Obesidad, MODY y diabetes juvenil, un nuevo desafío diagnóstico

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EDITORIALES
Obesidad, MODY y diabetes juvenil,
un nuevo desafío diagnóstico
147.272
Antonio Vidal-Puig
Metabolic Medicine and Clinical Biochemistry. Addenbrooke’s Hospital. University of Cambridge.
Cambridge. Reino Unido.
La sospecha diagnóstica de la diabetes tipo MODY (del inglés, maturity onset diabetes of the young) tradicionalmente
se basaba en el desarrollo temprano de diabetes y en sus
manifestaciones clínicas, más reminiscente de la diabetes
tipo 2, típicamente observada en adultos, que de la diabetes
tipo 1 de base autoinmunitaria1. Se han identificado al menos 6 defectos genéticos monogénicos (p. ej., HNF-4α, glucocinasa, HNF-1α, IPF4, HNF-1β, neuro-D1) asociados con
el diagnóstico de MODY y caracterizados por el fracaso de
la célula betapancreática2. Los pacientes con MODY representan entre el 2 y el 5% de los casos de diabetes. El más
común en España, la MODY-3, se asocia con defectos genéticos en un factor de transcripción denominado HNF-1α
(factor nuclear hepático 1α)3. Los pacientes con MODY desarrollan diabetes mellitus durante la juventud debido a defectos moleculares específicos en los mecanismos que controlan la secreción insulínica y/o la producción hepática de
glucosa. El carácter monogénico de estos defectos genéticos hace que la aparición de la enfermedad en varios
miembros de la misma familia aumente la sospecha diagnóstica de MODY. El diagnóstico etiológico de estos individuos y sus familiares puede confirmarse con estudios genéticos moleculares específicos. Esta información es
extremadamente útil para identificar a individuos de riesgo
dentro de una familia y permite diseñar estrategias terapéuticas encaminadas a tratar o retrasar el desarrollo de la enfermedad.
La actual epidemia de obesidad está cambiando los patrones clínicos de la diabetes. En los últimos años se ha observado un aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2 en niños y adolescentes, en lo que puede considerarse un
fenómeno real de «globalización» que afecta a todos los
grupos étnicos, hecho que se ha relacionado directamente
con el aumento progresivo de la obesidad infantil4. Este aumento rápido de la prevalencia de obesidad infantil parece
deberse a factores ambientales nutricionales/conductuales
pro obesogénicos determinantes de un balance energético
positivo. No resulta sorprendente, por tanto, que cada vez
sea más frecuente identificar a niños obesos con intolerancia hidrocarbonada o diabetes tipo 24.
La incorporación de estas nuevas formas de diabetes al espectro de las diabetes juveniles ha complicado su diagnóstico diferencial, particularmente en lo que respecta a la diferenciación con la MODY5. El criterio de edad temprana ya
no resulta tan útil para identificar a los posibles pacientes
con MODY. De hecho, ni siquiera la agregación familiar de
la enfermedad es un parámetro útil discriminatorio, dado
que los nuevos pacientes jóvenes con diabetes también
suelen tener historia familiar de la enfermedad. Por lo tanto,
Correspondencia: Dr. A. Vidal-Puig.
Metabolic Medicine and Clinical Biochemistry.
Addenbrooke’s Hospital. University of Cambridge.
Cambridge CB2 2QR. Reino Unido.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 16-2-2006; aceptado para su publicación el 17-2-2006.
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Med Clin (Barc). 2006;126(17):656-7
es fundamental establecer criterios clínicos diagnósticos
que ayuden a identificar formas etiológicas específicas entre
la población joven con diabetes6. El establecimiento de un
diagnóstico específico tiene implicaciones terapéuticas e incluso, como señalan Conget et al7, implicaciones pronósticas de riesgo cardiovascular8.
En el estudio de Conget et al7 publicado en este número de
MEDICINA CLÍNICA se analizan el perfil temporal, las características antropométricas y el perfil metabólico de pacientes
con MODY-3 y se comparan con las características clínicas
de un grupo de pacientes jóvenes con diabetes. Los datos
de este estudio no sólo confirman que la obesidad es un
factor clave en el desarrollo de la diabetes en este nuevo
grupo de pacientes diabéticos jóvenes, sino que además indican que el índice de masa corporal (IMC) es uno de los
datos clínicos más discriminativos en la distinción entre este
nuevo grupo de pacientes diabéticos jóvenes y pacientes
con MODY. Además, los datos de este estudio también permiten señalar que la obesidad per se es un factor clave independiente en el desarrollo de complicaciones metabólicas, dado que los pacientes jóvenes obesos presentaron
una mayor prevalencia de manifestaciones indicativas de
síndrome metabólico que los pacientes con MODY-3.
El de Conget et al7 es un estudio transversal basado en pacientes con MODY establecido inicialmente sobre la base de
su perfil clínico tradicional y confirmado con estudios genéticos. La duración media de enfermedad en estos individuos
es de 22 años y su edad en el momento del estudio es de
51 años. El grupo de pacientes jóvenes con diabetes tiene
una edad y duración de la enfermedad similares al de los
pacientes con MODY. Aunque los autores apuntan que la
diferencia en el IMC es el factor más discriminativo entre
ambos grupos, en ausencia de los datos de IMC en el momento del diagnóstico, es difícil concluir qué diferencias en
el IMC pueden servir para establecer el diagnóstico en fases
tempranas de la enfermedad. También resulta controvertido
si este criterio será útil en el diagnóstico diferencial de la
diabetes en la edad pediátrica, sobre todo porque la evaluación de la obesidad en niños es compleja y porque, si bien
el uso del IMC en adultos se ha mostrado útil para evaluar
la obesidad, en la población pediátrica resulta más complejo, ya que se necesita el uso de percentiles de IMC derivados de una población infantil de referencia. A pesar de estas limitaciones, dado que el defecto molecular primario en
la MODY-3 disminuye la secreción de insulina, no es improbable que el grado de obesidad también pueda emplearse
como un parámetro de diagnóstico clínico que permita seleccionar niños para el diagnóstico genético de MODY.
El artículo de Conget et al7 permite hacer una serie de reflexiones. En primer lugar, el cambio observado en el perfil
temporal de la diabetes secundario a cambios ambientales
facilitadores de un balance energético positivo debería alertar a los clínicos sobre la posibilidad de que estos mismos
factores ambientales obesogénicos puedan afectar al espectro clínico temporal no sólo de los pacientes con MODY,
sino también con otras formas de diabetes juvenil como la
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VIDAL-PUIG A. OBESIDAD, MODY Y DIABETES JUVENIL, UN NUEVO DESAFÍO DIAGNÓSTICO
diabetes tipo 19 o formas de diabetes mitocondrial. Los pacientes incluidos en el estudio de Conget et al7 no son de
reciente diagnóstico y, por lo tanto, no permiten identificar
desviaciones recientes sobre los patrones clínicos clásicos
del paciente con MODY. Es razonable asumir que individuos con formas de diabetes caracterizadas por fracaso
precoz de la célula beta también puedan estar expuestos en
épocas tempranas de su vida a condiciones ambientales
obesogénicas. En estas condiciones es probable que el fracaso de la célula beta, característico de los pacientes con
MODY o incluso de los pacientes con diabetes tipo 1, se vea
exacerbado en condiciones de estrés derivadas de un exceso de resistencia insulínica y/o efectos lipotóxicos directos a
la célula beta. La segunda reflexión sería que, dado el incremento de prevalencia de la obesidad infantil, constituiría un
tremendo error olvidar que la obesidad no sirve de «vacuna» contra el desarrollo de MODY o de diabetes tipo 1. Por
lo tanto, a pesar de que la asociación de obesidad y diabetes en la edad juvenil/infantil debe hacer sospechar una forma de diabetes predominantemente resistente a la insulina,
identificar a los pacientes con una predisposición genética
específica a desarrollar diabetes continúa siendo un desafío
diagnóstico.
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