y, si no es suficiente para el control de síntomas nasales con este
preparado, añadir Desloratadina 5 cc/día hasta mejoría de los síntomas.
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4. Se
indica
tratamiento
con
inmunoterapia
específica
con
extracto
estandarizado de Alternaria alternata.
CONCLUSIONES
•
Alternaria alternata es el principal hongo alergénico en nuestro medio, con una
prevalencia de sensibilización aproximadamente de un 20% entre los
pacientes con sospecha de rinitis y/o asma alérgico.
•
Alt a 1 es el principal alérgeno de Alternaria, estando disponible en la
actualidad Alt a 1 recombinante. El principal alérgeno de Alternaria como
causante de reactividad cruzada con hongos alergénicos es Alt a 6 (enolasa).
•
La exposición a hongos ambientales en los primeros años de vida se asocia a
un riesgo aumentado de desarrollo de asma posterior.
•
La sensibilización a Alternaria es más frecuente en niños y es un factor de
riesgo para el desarrollo de asma más persistente, de mayor severidad y
mayor riesgo de desenlace fatal.
•
Aunque en un principio había poca experiencia con inmunoterapia fúngica y los
escasos trabajos que se publicaban indicaban su peor tolerancia, en la última
década han proliferado los trabajos sobre inmunoterapia con extractos de
hongos, tanto por vía oral, sublingual como subcutánea, demostrando su
eficacia y seguridad, tanto para rinitis como para asma, en niños y en adultos.
BIBLIOGRAFÍA
1.
D’Amato G, Chatzigeorgiou G, Corsico R, Gioulekas D, Jäger L, Jäger S, et al. Evaluation of the
prevalence of skin prick test positivity to Alternaria and Cladosporium in patients with suspected
respiratory allergy. EEACI Position Paper. Allergy 1997;52:711-6.
2.
Horner WE, Helbling A, Salvaggio JR, Lehrer SB. Fungal allergens. Clin Microbiol Rev
1995;8:161-79.
3.
Bartra J, Belmonte J, Torres-Rodriguez JM, Cistero-Bahima A. Sensitization to Alternaria in
patients with respiratory allergy. Front Biosci 2009;14:3372-9.
Unidad 5. Alternaria y otros mohos
Página 11
4.
Sáenz de Santamaría M, Postigo I, Gutierrez-Rodríguez A, Cardona G, Guisantes JA, Asturias J,
Martínez J. The major allergen of Alternaria alternata (Alt a 1) is expressed in other members of
the Pleosporaceae family. Mycoses. 2006;9:91-5.
5.
Breitenback M, Simon B, Probst G, Oberkofler H, Ferrera F, Briza P, et al. Enolasas are highly
conserved fungal allergens. Int Arch Allergy Immunol 1997;113:114-7.
6.
Kurup VP, Banerjee B, Hemmann S, Greenberger PA, Blaser K, Cameri R. Selected recombinant
Aspergillus fumigatus allergens bind specifically to IgE in ABPA. Clin Exp Allergy 2000;30:98893.
7.
D’Amato G, Spieksma FTM. Aerobiologic and clinical aspects of mould allergy in Europe. EAACI
Position Paper. Allergy 1995;50:870-7.
8.
Iossifova YY, Reponen T, Ryan PH, Levin L, Bernstein DI, Lockey JE, Khurana Hershey GK,
Villareal M, LeMasters G. Mold exposure during infancy as a predictor of potential asthma
development. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:131-7.
9.
Harley KG, Macher JM, Lipsett M, Duramad P, Holland NT, Prager SS, et al. Fungi and pollen
exposure in the first months of life and risk of early childhood wheezing. Thorax 2009;64:3538.
10.
Black PN, Udy AA, Brodie SM. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening
asthma. Allergy 2000;55:501-4.
11.
Pulimood TB, Corden JM, Bryden C, Sharples L, Nasser SM. Epidemic asthma and the role of the
fungal mold Alternaria alternata. J Allergy Clin Immunol 2007;120:610-7.
12.
Plaza V, Serrano J, Picado C, Cosano J, Ancochea J, de Diego A, et al. Características clínicas de
las crisis de asma de riesgo vital en los pacientes sensibilizados a Alternaria alternata. Med Clin
(Barc) 2003;121:721-4.
13.
Feo Brito F, Alonso AM, Carnés J, Martín-Martín R, Fernández-Caldas E, Galindo PA, et al.
Correlation Between Alt a 1 Levels and Clinical Symptoms in Alternaria alternata-Monosensitized
Patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2012;22(3):154-9.
14.
Targonski PV, Persky VW, Ramekrishnan V. Effect of environmental molds on risk of death from
asthma during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:955-61.
15.
Knutsen AP, Bush RK, Demain JG, Denning DW, Dixit A, Fairs A, et al. Fungi and allergic lower
respiratory tract diseases. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:280-91.
16.
Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, Wright AL, Martinez FD. Wheezing and bronchial hyperresponsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a
longitudinal birth-cohort study. Lancet 2008;372:1058-64.
17.
Morisset M, Parisot L, Kanny G, Moneret-Vautrin DA. Food allergy to moulds: two cases observed
after dry fermented sausage ingestion. Allergy 2003;58:1204-5.
18.
Bobolea I, Barranco P, Jurado-Palomo J, Pedrosa M, Quirce S. Allergy to dry fermented sausage.
J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:324-5.
Unidad 5. Alternaria y otros mohos
Página 12
19.
Tabar, AI, Lizaso MT, García BE, Echechipía S, Olaguibel JM, Rodríguez A. Tolerance of
immunotherapy with a standardized extract of Alternaria tenuis in patients with rhinitis and
bronchial asthma. J Invest Allergol Clin Immunol 2000;10:327-33.
20.
Criado A, Guerra F, Daza JC, Moreno C, Almeda E, Muñoz E, et al. Inmunoterapia con un extracto
oral de Alternaria en el asma infantil. Eficacia clínica, seguridad, repercusiones sobre parámetros
in vivo e in vitro. Allergol Immunopathol 2002;30:319-30.
21.
Martínez-Cañavate A, Eseverri JL, Ródenas R, Tabar AI, Garde J, Torres J, et al. Evaluation of
paediatric tolerance to an extract of Alternaria alternata under two treatment regimes. A
multicenter study. Allergol et Immunopathol 2005;33:138-41.
22.
Martínez-Cañavate A, Valenzuel A, Rojo A. Immunotherapy with Alternaria alternata: Present and
future. Allergol et Immunopathol 2007;35:259-63.
23.
Tabar AI, Lizaso MT, García BE, Gómez B, Echechipía S, Aldunate MT, Madariaga B, Martínez A.
Double-blind, placebo-controlled study of Alternaria alternata immunotherapy: Clinical efficacy
and safety. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:67-75.
24.
Lizaso MT, Tabar AI, García BE, Gómez B, Algorta J, Asturias JA, Martínez A. Double-blind,
placebo-controlled study of Alternaria alternata immunotherapy: In vivo and in vitro parameters.
Pediatr Allergy Immunol 2008;19:76-81.
25.
Cortellini G, Spadolini I, Patella V, Fabbri E, Santucci A, Severino M, Corvetta A, Canonica GW,
Passalacqua G. Sublingual immunotherapy for Alternaria-induced allergic rhinitis: a randomized
placebo-controlled trial. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Nov;105(5):382-6.
26.
Pozan M. Milani M. Efficacy of sublingual specific immunotherapy in patients with respiratory
allergy to Alternaria alternata: a randomised, assessor-blinded, patient-reported outcome,
controlled 3-year trial. Curr Med Res Opin. 2010 Dec;26(12):2801-6.
27.
Larenas-Linnemann DE, Pietropaolo-Cienfuegos DR, Calderón MA. Evidence of effect of
subcutaneous immunotherapy in children: complete and updated review from 2006 onward. Ann
Allergy Asthma Immunol. 2011;107:407-16.
28.
Kuna P, Kaczmarek J, Kupczyk M. Efficacy and safety of immunotherapy for allergies to
Alternaria alternata in children. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:502-8.
29.
Zapatero L, Martínez-Cañavate A, Lucas JM, Torres J, Guardia P, de La Torre F, et al. Clinical
evolution of patients with respiratory allergic disease due to sensitisation to Alternaria alternata
being treated with subcutaneous immunotherapy. Allergol Immunopathol 2011;39:79-84.
Unidad 5. Alternaria y otros mohos
Página 13